Post on 15-Feb-2019
L’istidina distale His E7 (His64) interagisce con un
legame debole con il ferro del gruppo eme e riduce
l'affinità dell'eme per il CO
Fisiologicamente (2%) o per effetto di sostanze
ossidanti, lo ione Fe2+ si trasforma in ione Fe3+ e
l'emoglobina si trasforma in metaemoglobina
(MetHb), incapace di legare l'ossigeno.
L‘Hb ha una affinità 200 volte superiore per CO che
per l‘O2. La carbossiemoglobina (HbCO) è
incapace di legare ossigeno.
Il BPG diminuisce l’affinità
della Hb per l’O2 e quindi
favorisce la forma deossi-
Nei capillari, il BPG
favorisce il rilascio di O2
α = alfa
Β = beta
γ = gamma
Δ = delta
ε = epsilon
ζ = zeta
Forme fisiologiche:
* Hb di Portland, ζ2γ2, forma embrionale.
* Hb Gower, embrionarie: ζ2ε2 e α2ε2.
* HbF, α2γ2, forma fetale.
* HbA, α2β2, è l'Hb fisiologica dell'adulto.
* HbA2, α2δ2, (2%) nell'adulto
Emoglobine patologiche:
* Hb di Bart, γ4 forma presente nell'alfa talassemia.
* HbH, β4, delezione di tutti i quattro geni emoglobinici alfa.
* HbS, α2β2 mutazione Glu6Val (anemia falciforme).
* HbC, α2β2, mutazione Glu6Lys.
* HbE: mutazione Glu26Lys.
* Hb Lepore (crossover ineguale) fusione dei geni b e d
α2(δβ)2.
* Hb Philly, Tyr35Phe in b.
* Hb Genova, mutazione Leu28Pro in b.
* Hb Köln, mutazione Val98Met in b.
* Hb Yakima, mutazione Asp99His in b.
* Hb Kansas, mutazione Asn102Thr in b.
Mutazione puntiforme (GAG -> GUG) mutazione Glu6Val nella catena b). La sostituzione di un amminoacido idrofilo con uno idrofobico abbassa la solubilità della proteina in configurazione deossi- (la valina interagisce con un sito idrofobico posto tra le eliche E-F di una catena beta di un'altra molecola di HB).
Emoglobina S e anemia falciforme
La vita media degli eritrociti falciformi è di
10-20 giorni, contro i 4 mesi delle emazie
normali.
Negli eterozigoti, la vita più breve dell'eritrocita renda più difficile il completamento del ciclo riproduttivo del plasmodio della malaria.
La talassemia
Rappresenta la più comune malattia monogenica diffusa nel mondo
Portatori sani 18.000.000
La talassemia è una malattia degenerativa che comporta un difetto di
trasporto dell'ossigeno nel sangue.
È molto diffusa in zone mediterranee come l'Italia e l'Africa.
In Sardegna c'è un tasso di talassemia pari al 30 %.
Diffusione e frequenza della
talassemia in Italia
Portatori Sani 3.000.000
Malati 7000
7%
9%
8%
5%
0.8%
12%
2%
2.4%
7.5%
13%
2.25%
5.9%
3%
Inadeguata produzione delle catene b globiniche
ipocromia e microcitosi
Accumulo non bilanciato di altre catene
globiniche precipitati negli eritroblasti
eritropoiesi inefficace
ridotto numero di eritrociti maturi
distruzione periferica con anemia emolitica
Quali sono le conseguenze
della Talassemia?
Epatiche : epatiti acute e croniche. Emocromatosi
Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza
Cardiaca
Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito,
Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo.
Complicanze nella talassemia major
Metaemoglobinemia
Fe2+ Fe3+
• Nitrati • ROS • Carenza di NADH-citocromo b5 ossidasi • Carenza di NADPH-metaemoglobina
reduttasi • Carenza di enzimi che producono NADH o
NADPH • Cianosi color cioccolata (il sangue arterioso
è bruno)
• Lieve : shortness of breath, cyanosis, mental
status changes (~50%), headache, fatigue, exercise intolerance, dizziness and loss of consciousness
• Severa : (methemoglobin >50%) dysrhythmias, seizures, coma and death (>70%)
PERCHE' SOSTITUIRE IL SANGUE ?
Il sangue (o la sospensione di globuli rossi umani) è il
miglior liquido da trasfondere al paziente che ha sofferto
una grave emorragia; però :
a) può trasportare malattie infettive (AIDS, epatite, etc.) e
non può essere sterilizzato;
b) richiede la tipizzazione immunologica rispetto ai gruppi
AB0 e Rh;
c) non può essere conservato a lungo, specie in condizioni
non ottimali;
d) non è sempre disponibile in quantità adeguata.
Emoglobine artificiali: un tipico obiettivo delle biotecnologie
SOSTITUTI ARTIFICIALI DEL SANGUE
I sostituti artificiali del sangue sono soluzioni che hanno le seguenti
caratteristiche:
a) rimangono a lungo (> 24h) nel letto circolatorio e contribuiscono ad
espandere il volume del liquido circolante;
b) trasportano ossigeno.
Sono stati sviluppati è il trattamento dell'anemia postemorragica acuta;
non sono indicati per il trattamento di anemie croniche, emofilia,
leucemie, etc.
LE EMOGLOBINE MODIFICATE
Non è possibile utilizzare soluzioni di emoglobina per
infusione endovenosa perché:
1) è rapidamente filtrata dal rene (l'emivita nel circolo è di ~
30 min.)
2) i contaminanti dell'emoglobina filtrati dal rene causano
necrosi tubulare acuta
3) l'infusione induce varie risposte tossiche (febbre, rush)
4) l'affinità per l'ossigeno è troppo alta (non c’è 2,3 BPG)
5) la proteina induce una risposta ipertensiva dovuta a
vasocostrizione periferica del microcircolo.