Post on 03-Apr-2015
Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci
Bactéries
ProcaryotesEucaryotes
Sont des eucaryotes Partagent la plupart des voies métaboliques fondamentales avec les eucaryotes supérieurs
Manque de cibles spécifiques
Mammifères/végétaux Champignons
•Paroi cellulaire •membrane plasmatique•cytoplasme : noyau, appareil de golgi, réticulum endoplasmique, mitochondries, corps lipidiques, vacuoles
Paroi cellulaire fongique
1,6glucans
1,3
PPL bilayer
chitin
ergosterol
1,3 glucansynthase
mannoproteins
Cibles antifongiques
Paroi cellulaire glucanes ChitineMannoprotéines
Membrane plasmatique
Cytoplasme
Noyau ADN
Echinocandines :caspofungine
Antibiotiques polyènes :Amphotéricine Bdérivés azolés:kétoconazole,fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole
GriseofulvineFluoropyrimidines :5-fluorocytosine
5 classes d ’antifongiques
allylamines : terbinafine
Cibles antifongiques
Paroi cellulaire glucanes ChitineMannoprotéines
Membrane plasmatique
Cytoplasme
Noyau ADN
Echinocandines :caspofungine
Antibiotiques polyènes :Amphotéricine Bdérivés azolés:kétoconazole,fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole
GriseofulvineFluoropyrimidines :5-fluorocytosine
5 classes d ’antifongiques
allylamines : terbinafine
Définitions
• Antifongiques topiques
• Antifongiques systémiques
Définitions
• Antifongiques topiquesactifs in situ, par contact, non absorbéspar le tube digestif après prise orale
Antifongiques topiques:Exceptions à cette définition:• terbinafine (Lamisil*) voie orale• griséofulvine (Griséfuline*) voie orale=Antifongiques « systémiques » à action« topique »: absorption digestive, passageplasmatique et concentration dans lescellules kératinisées superficielles
Définitions• Antifongiques topiques:actifs in situ, par contact, non absorbéspar le tube digestif après prise orale• Antifongiques systémiques:absorbés par voie orale ou par voie IVavec diffusion au niveau du foyerinfectieux
Développement commerciale des antifongiques
1950Griseofulvin
1960Amphotéricin B
Miconazole ClotrimazoleFlucytosine
1980Kétoconazole
(po)
1990Fluconazole iv po
ItraconazoleTerbinafine
formulations lipidiques AmB
2000Caspofungin ivVoriconazole
iv po
MicafunginAnidulafungin
RavuconazoleSordarins...
2005Posaconazole
(po)
Antifongiques systémiques
Candidose
Cryptococcose
Fusariose
Aspergillose
Pneumocystose
Zygomycose
HistoplasmoseAlternariose
Mycose Indéterminée
Cibles antifongiques
Paroi cellulaire glucanes ChitineMannoprotéines
Membrane plasmatique
Cytoplasme
Noyau ADN
Echinocandines :caspofungine
Antibiotiques polyènes :Amphotéricine Bdérivés azolés:kétoconazole,fluconazole, itraconazole, voriconazole
GriseofulvineFluoropyrimidines :5-fluorocytosine
5 classes d ’antifongiques
allylamines : terbinafine
3 Cibles antifongiques
Paroi cellulaire
Membrane plasmatique
Noyau ADN
Echinocandines :caspofungine
Antibiotiques polyènes :Amphotéricine Bdérivés azolés:kétoconazole,fluconazole, itraconazole, voriconazole
GriseofulvineFluoropyrimidines :5-fluorocytosine
4 classes d ’antifongiques
allylamines : terbinafine
Spectre d’activité des antifongiques in vitro
Candida spp.
Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp.
Pneumocystis spp.
Hyalohyphomycètes
Phaeohyphomycètes
Zygomycètes
Champ. dimorphiques
AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS
Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004
azolésEspèce
Mécanismes d ’action des Antifongiques systémiques
La membrane plasmatiqueest une cible essentielle des antifongiques
Dans la membrane, les lipideset parmi les lipides les stérols...
