Post on 20-Jun-2015
ITP
eindelijk is er wat nieuws!
Mw V, 1971
• 1981 ITP, waarvoor prednison: korte CR
• 1982: splenectomie: korte CR• 1989: verbloedingsshock bij hypermenorrhoe• 1992: grote intracraniele bloeding
• Rituximab, mycofenolaat mofetil, dexamethason, ciclosporine, azathioprine, IVIG, vitamine C
Pathofysiologie
SymptomenNeylon et al, BJH 2003
• Geen symptomen: 29%
• Purpura: 59%
• Ernstige bloeding: 12%
Bleeding
Epidemiologie
Gernsheimer 2008
ITP naar geslacht
Gernsheimer 2008
Toch meer bij vrouwen?
Michel, Eur J Haematol 2009
Diagnose
• Per exclusionem
• Geïsoleerde trombopenie• Normale uitstrijk• Andere oorzaken uitgesloten (o.a. medicatie)
Specifieke diagnostiek?
• PIFT– Weinig sensitief, wel redelijk specifiek– Kan gebruikt worden om effect therapie te
beoordelen• Trombopoietine (TPO)
– Onderscheid tussen aanmaak- en afbraakstoornis
• ‘Reticulated platelets’– Jonge plaatjes, weinig zinvolle test in ITP
DD
• Verminderde aanmaak– Virale infecties (EBV,
CMV, HIV)– Amegakaryocytaire
trombopenie– Alcohol, vit B12
deficiëntie
• Verdunning• Pseudotrombopenie (EDTA)
• Zwangerschap
• Verhoogde afbraak– ITP– DIC– HITT, kinine, Depakine– Allo-immuun
trombopenie– TTP/HUS– HELLP– Anti-fosfolipiden
syndroom– HIV
Beenmergonderzoek?
• Kinderen:– Geen invloed op diagnose/beleid
• Volwassenen:– MDS?
• ASH: beenmerg bij ptn > 60 jr, pre-splenectomie en bij uitblijven respons
‘sterke’ trombo’s
Slichter Annu Rev Med 1980;31:509-40
Bloedingsrisico
• “Major bleeding”– < 10 · 109/L: 40%– > 10 · 109/L: <5%
• Jonger dan 40 → 0,4% per patiëntjaar• Ouder dan 60 → 10-13% per patiëntjaar
Bleeding risk
• “Major bleeding”– < 40 yr → 0,4% per patient year– > 60 yr → 10-13% per patient year
www.uptodate.com
Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630
Bloedingsrisico leeftijdsafhankelijk
Levensverwachting
Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630
Mortaliteit
Rhodegiero 2008
Impact op QoL
Michel, Eur J Haematol 2009
Behandelingsmodaliteiten ITP
Cines and Blanchette NEJM 2002;346:995-1008
’Veilige’ getallen
• Tandarts• Kiesextractie• Kleine chirurgie• Grote chirurgie• Vaginale bevalling• Sectio• Spinale/epidurale anesthesie
• Algemene behandelindicatie
10 · 109/l
30 · 109/l
50 · 109/l
80 · 109/l
50 · 109/l
80 · 109/l
80 · 109/l
30 · 109/l
Ernstige (intracraniële) bloeding
• IVIG 1 dd 1 g/kg, 2 dagen
• Methylprednisolon 1 dd 1000 mg, 3 dagen
• Trombocytentransfusies
• Tranexaminezuur 4 dd 1000 mg
• (Plasmaferese ?)
Treatment strategyCines and Bussel, Blood 2005;106:2244-51
Respons op 1e lijnstherapie
Rhodegiero 2008
Splenectomy (n = 402)Thrombocytopenia-free survival
Verschil corticosteroiden en splenectomie
Gernsheimer 2008
Respons en complicaties splenectomie
Rhodegiero 2008
Anti-D bij ITPScaradavou et al. Blood 1997;89:2689
• N = 272 (124 kinderen, 148 volwassenen, 105 HIV +)• Respons 72%
Responsduur
Chronische refractaire ITP
Vitamine C
• Brox et al. Brit J Haematol 1988– 2 gram vitamine C per dag– N = 11, 7 x CR, 2 x PR (bij 6 van de 7 monotherapie)– Toename t½– Toename megakaryocyten
0
50
100
150
200
250
300
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
maanden na start Vit C
pla
atje
s aa
nta
l
stop
herstart
Rituximab (MabThera®)
Werkingsmechanismen rituximab
CDCC ADCC
apoptose
Gallegos Ruiz et al. Ned Tijdschr Hematol 2005;2:185
Indicaties rituximab
• NHL
• CLL
• M. Waldenström
• Reumatoide arthritis
• HBV-geassocieerde polyneuropathie
• TTP
• B-ALL
• anti-fVIII antilichamen
bij hemofilie A
• Cryoglobulinemie• Chronische koude agglutininen• AIHA• EBV• SLE• Anti-fospholipiden syndroom• Multipele sclerosis• Myasthenia gravis• Pemphigus vulgaris
• ITP• enz enz enz … ?
Rituximab bij ITP
0
20
40
60
80
100
%
MR
PR
CR
n=12 n=25 n=20 n=57
splenectomy
n=12
Rituximab
Newland 2008
Stimulatie productie
• Bij sommige patiënten (30%?) is aanmaak trombocyten (ook) gestoord/niet verhoogd
• TPO-R stimulatie mogelijk effectief
Gernsheimer 2008
TPO-R agonisten
• Romiplostim– Wekelijks, subcutaan– Amgen– Geregistreerd in VS voor chronische therapie
• Eltrombopag– GSK– Dagelijks, oraal– Geregistreerd in VS voor kortdurende therapie
AMG531, peptibody
Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84
AMG531, fase I
Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84
Resultaten AMG531
• Stijging > 20 ∙ 109/l: 88%• “At least doubling”: 94%
• Stijging trombo’s gedurende 1-4 weken• Lijkt veilig• Werkt snel• Niet immuunsuppressief
• Lange-termijn effecten onbekend (1 x “myelofibrose”?)– Bij 1 patient in beenmerg enige toename reticuline gezien
Effect romiplostim (AMG531)Kuter et al. Lancet 2008
Rescue therapyKuter et al. Lancet 2008
Bijwerkingen, fase I onderzoek
Eltrombopag
Eltrombopag
Newland 2008
Mw van E., 1961
• 1997 ITP: prednison: tijdelijke remissie• 1998: laparosc. splenectomie: tijdelijke remissie• 2003: rituximab: geen respons
• Kliniek: geen ernstige bloedingsneiging
Mw V., 1971
• 1981 ITP
• 1982 splenectomie
• 1989 verbloedingsshock bij hypermenorrhoe
• 1992 intracraniele bloeding
• 2004 rituximab: CR gedurende 5-6 maanden
• Verder: MPNS, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaat mofetil, IVIG
• Kliniek: natte diathese
Andere TPO-R agonisten
Geen getal behandelen
Stasi and Provan Mayo Clin Proc 2004
Conclusies
• Zeldzame ziekte, vaak chronisch beloop• Mortaliteit laag• Groot effect op QoL• Splenectomie meest effectieve therapie
– (maar door veel patienten vaak geweigerd)• Rituximab redelijk alternatief• Nieuwe middelen op komst