Post on 14-Jun-2015
description
L'essai de non infériorité
Michel Cucherat
Faculté de médecine Lyon Laennec
Utilisation d’un nouveau traitement
Un nouveau traitement est utilisé en remplacement d'un traitement de référence quand il représente un progrès thérapeutique
Progrès thérapeutique– efficacité supérieure– efficacité équivalente mais avantages sur d’autres plans
(praticabilité, effet secondaire, coût)
Utilisation de l’équivalence
Les avantages justifiant une recherche de l’équivalence sont, entre autres :– Plus grande facilité d’utilisation– Une meilleure tolérance– Désescalade– Coût inférieur
Ces avantages justifient l'adoption du nouveau traitement – même si son efficacité n’est pas supérieure à celle du traitement de
référence– à condition qu’il ne soit pas plus mauvais– non infériorité, équivalence
Essai 1: 2000 patients, 89 événements dans chaque groupe. Que conclure?
Essai 2: 2000 patients, 300 événements dans chaque groupe. Que conclure?
M Lièvre 2002
RR10.9 1.1 1.2 1.3 1.40.80.7
Essai 1
Essai 2
1.00 [0.76, 1.32]
1.00 [0.88, 1.14]
Essais d’équivalence :Situation du problème
Équivalence stricte
0.0
démonstration de DR=0
largeur IC nulle
Nombre de sujets infini
DR
Essai de non infériorité clinique
Principe– accepter un nouveau traitement même s'il n'est pas plus efficace
que le traitement standard– car il présente des avantages sur d'autres points– à condition qu'il n'entraîne pas une perte d'efficacité supérieure à
une certaine limite
Seuil de non infériorité– seuil "d'équivalence"– delta
Principe statistique
On cherche à exclure avec un "degré de certitude" élevé (95%) que la perte réelle d'efficacité soit supérieure à la perte consentie
nouveau T > T standard 1
IC unilatéral à 95%
Seuil
Essai A
Essai B
nouveau T < T standard
Seuil de non infériorité
La conclusion de l'essai dépend du seuil choisi
La valeur du seuil est un élément crucial
nouveau T > T standard 1
IC unilatéral à 95%
S1
nouveau T < T standard
S2
Intervalle d’équivalence
0.0DR
0.05-0.05
Equivalence
Non équivalence Non équivalence
+ delta- delta
Nouveau T. moins efficaceNouveau T. plus efficace
Décision d’équivalence
0.0DR
0.05-0.05
+ delta- delta
Limite d’équivalence
Delta Perte d'efficacité consentie maximale
– compte tenu des autres avantages
Fixée arbitrairement Fixation d’après un référentiel clinique
– Plus grande différence considérée comme cliniquement négligeable
– Plus grande perte d'efficacité qui n’entraîne pas de perte de chance substantielle pour les patients
Problèmes de fixation +++– contexte : maladie, avantages du nouveau traitement– critère de jugement : mortalité ou événements
Interprétation de la limite
Par exemple : limite = augmentation relative de risque de 5%– On accepte qu'au maximum, le nouveau traitement entraîne une
augmentation relative de 5%– Au pire, le nouveau traitement est moins efficace de 5% en relatif– Fréquence du critère de jugement
• T. de référence : 10%• Nouveau T. : 10.5%
– NNT : En moyenne, tous les 21 événements survenant avec le nouveau T, 1 événement aurait peut être évité avec le T. de référence
Conséquence du choix de la limite
Limite trop tolérante – perte de chance pour les patients non justifiée par les avantages– recommandation d’un traitement nettement moins efficace que le
précédent
Limite trop stricte– nombre de patients nécessaires important– essai irréalisable– sur-qualité
Problématique
Quelle valeur de seuil choisir ?
Quelle perte d'efficacité consentir ?