Ergostérolstérol majeur de la membrane plasmatique fongique :
à l ’exception de Pneumocystis jiroveci structure différente de celle du cholestérol
I. Amphotéricine B (AmB)
•Antibiotique de la famille des macrolides polyéniques •Fermentation d ’une souche de Streptomyces
Cible : membrane plasmatique
•AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals
Canaux transmembranaires
(AmB)
Canaux transmembranaires
•AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals
Canaux transmembranaires
(AmB)
Lyse cellulaire fuite massive potassium, entrée sodiumœdème cellulaire dysfonctionnement cellulaire, cytolyse
De plus, les anomalies membranaires induites diminuent l’adhésion des cellules entre elles et aux cellules endothéliales
conséquences interaction AmB-ergostérol
l ’AmB a une activité fongicide vis-à-vis de la plupart des cellules fongiques sauf P. jiroveci
• Spectre d ’activité : Large levures, champignons filamenteux et dimorphiques
• Résistance AmB : rare souches résistantes : modification qualitative ou quantitative en stérolspeu d ’études sur la base génétique de la résistance aux polyènes
Amphotéricine B - Candida spp.POINTS FORTS
• Activité in vitro importante – CMI : [0,02 - 2 µg/ml]– CMI 1 µg/ml 1% Candida spp. isolées des hémocultures
• Activité fongicide
• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle
Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapyPatterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999
Amphotéricine B - Candida spp.POINTS FORTS
• Activité in vitro importante• Activité fongicide
– concentration-dépendante, augmente directement avec la C° AmB au site d ’infection – effet post antifongique
activité persiste après chute C° < C° fongicide
• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle
Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapyPatterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999
Amphotéricine B - Candida spp.POINTS FORTS
• Activité in vitro importante
• Activité fongicide
• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml
C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondi, C. rugosa, C. lipolytica
C. tropicalis, C. albicans
– Résistance secondaire exceptionnelle
Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapyPatterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999
Amphotéricine B - Aspergillus spp.
• Résistance secondaire n’a pas été détectée *– isolats résistants ont été obtenus au laboratoire **
• Résistance primaire a été observée en clinique et in vitro ***
– A. terreus, A. nidulans,– A. flavus
* Moosa et al., JAC 2002; Dannaoui et al., J Med Microbial, 2004** Manavathu et al., JAC 1998;*** Kontoyiannis & Levis, Lancet 2002; Clancy et al., AAC 1999; Lass-Florl et al., JAC, 1998,
Données de Pharmacocinétique
Données de Pharmacocinétique
• Absorption digestive faible < 5% +++• Administration voie intraveineuse (1 mg/kg)taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf)- 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion- 1 à 2 µg/ml : après 24h- 0.25 µg/ml : X jours
Données de Pharmacocinétique
• Absorption digestive faible < 5% +++• Administration voie intraveineuse (1 mg/kg)taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf)- 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion- 1 à 2 µg/ml : après 24h- 0.25 µg/ml : X joursForte liaison aux protéines sériques >95% lipoprotéinesC° tissulaires AmB se concentre surtout dans le foie, moindre degré dans la rate, les poumons et les reins. Faible pénétration LCR et cerveau : 2 à 4%Excrétion urinaire et biliaire < 25%Pas de métabolites identifiés
demi-vie plasmatique : 24 à 48 hexcrétion lente et non exponentielle avec relargage à partir des tissus pendant plusieurs semaines
Répartition de l ’activité de l ’AmB après injection IV
65% stockés dans les tissus
20%Elimination bile
5%Elimination rénale
10%Plasma
• Affinité AmB ergostérol > cholestérol
Toxicité sélective de l ’AmB ?
• Affinité AmB ergostérol > cholestérol
• AmB peut se fixer de façon non spécifique aux phospholipidescholestérol : favoriserait l ’insertion de l ’AmB dans la membrane en modifiant la structure physique des phospholipides membranaires
Effet permissif cholestérol Toxicité rénale de l ’AmB(modèle de cellules tubulaires rénales en culture, Joly V., 1992, J Inf Dis)
Toxicité sélective de l ’AmB ?
