Post on 10-Jan-2016
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Initiation
PersistanceIncapacité à s’arrêter
Abstinence
Rechute
Gènes et tabac
Tous les individus ne sont pas égaux
devant les dangers que représente le tabagisme.
Certains (?) sont capables de gérer une consommation ponctuelle…
Vulnérabilité ou protection ?
Pr Claudine Junien - Inra BDR Jouy en Josas
Les gènes à l’épreuve de l’environnement et … du temps
Vulnérabilité Susceptibilité/Résistance innée et acquise
Origines de la variabilité interindividuelle
Les dialogues gènes-environnement
Parts respectives de la génétique et de l’épigénétique /environnement
Variabilité ethnique et individuelle
Différences comportementales et/ou génétiques ?
La fin du dogme inné/acquis Vulnérabilité, réponse contenues dans génétique + épigénétique
Environnement
Environnement
Génétique Epigénétique
Gènes
L’acquis : Marques épigénétiquesEpimutations
• Une multitude de paysages épigénétiques transitoires/permanents dépendants du tissu, stade, genre, age
• Réversible sauf si « non retour »ou « verrouillé»
Susceptibilité/résistance :Origines de la variabilité interindividuelle
L’inné : Fond génétiqueMutations classiques
• Millions de polymorphismes génétiques
• Irréversible mais « flexible » au gré de l’environnement
4 -
Modulation
par des
polymorphismes
génétiques,
protecteurs ou
délétères
Nutrigénétique
Environnement
age
Gènes
genre3 -
Altérations
de la séquence
du génome
2 -
Modulation de
l’expression
des gènes -
ARN - Protéines
Nutrigénomique
Epigénomique
Protéomique
1 -
Absorption,
Transport,
Métabolisme
Métabolomique
Selon la période de la vie
et le type d’activité du génome
L’environnement
Peut se comporter à la fois comme
Un agent
ou
Le révélateur
d’une vulnérabilité / résistance
vulnérable mais pas inévitable !
• Développement• Maintenance• Adaptation
Parts des gènes et de l’environnement
Parts respectives de la génétique et de l’épigénétique (environnement)
Formulation impropre
valeur moyenne pour chaque trait
Cancer poumon
86% A14% E
63% A37% E
30 % A70% E
Initiation femmes Initiation adolescentNombre de
cigarettes fumées
valeurs par sujet (age,
sexe, époque: ex de l’initiation)
1- Initiation
2 - Persistance27-70%
Initiation et persistance : gènes/environnement/hasard?
A
C
E
A
C
E
Johnson Addiction 2002, Swan Nicotine and Tobacco Research (1999) 1 :S49, Sullivan & Kendler 1999 : Nicotine & Tobacco Research 1:S51; Koopmans Behavior Genetics 29:
383 1999, Li Addiction 2003 98:23
Quantité fumée A (Génétique) = 86%
Adolescents E >>A
FemmesA > E
VulnérabilitéDépendance
Nicotine
Femmes
A - initiation > A-persistance
Pas « un » gène
mais
une multitude de gènes
de faible impact
chacun
environnement
environnement
Thérapie génique ?
Thérapie génique ?????
Affections monogéniques raresà chacun sa mutation
Affections polygéniques communes Assortiments de gènes
avec mutations et/ou épimutations
Comment l’environnement sculpte nos gènes
1)Toxique2)Social/comportement
Germinale
Paternelle
Effets Transgénérationnels (ETG) Effets± dimorphisme sexuel
Modes detransmission
± dimorphisme sexuel
Transmission non mendélienne (NMI)
(Yang et al Genome Research 2007)
±
Maternelle
GerminaleSomatique
(Programmation
Développementale)
Nucléaire &
MitochondrialNucléaire
Apoptose
Spermatozoïdes
- nombre
- mobilité
(Anway et al Science 2005)
Méthylation :
25
séquences
Environnement produit toxique :Perturbateurs endocriniens
pour les arrière grands-pères et fertilité
Transmission sur 4 générations par
lignée mâle Epidémiologie :Comment vérifier les
effets de facteurs environnementaux?
Contemporanéité!
Environnement social :Nourritures affectives et programmation épigénétique
(Weaver et al, Nature Neuroscience 2004)
Adversité et réponses défensives
(Weaver et al, Nature Neuroscience 2004; J neuroscience 2005 Sapolsky, Nature Neuroscience 2004, Champagne et al Endocrinology 2006, Oberlander et al 2007)
Comportement maternel, dépression, stress… Programmation postnatale et réversibilité
MèreComportement maternel +/-Léchage, soins L LG/HLGDos arqué ABN
Méficaments et nutriments épigénétiquesRéversion du phénotype +/-
AdultePhénotype
Cercle vicieux de la transmission mère-fille
+/-Réponses au stress
Nouveau néGR & ER Marques épigénétiquesExpression génique
Hippocampe: GR : récepteur aux glucocorticoides
Aire médiane préoptique : ER : récepteur aux estrogènes
Quels gènes pour la dépendance?