Le choix du delta est un problème clinique– et non pas statistique
Difficulté du choix de la limite - 1
Nouveau fibrinolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde
Plus facile d'administration que le traitement standard– double bolus à la place d'une perfusion de 90 minutes avec 2
changements de posologie
Quelle augmentation de mortalité à 30 j est-elle acceptable ?– 0,1% 1% 2% 10% ?– (mortalité sous traitement standard 6,3%)
Difficultés du choix de la limite - 2
Choix dépend d'une échelle de valeurs Arbitraire Subjectif
– Variable d'un médecin à l'autre– d'un patient à l'autre
Nécessité d'une méthode de choix non arbitraire du seuil
Recherche d'un choix non arbitraire
Difficulté de choisir dans l'absolu la perte acceptable0,1% 1% 2% 10% ?
Choix de la perte d'efficacité par rapport à l'efficacité du traitement standard
Positionnement relatif
On cherche à s'assurer que le nouveau traitement permet de conserver au moins x% de l'efficacité du traitement standard
– par exemple x = 50%
50% T standard
Nouveau T
Efficacité
Limite absolue
Traitement standard évalué par rapport au placebo perte maximale acceptable = efficacité du traitement
standard par rapport au placebo Autrement, risque d'accepter un nouveau traitement
inférieur au placebo !
T standard
Perte maximale acceptable
Placebo
Exemple : Cobalt
Phase aiguë infarctus du myocarde standard : perfusion accélérée d'alteplase nouveau : double bolus d'alteplase avantage : administration plus simple, réduction du risque
de mésusage Critère de jugement : mortalité à 30j 2n = 7169
N Engl J Med 1997;337:1124-30.
Efficacité de la perfusion accéléré d'alteplase
GUSTO 1– essai validant la perfusion accélérée (versus SK)– Mortalité : SK : 7.3% vs alteplase : 6.3%– DR = -1%, IC 95% = [-0.4% ; -1.6%]
mortalité
SK
alteplase
-0.4%-1.6%
N Engl J Med 1997;337:1118-23.
Cobalt - Fixation de la limite
Exclure que le double bolus fasse perdre la totalité de la supériorité de la perfusion accélérée de l'alteplase par rapport à la streptokinase
mortalitéSK
alteplase
-0.4%-1.6%
Limite de non infériorité
double bolus < SKdouble bolus >= SK
+0.4%
Pourquoi la borne supérieure de l'IC 95% ?
Plus faible efficacité du traitement standard que l'on ne peut pas raisonnablement exclure
Si l'on prend l'estimation ponctuelle (effet moyen)– il y a 50% de risque que la réelle efficacité du traitement soit
inférieure – équivalent à un intervalle de confiance unilatéral à 50%
Cobalt - résultats
perfusion accélérée : 7.53 % double bolus : 7.98 % DR = +0.44%, IC 95% UniL = ]-- ; +1.49%]
SK
alteplase
-0.4%-1.6%
+0.4%
0.44%+1.49%IC UniL à 95%
0.0
Double bolus vs perfusion
Déplacement du problème ?
Quelle proportion de l'efficacité du comparateur accepter de perdre ?– 10% 25% 50% 75%– Choix arbitraire, exprimant une échelle de valeurs
Permet de positionner le nouveau traitement par rapport au traitement standard– donne les éléments de la décision aux praticiens– il n'est pas possible d'exclure que le nouveau traitement soit
moins efficace de 50% par rapport au traitement standard– par contre, il présente les avantages suivants …..
Conséquence
La conclusion
"… est au moins aussi efficace que ..."
est inappropriée
Rien ne permet d'exclure que le nouveau T soit en fait inférieur au T standard
la perte d'efficacité est inférieur à x%
Biais
Biais :– en réalité, le nouveau traitement est inférieur au traitement
standard– mais il est trouvé équivalent au traitement standard par erreur– par exemple : efficacité développé par le ttt standard est inférieure
à son efficacité optimale (mauvaise administration, etc...)
Biais
Efficacité optimale
Limite de non infériorité
Traitement standard Nouveau traitement
Conditions de réalisation de l’essai
Situations potentielles de biais
Mauvaise utilisation du traitement– dose insuffisante (dose excessive)– durée non optimale
Patients traités – non comparables à ceux ayant servi à la validation du traitement
de références
Critère de jugement inapproprié Analyse en intention de traiter !!!