Toxicité de l ’AmB
Complication majeure du traitement
Toxicité rénale (interrompre le traitement)Atteinte glomérulaire (réduite par les liposomes) et tubulaireEn générale réversible
Toxicité extrarénale• Fréquente (50% des patients) : Fièvre, frissons
pendant la perfusion ou pendant les heures qui suivent • Diminution de 20 à 30% de l ’hématocrite (complication tardive)• Pulmonaire rapportée
AmB injectable : Fungizone® AmB-desoxycholate
Améliorer index thérapeutique
Augmenter sélectivité activité anticellulaire AmB- Transfert sélectif AmB vers cellules fongiques- Réduction quantité AmB libre responsable effet toxique
AmB vectorisée
AmB désoxycholate : 3 formesforme monomérique peu toxique activité AFformes polymérique et oligomérique toxicité de la molécule
équilibre entre ces formes dépend du solvant
AmB lipophile : solubilisation milieu lipidique favorise proportion de molécules monomériques
Il existe 3 formulations lipidiques d’AmB
Nomposologie
Fungizone ®0,6 mg/kg
AmBisome®3 mg/kgAbelcet ®(ABLC)5 mg/kgAmphocil ®ABCD
Composition
Désoxycholate
NSPC/Cho/DSPG
DMPC/DMPG
Cholestéryl sulfate
Formetaille
Micelles<20 nm
vésicules60-80 nmRubans1,6 - 11 µm
Disques122 nm
%AmBmole
34
10
35
50
ASC vs Fungizone
-
Supérieure
Inférieure
Identique
C maxµg/ml
1 ± 0,5
23 ±10
2 ± 0,8
Lipid Amphotericin B Formulations
Ribbon-like particlesRibbon-like particlesCarrier lipids: DMPC, Carrier lipids: DMPC, DMPGDMPGParticle size Particle size (µm): 1.6-11 : 1.6-11
Abelcet Abelcet ®® ABLC ABLC Amphotec Amphotec ®® ABCD ABCD Ambisome Ambisome ®® L-AMB L-AMB
Disk-like particlesDisk-like particlesCarrier lipids: Cholesteryl Carrier lipids: Cholesteryl sulfatesulfateParticle size Particle size (µm): 0.12-0.14 : 0.12-0.14
UnilaminarUnilaminar liposomeliposomeCarrier lipids: HSPC, DSPG, Carrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterolcholesterolParticle size Particle size (µm) : 0.08 : 0.08
DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholineDMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol
HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholineDSPG-Distearoyl phosphitidylcholine
Cible : membrane plasmatique
II. Les azolés inhibiteurs de la voie de synthèse de l ’ergostérol
C14-demethylase
Thiocarbamates
C14-demethylase
enzyme P450-dépendante
voie de synthèse de l ’ergostérol
C14-demethylase
Thiocarbamates
C14-demethylase
enzyme P450-dépendanteenzyme P450-dépendante
Lanostérol
Azolés
voie de synthèse de l ’ergostérol
2 familles Azolésstructure du noyau azoleimidazolés : miconazole, ketoconazole triazolés : fluconazole, itraconazole, voriconazole
2 familles Azolés
déplétion ergostérolaccumulation
stérols aberrants méthylés
Activité fongistatiqueAltération de la structure et des fonctions membrane plasmatique (transports nutritionnels et la synthèse de chitine)
Lanostérol
14-déméthyl-lanostérol
conséquence 1hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes
de la biosynthèse de l ’ergostérolImidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant
et la voie de synthèse des lipidesvoriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylaseItraconazole : inhibition 3-kétoréductase
Les azolés ont des structures chimiques très différentes
conséquence 1hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes
de la biosynthèse de l ’ergostérolImidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant
et la voie de synthèse des lipidesvoriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylaseItraconazole : inhibition 3-kétoréductase
Conséquence 2spectre antifongique différent +++• fluconazole : spectre étroit levures : Candida et Cryptococcus neoformans• kétoconazole, itraconazole, voriconazole : spectre largelevures, champignons filamenteux : Aspergillus, Scedosporum, Fusariumquelques champignons dimorphiques tropicaux
Les azolés ont des structures chimiques très différentes
Conséquence 3propriétés pharmocinétiques différentes
Biodisponibilité par voie oraleLiaisons aux protéinesdemi-vie d ’éliminationdiffusion viscéralediffusion LCRélimination urinaire sous forme active
itraconazole
70%
> 99%24-42h+++<1%
fluconazole
> 80%
11%22-31h++++++80%
voriconazole
96%
6h-9h++++++< 1%
Propriété
Profils de sensibilité des différentes espèces de Candida
Espèce Fluconazole Itraconazole AmBC. albicans S S SC. tropicalis S S SC. parapsilosis S S SC. glabrata S-DD-R S-DD-R S-IC. krusei R S-DD-R S-IC. lusitaniae S S S-R
Pfaller et coll., Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121-129Pfaller et coll., AAC 2002; 46: 3518-3521
*
* Fluco : S < 8 µg/ml SDD : 16-32 µg/ml R> 64 µg/ml **Itra : S < 0,125 µg/ml SDD : 0,25 µg/ml R> 0,5 µg/ml
**
Activité in vitro du voriconazole
NCCLS, M27-A2 C. albicans 0.015-0.5C. parapsilosis 0.015-0.125C. kefyr 0.015C. tropicalis 0.03-16C. glabrata 0.25-4C. krusei 0.25-2C. lusitaniae 0.5
MIC90 Très actif contre C. albicans
Vorico CMIs proches des CMI du fluco et Itra et tendent à être + élevées pr les isolats CMIs très élevées au fluco
Seuil n’est pas encore établi (1 µg/ml ??)
