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LA TRISOMIE 21
50aire D’UNE DÉCOUVERTE, ET APRÈS ?
Docteur Henri BLÉHAUT
10/09/2009
NAISSANCE DE LA CYTOGÉNÉTIQUE CARYOTYPE
1956 Chimpanzé 48 chromosomes Homme 46 chromosomes
Libre,
complète :
47, XX, +21
JÉRÔME LEJEUNE 1926-1974
Cause génétique soupçonnée dès 1932, infirmée.
1959 : J. LEJEUNE, M. GAUTIER R. TURPIN, découvrent la cause de l’affection, une trisomie 21.
0rigine génétique, non héréditaire
Déculpabilisation des parents : pas de tare dont ils sont responsables, ni de régression raciale
Recherche d’un traitement : rien ne prouve que ce n’est pas possibleLejeune J, Gautier M, Turpin R. Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. C R Acad Sci 159;248:1721–1722
LE CHROMOSOME 21 – LA TRISOMIE 21
Chromosome 21
• Le + petit des autosomes, acrocentrique, 46 944 323 pb• Séquencé en 2000, 225 gènes
(>300 aujourd’hui)
Trisomie 21, Down syndrome • Libre (95%) / translocation (4%)
homogène / mosaïque (1%) complète / partielle
• Facteur : âge maternel• Anomalies : morphotype, RM, taille, tonus, cœur (40%), tube digestif, leucémies, spasmes infantiles, thyroïde,oeil, ORL, orthopédie.
13
12 microcéphalie
p11.2
RETARD MENTAL (moyen)11.1 11.1
11.2
implantation basse des oreillesq leucémies
21.1 sténoses duodénales
21.2 microcéphalie
21.3 brachycéphalie, langue plissée
RETARD MENTAL (important)22.1 lésions cardiaques
télécanthus orientation fentes palpébrales
22.2 dermatoglyphes22.3 mains courtes et larges
épicanthus protrusion de la langue clinodactylie du 5ème doigt
taches de Brushfield espace entre orteils 1 et 2
APP
CBFA2GART GARS GART AIRSIFNAR1/2SOD1TIAM1
HLCSMNBHSIM2DSCR1ETS2CBSCOL6ACRYA1MX1,2PFKLCD18S100BSLC19A1
DSCR1Down syndrome
critical region
PRISE EN CHARGE ACTUELLE
Médicale• Chirurgie cardiaque + digestive
+ antibiotiques : espérance de vie 10 ans (1930) à environ 60 ans
• Suivi individualisé spécifique nécessaire : prévention des surhandicaps et détection précoce de troubles particuliers
Complémentaire• Soutien psychologique enfant
et famille• Avant un an : orthophonie,
kinésithérapie, psychomotricité, • Diététique
HYPOTHÈSES SUR L’ORIGINE DES TROUBLES
Dérèglement général du génome• Chromosome 21 supplémentaire perturbations globales • Femmes XXXX, XXXXX
Dosage génique• Hypothèse plus probable• Plusieurs gènes en cause• Preuve clinique :
– translocation X-21chez un petit garçon
– caryotype maternel : translocation X-21 (T21)
– caryotype fille idem (T21) mais inhibition de l’X
DSCR1 ou DCR – Down Syndrome Critical Region
• Étude par des cas de trisomies 21 partielles : 19 gènes• Corrélations phénotype-génotype
• En fait, multiples DSCR pour expliquer tout le phénotype
MODÈLES ANIMAUXHC 21 = chez la souris :
• MMU16, 30 mb ; 132 gènes dont DSCR, Dyrk1a, App, Sod1, Rcam, Pcp4, etc. • MMU17, 2 mb ; 85 gènes dont Cbs, Cryaa • MMU10, 2 mb
Ts65Dn• Déficit
mémoire apprentissage
Ts1Cje
Tc1
Ts65Dn WT
GÈNES CANDIDATS POUR LE PHÉNOTYPE
Sur 136 gènes étudiés, 39 surexprimés : recherche de gènes candidats simplifiée
– CAF, CBS : DNA– CRYAA : cataractes– ETS2 : leucémies, immunité, RM– IFNAR : immunité– APP : Alzheimer– PFKL : diabète– DYRK1a, CBS : RM
Mais aucun gène n’est encore formellement rattaché à un symptôme
Quelques pistes…Aït Yahya-Graison E, Aubert J, Dauphinot L, Rivals I, Prieur M, Golfier G, Rossier J, Personnaz L, Creau N, Bléhaut H, Robin S, Delabar JM, Potier MC. Classification of human chromosome 21 gene-expression variations in Down syndrome: impact on disease phenotypes. Am J Hum Genet. 2007 Sep;81(3):475-91
EXEMPLE D’UN GÈNE CANDIDAT : CBS ET RETARD MENTAL
CBSHCyst + Sérine ──► cystathionine + H2O
Opposition phénotypique trisomie 21- homocystinurie :
CBS sur le chromosome 21
Cystathionine – intelligence
UN AUTRE GÈNE CANDIDAT : DYRK1a ET RETARD MENTAL
Souris Ts65Dn, Ts1Cje, transgénique Dyrk1a : troubles mémoire proches trisomie 21
Famille avec duplication 10 gènes dont DYRK1a
– Morphotype trisomie 21 – Déficit intellectuel léger
DYRK1a est donc aussiun bon candidat
TROUBLES DE LA NEUROTRANSMISSION : GABAA
Souris Ts65Dn : excès transmission GABAA avec diminution activité NMDA et LTP, et troubles mnésiques. Relation avec gène précis inconnue
In vitro, antagonistes GABAA normalisent NMDA et LTP
In vivo, chez souris, inhibition GABAA par PTZ fait disparaître les troubles mnésiques et rétablit la LTP de manière durable. Kleschevnikov AM, Belichenko PV, Villar AJ, Epstein CJ, Malenka RC, Mobley WC. Hippocampal long-term potentiation suppressed by increased inhibition in the Ts65Dn mouse, a genetic model of Down syndrome. J Neurosci. 2004 Sep 15;24(37):8153-60.