Analyse en intention de traiter
Égalisation de l’effet dans les 2 groupes– maintient des patients non traité du groupe de référence -->
diminution de l’effet du ttt de référence– maintient des arrêts de traitement --> tend à égaliser la valeur du
critère de jugement dans les 2 groupes– (pour un essai de supériorité : perte de puissance, mais pas de
biais)
L’analyse à privilégier est l’analyse en per-protocole– confirmer par l'ITT (vraie vie)
Étude empirique des seuil de NI des essais publiés
Objectif– décrire les SNI utilisés en termes de perte d’efficacité consentie
Matériel– échantillon des essais de NI publiés– 87 essais de non infériorité– 101 SNI
Résultats en termes de perte efficacité
perte efficacité/borne péjorative IC
médiane 125% [79% ; 323%] minimum 22% maximum 1500% moyenne 230%
64% des valeurs > 100% de l'efficacité du comparateur
Conclusion
Les seuils de NI choisis sont en général très tolérants– fréquemment supérieur à l'efficacité du traitement de référence
Conclusion "as effective as" est abusive
Les traitements présentés comme équivalents à d'autres peuvent être en fait nettement moins efficaces
15 traitements ont été "validés" par des essais d'équivalence alors qu'il n'est pas possible de les considérer plus efficaces que le placebo
Conséquence pour la pratique
Écarter le concept d'équivalence clinique Ne plus accepter la revendication d'une "efficacité
équivalente"
Migrer vers la notion d'efficacité suffisante– faire des essais versus traitement actif– s'assurer que l'efficacité du nouveau traitement est "suffisante" par
extrapolation par rapport au placebo– présenter les résultats à la façon des comparaisons indirectes
• ref vs pbo• new extrp pbo
Exemple de situations rencontrées en pratique - Insight
Hypertension artérielle Nifédipine vs co-amilozide Seuil de 2% (en absolu) Événements cardiovasculaires
– 6.3% vs 5.8%– DR 0.33% [-0.74%;1.76%]
Efficacité des diurétiques– RR 0.76 [0.5;0.8]– pour un R0 de 5.8% -> DR = (1-0.8)*5.8% = 1.16%
Conclusion : nifedipine … and coamilozide were equally effective !!!
Ev cardiovasc
Placebo
Co-amilozide
-1.16%
Seuil+2%
Borne supérieure+1.76%
Insight - acceptabilité du seuil
Hypertension artérielle Nifédipine vs co-amilozide Seuil de 2% (en absolu) Événements cardiovasculaires
– 6.3% vs 5.8%– DR 0.33% [-0.74%;1.76%]
Efficacité des diurétiques– RR 0.76 [0.5;0.8]– pour un R0 de 5.8% -> DR = (1-0.8)*5.8% = 1.16%
Conclusion : nifedipine … and coamilozide were equally effective !!!
Placebo putatif
Extrapoler RR n/pbo à partir de– RR n/c– RR c/pbo
/ / /N PBO C PBO N CRR RR RR / / /var log var log var logN PBO C PBO N CRR RR RR
/ / / /, log 1.96 var logN PBO N PBO N PBO N PBORR RR exp RR RR
0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40
Risque relatif
C vs PBO
N vs C
N vs PBO
RR (IC à 95%)
log(RR) var(log RR)
Comparateur vs placebo (C vs PBO)
0,70 (0,55;0,89)
-0,357 0,0149
Nouveau traitement vs comparateur (N vs C)
1,02 (0,87;1,20)
0,020 0,0066
Nouveau traitement vs placebo (N vs PBO) (extrapolation)
0,71 ; (0,54;0,95)
-0,337 0,0214
RR
1Perte d’efficacité possible
C vs PBO
N ex PBO
RR
1
C vs PBO
N ex PBO
RR
1
C vs PBO
N ex PBO
RR
1
C vs PBO
N ex PBO
Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both
N Engl J Med 2003;349:1893-906.
the threshold considered to indicate noninferiority with regard to the hazard ratio for death in the valsartan group as compared with the captopril group was prespecified as 1.13. This threshold preserves at least 55 percent of the survival benefit of an ACE inhibitor.
Guideline on the choice of the non-inferiority margin– EMEA/CPMP/EWP/2158/99
www.spc.univ-lyon1.fr/polycop