Matar et al. AAC 2003; 47: 1647; Chryssanthou et al. JCM 2002; 40: 3841; Laverdiere et al. JAC 2002; 50: 119; Pelletier et al. J Med Microbiol 2002; 51: 479; Pfaller et al. DMID 1999; 35: 19; Uzun et al. DMID 2000; 38: 101
Activité
> itraconazole
= fluconazole
>94% C. krusei
(R fluco ) sensible au vorico +++
• Souches Fluco S (CMI90 < 8 µg/ml)
– CMI90 vorico < 0.25 µg/ml
• Souches Fluco DDS (CMI90 12-32 µg/ml)
– CMI90 vorico < 0.5-1
• Souches Fluco R (CMI90 > 64 µg/ml)
– CMI90 vorico > 8 µg/ml
Jeu et al.,: Clinical therapeutics, 2003
Voriconazole : activité in vitro vis-à-vis de Candida spp.*S = (CMI90)<4 µg/ml R = (CMI90)>8 µg/ml
Mécanismes de Résistances des levures aux azolés et AmB
voie de biosynthèse de l ’ergostérol
Mécanismes de Résistance aux azolés
1) mutation du gène ERG11C 14 -déméthylasemutations ponctuelles (4 bien identifiés)
132 : Tyr His405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys
réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème
Mécanismes de Résistance aux azolés
1) mutation du gène ERG11C 14 -déméthylasemutations ponctuelles (4 bien identifiés)
132 : Tyr His405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys
réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème
résistance intrinsèque C. krusei
R certaines souches C. albicans
Mécanismes de Résistance aux azolés
2) Surexpression du gène ERG11
Surproduction C 14 -déméthylase corrélation ARNm- mutation au niveau du promoteur du gène- duplication de gène
Résistance partielleC. albicans, C. glabrata
Mécanismes de Résistance aux azolés
3) Phénomène d ’effluxElimination des azolés
dérégulation expression gènes transporteurs membranaires- pompes de type ABCproteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrataet A. fumigatus résistance à tous les azolés +++Résistances X
Mécanismes de Résistance aux azolés
3) Phénomène d ’effluxElimination des azolés
dérégulation expression gènes transporteurs membranaires- pompes de type ABCproteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrataet A. fumigatus résistance à tous les azolés +++Résistances X- pompe types MT :famille des facilitateurs membranaires MDRspécifique de la résistance au fluconazole+++C. glabrata et C. krusei
Mécanismes de Résistance aux azolés
4) Mutation gène ERG3 delta 5,6 désaturase
altération de la composition en stérols paroi membranaireaccumulation de stérols méthylés qui peuvent remplacer l ’ergostérol
résistance couplée à la résistance à l ’AmB
0102030405060708090
100
1992
2001
% s
ouch
es s
ensi
bles
Absence d’émergence de résistance en 10 ans Point fort fluconazole ...
CMI 8 µg/ml
Pfaller et al., CMI 2004
6082 isolats - hémocultures - 32 pays
0102030405060708090
100
C. alb
icans
C. gla
brat
a
C. par
apsil
osis
C. kru
sei
C. tro
pical
is
Candi
da sp
.
