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LES DÉMENCES NEURO - DÉGÉNÉRATIVES
Master 1 Génétique Humaine
Dr Maïté FormaglioConsultation mémoire et service de neurologie D
Hôpital Neurologique
28/04/2016
Plan général
DéfinitionsEtiologie des démencesLa démence vasculaireLa Maladie d’Alzheimer Les Dégénérescences lobaires fronto-temporalesConseil génétique
28/04/2016
Définition de la démence:
Altération progressive et globale des fonctions cognitives (mémoire, attention, langage, gnosies, praxies, raisonnement, jugement …), de la personnalité et du comportement.
Déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur
Altération significative du fonctionnement social ou professionnel, retentissement sur la vie quotidienne, perte d’autonomie
28/04/2016
Principales étiologies des démences:
- Maladies neurodégénératives : maladie d’Alzheimer, maladie à corps de Léwy, dégénérescences lobaires fronto-temporales, démence de la maladie de Parkinson et autre syndromes parkinsoniens …
- Lésions vasculaires cérébrales: démence vasculaire
- Maladies inflammatoires: lupus, sarcoïdose, SEP progressive … etc …
- Maladies métaboliques: démence alcoolique, myelinolysecentro-pontique, carences vitaminiques … etc …
- Maladies à prions
28/04/2016
28/04/2016
Démence vasculaire• 3e cause de démence après MA et DCL16% des démencesSon incidence augmente avec l’âge
• Plusieurs critères diagnostiques: DSM-IV, NINDS-AIREN, CIM-10 = association d’une démence et d’une maladie cerébro-vasculaire
• A début brutal (1 à 3 mois après 1 ou plusieurs AVC)• Par infarctus multiples (installation graduelle en 3 à 6
mois après 1 ou plusieurs évènements ischémiques )• Sous corticale (anomalies de la substance blanche)
28/04/2016
Rares démences vasculaires héréditaires
CADASIL Arteriopathie cérébrale autosomique dominante avec i nfarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie
1/25000 à 1/50000 en EuropeMutation du gène NOTCH 3 chr 19, transmission AD
Migraine (20-40 ans)AVC récurrents (45-50 ans)Troubles cognitifs à risque d’évolution démentielle (50-60 ans)Troubles psychiatriques
Diagnostics différentiels: mitochondriopathie, maladie de Fabry, angiopathie cérébro-rétinienne ….
28/04/2016
Rares démences vasculaires héréditaires
CADASIL Arteriopathie cérébrale autosomique dominante avec i nfarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie
1/25000 à 1/50000 en EuropeMutation du gène NOTCH 3 chr 19, transmission AD
Migraine (20-40 ans)AVC récurrents (45-50 ans)Troubles cognitifs à risque d’évolution démentielle (50-60 ans)Troubles psychiatriques
Diagnostics différentiels: mitochondriopathie, maladie de fabry, angipathie cérébro-rétinienne ….
28/04/2016
28/04/2016
Maladie d’Alzheimer (MA)
EpidémiologiePrésentation clinique: amnésique / non-amnésiqueCritères diagnostiquesPhysiopathologie et anatomopathologieAspects génétiques
28/04/2016
Epidémiologie
La cause la plus fréquente de démence après 65 ansSa prévalence augmente avec l’âge: 1 femme sur 4 et 1
homme sur 5 sont touchés après 85 ans850 000 cas en France en 2010, 1 800 000 en 2050 (3%
de la population)Problème de santé publiquePathologie du sujet âgé étroitement liée au vieillissement
de la population et à l’allongement de la durée moyenne de vie
Parfois précoce, rarement héréditaire (< 1% de forme génétique)
32 000 cas avant 60 ans en France, 1000 avant 50 ans
Présentation clinique• Atteinte de la mémoire épisodique : 1er symptôme dans la plupart des casOublie les faits récents, les évènements datant de qq jours ou semaines, les conversations, fait
répéter, se répète … / souvenirs anciens et connaissances générales préservées
• Désorientation temporo-spatiale :Confond les dates, ne se repère plus dans la journée / Ne retrouve plus son chemin en dehors du
domicile
• Trouble des fonctions exécutives : fonctions de contrôle, permettent de planifier et programmer
A du mal à initier une action, à aller jusqu’au bout, ne sait plus gérer les situations inhabituelles, altération du jugement et de la logique