1 - Programmations épigénétiques
2 - Métabolisme des xénobiotiques
3 - Mécanismes d’action
4 - Réponse aux traitements (2+3)
Altération de la programmation au cours du développement:
Programmations epigénétique Exposition prénatale
Développement fœtal :
Fenêtres critiques
Imprégnation nicotinique ->
Neurogénèse hippocampe• Perturbe l’organisation
architecturale • Altère les processus de
neurotransmission • Modifie la plasticité synaptique • Effets endocriniens
Développement du nourrisson
Troubles cognitifs
Hyperactivité
Difficultés scolaires
Risque de dépendance future
(10%?)
Risque diabète adulte X 4,5
Fenêtres critiques ?
Fond génétique de la mère, de l’enfant ?
Métabolisme /tabagisme maternel ?
Durée gestation : CYP1A1, GSTT1,
IUGR, LBW : CYP1A1, EPHX, GSTT1, NAT2,
Asthme: NAT2*5 GSTM1 (+), (protect), GSTT1,
Avant grossesse/conception++ Hypofertilité (males et femelles)++ Réduction chances FIV
Avant/début grossesse++ Grossesse extra-utérine+ FC Spontanée (<22SA)
Pendant grossesse (25% exposés)+++ Retard de croissance (poids, taille, PC)++ Complications +? Malformations congénitales++ Morts fœtales+ Prématurité++ Grande prématurité ++ Cassures chromosomiques (12,1% / 3,5%)
Après la naissance (50% exposés)+++ Mort subite du nourrisson++ Ménopause précoce
Altération de la programmation au cours du développement:
Conséquences de l’usage du tabac chez les femmes enceintes
Les effets transgénérationnels : transmission père-filsBristol GB 1 4 91 - 31 12 92 : IMC fils tabac, age, pères -
(Pembrey et al 2005)
Quels gènes pour la dépendance?
1 - Programmations épigénétiques
2 - Métabolisme des xénobiotiques
3 - Mécanismes d’action
4 - Réponse aux traitements (2+3)
5’-hydroxy-cotinine
Cotinine-N-1-oxide9.8%
2.6% 1,6%
27.8%
7.6%
N-démethyl.
UGT
UGT
UGT
CY2PA6
CYP2A6
FMO3
?
CYP2A6
Tricker 2003 Toxicology 183 : 151
CYP2E1
Métabolisme de la nicotine : Oxydation (CYP2A6) N-glucuronidation (UGT?) O-glucuronidation (UGT?)
Différences de fréquence allélique en fonction de l’origine ethnique
SLC24A5, MATP, TYR
ASIP OCA2
Différences ethniquesDifférences hémisphériques pour la couleur de la peau …
Variabilité ethnique et individuelle:Différences comportementales et/ou génétiques ?
Benowitz JNCI 2002 94:108; Benowitz JPET 291:1196 1999; Caraballo 1998 JAMA 8/135: Berlin N&TR
3:325; Pérez-Stable JAMA 1998 280:152:; Nakajima Drug metab dispo 2002 30:1484
NoirsDemi-vie cotinine >
Inhalation Nicotine > 30%Arrêts > succès <
K. Poumon >Menthol
AsiatiquesMétabolisme plus lentInhalation Nicotine <
K. Poumon <
Quels gènes pour la dépendance?
1 - Programmations épigénétiques
2 - Métabolisme des xénobiotiques
3 - Mécanismes d’action
4 - Réponse aux traitements (2+3)
Le circuit de récompense définit
à chaque instant l’état de satisfaction
physique et psychique de l’individu
Système de récompense :
motivation, apprentissage, mémoire
Mobbs et al Neuron, 2003; Burgdorf & Panksepp, Physiolo Behav 2001;Panksepp et al, Physiolo Behav 2003;Azim et al PNAS 2004;Hayashi et al Diabetes Care 2003;Hayashi et al Psychoter Psychosom 2006.
Cortex préfrontal
Aire ventro tegmentale Noyau accumbens
Dopamine
C-fos
GABA
Norépinéphrine et autres monoamines
Sérotonine Opioïdes
Gènes affectant de Multiples NT Autres gènes
Glutamate, NMDA
Cannabinoïdes
Sensoriel : Vue, ouie
Toucher, Goût, Odorat,
Palatabilité, Chaleur etc..
AbsorptionTransport, métabolismebiodisponibilitéfoie cerveauetc..
AlimentsSexeBeautéArgentMusiqueAttachesSavoirActivité physiqueHumourRireChatouillesJeuEtc..
SNC
Qu’est-ce qui fait “courir” l’homme ? Le système hédonique ou système de récompense
Récompenses« naturelles »
Résilience ou Syndrome de déficit
de récompense?
Troubles impulsifsADHD, TS, ODD, BPD, CD, ASP
Génétique +Environnement Traits de
personnalité
Ellenbroek et al Eur J Pharmacol 2005;Comings et al, Prog Brain Res 2003;Reuter et al Nat Neuro 2005
Prise de risque Abus de
substances, d’aliments
AddictionRécompenses« naturelles »
Qu’est-ce qui fait “courir” l’homme ?
résilience ou syndrome de déficit de récompense ?