Europe
USA
ASIE
% s
ouch
es s
ensi
bles
Epidémiologie de la sensibilité Point fort fluconazole …
CMI 8 µg/ml
Pfaller et al., CMI 2004
Cible : Noyau
5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®)
•Base pyrimique analogue structural de la cytosine • soluble dans l’eau et stable •commercialisée en 1967
5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®)
5-FCCytosine perméase
5-F-Uracile
Cytosine désaminase
5-FUTP 5-FdUMP
Synthése protéique Synthése ADN
5-FC
ARNm
Activité fongicide spectre antifongiqueCandida, Cryptococcus neoformansespèce sensible : CMI < 4µg/ml
Résistance à la 5-Fluorocytosine 5-FC
• Candida, Cryptococcus neoformansCMI>16 µg/ml
résistance primaire résistance secondaire
Multiplicité de possibilités offertes à la cellules pour devenir résistante à la 5-FC
R
R
REssentiellement mutationsgènes codent enzymes
pénétration intracellulaire5-FC 5-FU
5-FC Cytosine perméase
5-F-Uracile
Cytosine désaminase
5-FUTP 5-FdUMP
Synthése protéique Synthése ADN
5-FC
ARNm
R
Vérifier la sensibilité des souches !!Ne jamais utiliser en monothérapie !!
• Biodisponibilité par voie orale >80%• Faible liaison aux protéines plasmatiques : 4%• Taux sériques : 25 à 50 mg/l• demi-vie d ’élimination : 3 - 6 heures• élimination urinaire substance active : > 75%•C° dans le LCR > 75%
Toxicité médullaire et hépatique : dose dépendante5-FC 5-FU par des désaminases d ’origine bactérienne !!Dosage plasmatique : taux sériques toxiques > 100 mg/l
5-FC : données de pharmacocinétique
Echinocandines : lipopeptide semi-synthétique
Inhibition non compétitive de la B(1,3)-D glucane synthase
Enzyme absente chez certaines espèces fongiquesCryptococcus neoformans, TrichosporonMucor, Rhizopus, Fusarium sp
modification cytologique et ultrastucturale de la cellule fongiquecellules fragilisées lyse cellulaireactivité fongicide
Cible : Paroi fongique
Cancidas® MSD
• Hydrosoluble disponible IVAdulte :50 mg/j-70mg/j
• Spectre : Candida, Aspergillus, champignons dimorphiquesPneumocystis jiroveci (Kystes)
• Pas de résistance croisée avec les autres antifongiques
Trois échinocandinesCancidas ® (caspofungin)Micafungin (FK463)Anidulafungin (VER 002)
Caspofungine : Activité in vitro remarquable sur les différentes espèces de Candida
• CMI : [ 0,004- 0,015 µg/ml]– plus basses que celles de l’amphotéricine B et du fluconazole
• Activité fongicide– Candida albicans– Candida tropicalis– Candida kefyr
incluant espèces R fluconazole – Candida glabrata– Candida krusei
Denning D., lancet 2003
• SANS activité fongicide- Candida parapsilosis- Candida guillermondi- Candida lusitaniae
Caspofungin et Formulations lipidiques de l ’amphtéricine B activité in vitro et in vivo sur les
biofilms de Candida albicans
Kuhn et al., AAC 2002; Schinabeck et al., AAC 2004
Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis
Candida krusei
Candida lusitaniae
AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS
Fongicide Fongistatique
azoléséchinocandine
sAmb 5F
C
Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004
Antifongiques et Activités in vitro chez Candida
spp.
v
4 classes
Spectre d’activité des antifongiques in vitro
Candida spp.
Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp.
Pneumocystis spp.