• Aphasie = Troubles du langage :Cherche ses mots y compris les termes usuels, utilise un mot pour un autre, « truc », « machin » …/
Difficultés de compréhension des phrases longues ou complexes
• Apraxie = Difficultés à réaliser les actes ou les gestes de la vie courante :Difficultés à utiliser les appareils puis les objets, écrire, dessiner, s’habiller
• Agnosie = Difficultés à reconnaître les objets ou les personnes
• Modifications comportementales:Anosognosie, Dépression, Anxiété, Apathie, irritabilité …
Critères diagnostiques de MA probable(McKahnn et al., 2011)
Critères de démence +
A/ Début insidieuxB/ Aggravation progressive des troubles cognitifs rapportée ou
observéeC/ Atteinte cognitive initiale d’après l’anamnèse et les examens
concernant les domaines suivants:a/ présentation amnésique + atteinte d’au moins une autre fonction
cognitive (raisonnement, jugement, capacités visuo-spatiales, langage, praxies, personnalité / comportement)
b/présentation non-amnésique (aphasique, visuo-spatiale, executive) + atteinte d’au moins une autre fonction cognitive
D/ Absence de maladie cérébro-vasculaire concomitante ou de signes en faveur des autres démences neuro-dégénératives
+ Renforcé par les tests neuropsychologiques et les examens complémentaires
Maladie d’Alzheimer (MA)
EpidémiologiePrésentation clinique: amnésique / non-amnésiqueCritères diagnostiquesPhysiopathologie et anatomopathologieAspects génétiques
28/04/2016
L’hypothèse de la cascade amyloïde (1)28/04/2016
L’hypothèse de la cascade amyloïde (2)
28/04/2016
L’hypothèse de la cascade amyloïde (2)
28/04/2016
Protéines Tau totale et Tau phosphorylée
Peptide amyloïde Abêta42
L’hypothèse de la cascade amyloïde (3)
28/04/2016
L’hypothèse de la cascade amyloïde (4)
28/04/2016
28/04/2016
28/04/2016
Aspects génétiques (1)
D. Wallon, DIU MA2
28/04/2016
Aspects génétiques (2):Facteurs de risque
Ni nécessaire, ni suffisant au développement de la maladieEn augmente significativement le risque chez les porteurs / non-porteurs
ApOE: Apolipoprotéine E
Impliquée dans le métabolisme des lipides et la réparation cellulaire3 allèles: E2, E3 et E4ApO E4 et en particulier, ApO E4/E4, 2% de la population générale, Augmente le risque de MA avec l’âgePas de conseil génétique possible
28/04/2016
Genin et al, 2011
28/04/2016
Aspects génétiques (3): MA AD
Pas de spécificité clinique20% de formes atypiques de MAPrésentation clinique et âge de début homogènes / famille
MA précoce
MA < 50 ansMA < 65 ans et ATCD familiaux de MA < 65 ans
Mutations des gènes des présénilines: PSEN1, PSEN2 et APPTransmission autosomique dominante, Pénétrance complète
28/04/2016
Aspects génétiques (4): MA AD
28/04/2016
Aspects génétiques (5): MA AD
28/04/2016
Aspects génétiques (6): MA AD170 familles françaises / CNR-MAJ Rouen
Formes familiales < 65 ans : 78 % de mutations retrouvéesCas unique < 50 ans: 20 % de mutations retrouvées
PSEN 1(ch 14)
PSEN 2(ch 1)
APP (ch 21)
Dup APP(ch 21)
Patients 149 9 23 32
Âge début 43,624-63
55,947-69
50,835-61
51,341-65
MA typique 78% 100% 80% 71%
Phénotypes associés
Epilepsie précoce,
paraparésie spastique,
comportement, ataxie
Hémorragie intracérébrale
Hémorragie intracérébrale,
épilepsie précoce
28/04/2016
Principales démences dégénératives (2):Les dégénérescences lobaires fronto -temporales
EpidémiologiePrésentation clinique et critères diagnostiquesAspects génétiques et anatomopathologie
28/04/2016
Les dégénérescences lobaires fronto -temporales
2e cause de démence dégénérative avant 65 ans, 20% des démences du sujet jeune, près de 10000 patients en France
Maladie du sujet jeune: début entre 40 et 60 ans 20 à 30% d’histoire familiale avec cause génétique
3 variants de DLFT:• Variant comportemental (50% des formes)• Aphasie primaire progressive agrammatique (= non
fluente, agrammatisme, aspontanéité verbale, apraxie bucco-linguo-faciale, mutisme)
• Aphasie primaire progressive sémantique (= aphasie sémantique fluente, perte progressive du sens des mots, des connaissances sur le monde, jargon, troubles de compréhension)
Association fréquente à la SLA = maladie de Charcot