Fernandez F, Morishita W, Zuniga E, Nguyen J, Blank M, Malenka RC, Garner CC. Pharmacotherapy for cognitive impairment in a mouse model of Down syndrome. Nat Neurosci. 2007 Apr;10(4):411-3.
OUTILS NÉCESSAIRES POUR DEMAIN
Animal– Poursuite de la mise en place de modèles : transgéniques,
trisomiques partielles, trisomiques complètes (TC), TC + ko– Dissection mécanisme de chaque gène candidat – Identification molécules thérapeutiques et pharmaco animale
Homme– Recherche trisomies 21 partielles – Études des corrélations phénotype-génotype– Standardisation du recueil des caractères phénotypiques et
batteries de tests psychométriques spécifiques trisomie 21 – Confirmation chez l’homme des observations faites chez
l’animal– Recherche intensive de traitements, essais internationaux
» Participation des patients et de leurs familles» Participation de l’industrie pharmaceutique et de l’état
DÉJÀ DES PISTES THÉRAPEUTIQUES ?
Pistes thérapeutiques• CBS
– programme de développement d’un inhibiteur de la CBS (FJL)
• DYRK1a– miARN (Mara Dierssen, Barcelone)
– Inhibiteur pharmacologique (Laurent Meijer, Roscoff)
– EGCG (Jean Delabar, Paris) directement exploitable
• GABAA
– Pentétrazol, picrotoxine mais toxicité +++ (Genève, Stanford)
– Molécules sevrage alcoolique (Merck…)
PROBLÈME …
Recherche d’un traitement à pousser +++
« Je n’ai qu’une solution pour les sauver, c’est de les traiter. La tâche est immense mais l’espérance aussi »
Jérôme LEJEUNE
la découverte de la cause de la trisomie 21 par Jérôme Lejeune a plus servie pour le DPN que pour la recherche d’un traitement
… SOLUTION
ART PRÉCOLOMBIEN - 500 AVANT JC
Bernal JE, Briceno I. Genetic and other diseases in the pottery of Tumaco-La Tolita culture in Colombia-Ecuador. Clin Genet 2006;70:188-191
Martinez-Frias ML. The real earliest historical evidence of Down syndrome. Am J Med Genet 2005;132A:231
CATHÉDRALE DE REIMS, 14ème SIÈCLE
15ème SIÈCLE
Ward OC. Further early historical evidence of Down syndrome. Am J Med Genet 2004;126A:220
PEINTURE FLAMANDE DU 16ème SIÈCLE (1515)
Levitas AS, Reid CS. An angel with Down syndrome in a sixteenth century Flemish Nativity painting. Am J Med Genet 2003;116A:399-405
ESQUIROL et SEGUIN
Jean-Étienne ESQUIROL (1772-1840)• Sépare « déficience intellectuelle » et
« troubles psychiatriques »• Description trisomie 21 en 1838
Édouard SEGUIN (1812-1880)• Décrit précisément le phénotype trisomique
en 1846 : « diathèse furfuracée »• Distingue cette affection de l’hypothyroïdie
congénitale
NB L’hypothyroïdie donne un phénotype voisin de celui de la trisomie 21, avec une déficience intellectuelle. Sous traitement précoce, la déficience intellectuelle et le phénotype disparaissent.
John Langdon DOWN (1828-1896)
• Description clinique précise de « l’idiotie mongoloïde » en 1866
• Down syndrome des anglo-saxons • Continuité de la théorie de l ’évolution
de DARWIN : mongolisme = régression de la race caucasienne vers la race mongole.
• Culture britannique très eugéniste jusqu’à 2ème guerre mondiale : Eugenics education society présidée par Édouard DARWIN, fils de Charles. Idées de Arthur CHAMBERLAIN ou Winston CHURCHILL
NB « imbécile, idiot » : aucune connotation négative,= niveaux de déficit intellectuel. Idem pour « crétin » (hypothyroïdien congénital).Déviation populaire du langage comme « gogol »
DE 1866 à 1959
La description du mongolisme (syndrome de Down) s’affine
Les chromosomes sont observés dès 1842
La mitose et la méiose sont décrites en 1882 et 1883
1956 : le caryotype permet de dénombrer les 46 chromosomes humains (48 chez les grands singes)