Hyalohyphomycètes
Phaeohyphomycètes
Zygomycètes
Champ. dimorphiques
AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS
Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004
azolésEspèce
AMM Fungizone
Ambisome
Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil
ProphylaxieCandidose + - - - + - - -Empirique - + - + - - - -CuratifCandidose + +* + * + + + +* -Cryptococcose + + - - + - -Aspergillose + + +* +** - + + +**Fusariose etScedosporiose
+ - - - - - + +**
Zygomycose + - - - - +/- - -CH dimorphique + - - - - + - +Chromomycose + - - - - + - +**Coccidoïdomycose
+ - - - + + - +**
Indications des Antifongiques en France
* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards
AMM Fungizone
Ambisome
Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil
ProphylaxieCandidose + - - - + - - -Empirique - + - + - - - -CuratifCandidose + +* + * + + + +* -Cryptococcose + + - - + - -Aspergillose + + +* +** - + + +**Fusariose etScedosporiose
+ - - - - - + +**
Zygomycose + - - - - +/- - -CH dimorphique + - - - - + - +Chromomycose + - - - - + - +**Coccidoïdomycose
+ - - - + + - +**
Indications des Antifongiques en France
* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards
AMM Fungizone
Ambisome
Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil
ProphylaxieCandidose + - - - + - - -Empirique - + - + - - - -CuratifCandidose + +* + * + + + +* -Cryptococcose + + - - + - -Aspergillose + + +* +** - + + +**Fusariose etScedosporiose
+ - - - - - + +**
Zygomycose + - - - - +/- - -CH dimorphique + - - - - + - +Chromomycose + - - - - + - +**Coccidoïdomycose
+ - - - + + - +**
Indications des Antifongiques en France
* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards
AMM Fungizone
Ambisome
Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil
ProphylaxieCandidose + - - - + - - -Empirique - + - + - - - -CuratifCandidose + +* + * + + + +* -Cryptococcose + + - - + - -Aspergillose + + +* +** - + + +**Fusariose etScedosporiose
+ - - - - - + +**
Zygomycose + - - - - +/- - -CH dimorphique + - - - - + - +Chromomycose + - - - - + - +**Coccidoïdomycose
+ - - - + + - +**
Indications des Antifongiques en France
* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards
• Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml]
95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml
A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans
et A. terreus
Exception : A. ustus
• Activité fongicide
Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp.
Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005
• Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml]
95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml
A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans
et A. terreus
Exception : A. ustus
• Activité fongicide
Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp.
Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005
CM
I 90
Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 , Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001
In vitro : Activité supérieure à l ’AmB
CM
F 90
Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001
In vitro : Activité supérieure à l ’AmBCM Fongicide
AMM Fungizone
Ambisome
Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil
ProphylaxieCandidose + - - - + - - -Empirique - + - + - - - -CuratifCandidose + +* + * + + + +* -Cryptococcose + + - - + - -Aspergillose + + +* +** - + + +**Fusariose etScedosporiose
+ - - - - - + +**
Zygomycose + - - - - +/- - -CH dimorphique + - - - - + - +Chromomycose + - - - - + - +**Coccidoïdomycose
+ - - - + + - +**
Indications des Antifongiques en France
* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards
HyalohyphomycosesZygomycoses
Phaeohyphomycoses
Mycoses à champignons filamenteux et transplantation
Husain et al., Transplantation 2003
HyalohyphomycosesFusarium sp.S. apiospermumPaecilomyces sp.
PhaeohyphomycosesCH NoiresAlternaria sp.Cladosporium sp.
Zygomycoses
Aspergilloses
Mucor sp.Rhizopus sp. Absdia sp.
Filamenteux difficiles à traiter
• Difficiles à diagnostiquer et à identifier
• amphotéricine B
• dérivés triazolés– posaconazole :
• activité prometteuse sur les zygomycoses +++ • variable sur Fusarium spp. et les dématiés
– voriconazole• pas d ’activité sur les zygomycètes +++• activité variable selon les espèces pour les autres champignons
Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005
CMI des triazolés et de l ’amphotéricine B vis-à-vis de champignons filamenteux difficiles à traiter
Espinel-Ingroff, JCM 2001
Hya
lohy
pho-
myc
ètes
Pha
eohy
pho-
myc
ètes
Micro-organisme AmB Itra VoriTrichoderma sp. 0,5 >8 2Fusarium solani 1 >16 8Scedosporium apiospermum 4 2 0,5Paecilomyces lilacinus > 8 > 8 0,5Fusarium verticelloides 2 1 1Fusarium moniliforme 4 >8 2Fusarium oxysporum 2 >16 8
Scedosporium proliferans >16 >16 >16Alternaria sp. 2 1 2Wangella dermatitidis 0,12 0,12 0,12
Champignons Filamenteux difficiles à traiter..
AMB POS ITZVRZ CAS
Aspergillus terreus
Fusarium spp.
Scedo. apiospermum
Scedo. prolificans
Paecilomyces spp.
Absidia spp.
Mucor spp.
Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005
Triazolés
A votre avis ?
AspergillusFusariumZygomycètesPenicilliumPaecilomyces
Biopsie Culture
?
Conclusions
• Choix thérapeutique plus vaste comportant des molécules qui ont une bonne activité antifongique
• Mycoses dues à champignons peu pathogènes opportunistes
• Identification de l ’espèce reste au centre du choix thérapeutique …