28/04/2016
Critères diagnostiques diagnostiques (Rascovsky et al., 2011)
Variant comportemental de DFT
1. Pathologie neurodégénérative: détérioration progressive du comportement et/ou de la cognition sur la base du suivi ou de l’interrogatoire
2. Variant comportemental de DFT probable: - 3 des symptômes comportementaux/cognitifs doivent être
persistants ou récurrents- Déclin fonctionnel significatif- Imagerie cérébrale compatible3. Diagnostic de DFT exclu si:Les troubles sont mieux expliqué par une autre pathologieLes modifications comportementales sont mieux expliquées par
une pathologie psychiatriqueLes biomarqueurs du LCR sont indicatifs d’une MA ou autre
affection
A. Désinhibition comportementale précoce: comportement social inapproprié / perte des convenances ou de politesse / actes impulsifs, irreflechis, voire imprudents
B. Apathie/inertie précoceC. Perte de sympathie ou d’empathie précoce: réponse
diminuée aux besoins et sentiments des autres personnes / désintérêt social, altération des relations interpersonnelles, émoussement affectif
D. Comportement persévératif, stéréotypé ou compulsif/obsessionnel précoce: mouvements répétitifs simples, comportements complexes compulsifs, rituels / stéréotypies verbales
E. Hyperoralité et changement des habitudes alimentaire s: modification des goûts alimentaires / Gloutonnerie, consommation aggravée d’alcool ou de cigarettes
F. Profil neuropsychologique: atteinte frontale , respect relatif de la mémoire épisodique et des fonctions visuo-spatiales
Surtout DFTc et DFT-SLA
Transmission autosomique dominantePénétrance variable (âge de début)Variabilité phénotypique (présentation clinique)
Gènes principaux: MAPT, PGRN, VCP, C9ORF72FUS, CHMP2B, TARDBP, TREM2, UBQLN2, CSF1R, SQST1, TBK1
10%
15%
8-25%
5%
MAPT
PGRN
C90RF
VCP
autres
non connues
Aspects génétiques (1)
Cohorte française, I Le Ber
Rohrer et al., 2015
MAPTgène Tau, ch 17Impliquée dans l’architecture cellulaire
Age de début aux alentours de 50 ans (17-61 ans)
DFT comportementale (85%)Syndrome parkinsonien atypique (15%) : DFT-parkinsonisme mais aussi PSP, DCB
Aphasie primaire progressivePas de SLA
Phénotypes atypiques: épilepsie, troubles psychiatriques …
Progranulinegène GRN, ch 17Rôle dans la croissance cellulaire
Age de début variable (45-80 ans), le plus souvent avant 60 ans
DFTc (65%) mais variabilité clinique intra-familiale
Hallucinations visuellesSyndrome amnésique Apraxie idéomotriceSyndrome parkinsonienPas de SLA
Dosage plasmatique de la PGRN +/- recherche mutation
C9ORF72Ch 9: C9 Open Reading Frame 72Expansion anormale d’hexanucléotides G4C2Rôle dans le transport nucléo-cytoplasmique
Age de début et durée d’évolution variable (30-84 ans, âge moyen:57 ans)
DFTc (8%), DFT-SLA (43%) et SLA (27-40%), APP (7%), syndromes parkinsoniens (3%)
Symptômes psychotiques inauguraux (5%) / présentation psychiatrique (28%)
5% des DLFT sporadiques et 10-15% des DLFT/SLA sporadiques
Le Ber et al., 2013
Arbre décisionnel
« DLFT » +
ATCD personnels ou familiaux de:SLA ou DFT-SLADFTATCD familiaux de syndromes parkinsoniens atypiques
Tout trouble neuropsychiatrique …
Y compris à un âge tardif …
Lésions histologiques des DLFT
28/04/2016
28/04/2016
Analyses génétiques chez les patients
Démence vasculaireSi IRM évocatrice du CADASILATCD personnels ou familiaux compatibles évocateursCADASIL connu dans la famille
Maladie d’AlzheimerSi biomarqueurs du LCR en faveur d’une MA biologiqueMA précoce < 50 ans sans ATCD familiaux, < 65 ans si ATCD familiaux de MA précoceAttention aux rares formes atypiques
DLFT Si biomarqueurs du LCR ≠ MA biologiqueSi ATCD précoces ou tardifs de DFT, SLA, syndromes parkinsoniens, troubles neuropsychiatriques
28/04/2016
Conseil génétique chez les apparentés à risque
Dépistage des personnes asymptomatique à risqueAnticipation de la maladiePrise de dispositionDiagnostic prénatal et pré-implantatoire
Cadre légal Consultation multidisciplinaire
Possible pour la MADifficile dans les DFTImpossible pour les facteurs de risque (recherche)
28/04/2016