(Comings 2001 Clin Genet 60:107)
Une addiction sans produitPart de l’héritabilité ? Voies/système---> modules
Dopamine
Sérotonine
NorAdrénaline
GABA
Autres
?
Jeu pathologique
Quels gènes pour la dépendance?
1 - Programmations épigénétiques
2 - Métabolisme des xénobiotiques
3 - Mécanismes d’action
4 - Réponse aux traitements (2+3)
Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, génotype, genre, ethnie, SES, dépression, dépendance
Bupropion,
CYP2B6 Mut Femmes
DRD2 A2A2 Af>Cauc
DAT1/SLC6A3-9
SLC6A3-9 + DRD2 A2
Etc…(David SP Nicotine Tob Res 2003Lerman C Health psychol 2003
Lerman Pharmacogenetics 2002 12:627Swan CE The Pharmacogenomic J 2005 5:21-29
Lerman et al Am J Prev Med 2007)
Subst. Nicotiniques
CYP2A6 déficients
et inhibiteurs
DRD4 courts
Etc…
0
10
20
30
homme femme
40
50
60
70
homme femme
53
38 36
19
63
4249
54
Placebo Bupropion
CYP2B6
WT
Mut - 30%
Craving >
(Lerman Pharmacogenetics 2002 12:627)
Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, Bupropion, génotype CYP2B6, genre
% Abstinents
Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, prise de poids Bupropion, génotype DRD2, genre
Swan CE et al. The Pharmacogenomic J
2005 5:21-29
Lerman C Psychopharmacology
2004 174:571-577
DRD2
Allèle A1
Dimin. Récepteurs
Associé à alcoolisme et troubles psychiatriques
(ANKKI)
Effets secondaires
Abstinence 6 mois
Choix nourriture après arrêt
1) - Asymptomatique sans facteur de risque :
Prédiction = science fiction !
Former les acteurs !
Une carte génétique pour chacun?
2) - Facteurs de risques +++
Prévention adaptée
3) - Symptomatique
Nutrition, médicaments : adaptés
La carte génétique en Pharmacogénétique :Nécessaire ++, Suffisante ?
Anticoagulant Warfarin
DNA Variations
Epigenetic Variations
?????
Médecine personnalisée ???
Risque de dépendance ACE, ADRB1-2, ADRA1A-D, ADRA2A-,CAHH, ALDH2, ADH, AR1, BDNF, CCK, CD14, CHRNB2--4, CHRNA2-7, CHRND, CHRNE, CNR1, CNR2, COMT, CRH1, CYP2A6, CYP2D6, DAP1, DBH, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, FAAH, GLU5, GLU6, GRIN2B, SLC6A3, GABAR, GRIN2B, HTR1A, HTR2A, HTR1DB, HTR1E, HTR2C, HTT MAOA, MAOB, NMDAR2B NMDAR1, NrCAM, NTMAOA, OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, Peptidases, PDYN, POMC, OPRM1, OPRD1, OPRK1, OPRS1, PNMT, TDO2,
TPH, UGT + ???????
Risque de cancer: ALDH2, AR, CCND1, CYPIA1, CYP1A1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CY1B1, CYP2E1, CX3CR1, EPHX, SELE, GSTM1, GSTM3, GSTP1, GSTT1, GSTZ1, GPX1, HOGG1, ILB1, INK4A, LMYC, MTHFR, MPO, NAT1, NAT2, NQO1, P53, TNFA,
UGT1A, XRCC1, XRCC3, XPC, XPD + ???????
DNA Variations
Epigenetic Variations
?????
?????
Médecine personnalisée ???
PrematuréIncomplet SimplisteAmbigu
Dangereux ?Anxiété
Risque de dépendance ACE, ADRB1-2, ADRA1A-D, ADRA2A-,CAHH, ALDH2, ADH, AR1, BDNF, CCK, CD14, CHRNB2--4, CHRNA2-7, CHRND, CHRNE, CNR1, CNR2, COMT, CRH1, CYP2A6, CYP2D6, DAP1, DBH, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, FAAH, GLU5, GLU6, GRIN2B, SLC6A3, GABAR, GRIN2B, HTR1A, HTR2A, HTR1DB, HTR1E, HTR2C, HTT MAOA, MAOB, NMDAR2B NMDAR1, NrCAM, NTMAOA, OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, Peptidases, PDYN, POMC, OPRM1, OPRD1, OPRK1, OPRS1, PNMT, TDO2,
TPH, UGT + ???????
Risque de cancer: ALDH2, AR, CCND1, CYPIA1, CYP1A1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CY1B1, CYP2E1, CX3CR1, EPHX, SELE, GSTM1, GSTM3, GSTP1, GSTT1, GSTZ1, GPX1, HOGG1, ILB1, INK4A, LMYC, MTHFR, MPO, NAT1, NAT2, NQO1, P53, TNFA,
UGT1A, XRCC1, XRCC3, XPC, XPD + ???????