Post on 14-Aug-2015
FUNCIONAMIENTO DE LOS
ELEMENTOS:
INCRETINASPapel en la Fisiopatología de
la Diabetes Mellitus Tipo 2
Disfunción renal
Insuficiencia Hepática
TZDs
Inhibidores α-Glucosidasa
De Glucophage [circular anexa]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004; Starlix [circular anexa]. East Andover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2004; Avandia [circular anexa]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006, IPP Galvus, Novartis Pharma, 2007.
Enfermedad hepática severa, insuficiencia cardiaca congestiva
Precaución en disfunción renal
Metformina
SUs
Meglitinidas
Los eventos adversos y las contraindicaciones de los tratamientos actuales limitan su eficacia
Precaución en disfunción renal y hepática
Inhibidores DPP-4
Eventos GI (náusea, diarrea)
Acidosis Láctica
Hipoglucemia
Aumento de Peso
Aumento de Peso, Edema
Posible ↑ Riesgo Cardiovascular
Hipoglucemia
Aumento de Peso
Eventos GI (flatulencia, diarrea)
No producen hipoglucemia
No producen aumento de peso
No contraindicados en pacientes renales
No contraindicados en pacientes hepáticos
Eventos Adversos
Contraindicaciones
Funciones del GLP-1• Glucagon like peptide -1. Regula el crecimiento y
diferenciación de las células beta en islotes pancreáticos de roedores.
• En las células alfa, inhibe la liberación del glucagon.
• En células beta, estimula la biosíntesis y liberación de insulina.
• En hígado, disminuye la producción de glucosa.
• En SNC promueve la saciedad.
• Retarda el vaciamiento gástrico.
Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005
– Eficacia Demostrada• Eficaz tanto en la monoterapia como en la terapia combinada
• Reducción de la HbA1c, de la Glucosa Plasmática en Ayuno, y de la Glucosa Posprandial
– Excelente Tolerabilidad• Sin hipoglucemia
• Sin aumento de peso
• Sin aumento de lípidos
• 50% menor riesgo de edema que TZDs
• Sin evidencia de riesgo cardiovascular
– Mejora la Función del Islote Pancreático• Aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de
glucagon
– Fácil Dosificación • 100 mg una vez al día
Vildagliptina: Un antidiabético altamente eficaz y seguro
HbA1c = hemoglobina A1c
Fuerza de unión y duración de acción
Alta afinidad Unión estrecha y duradera. Disociación lenta. Inhibición prolongada
Alta afinidad Unión transitoria. Disociación rápida. Inhibición transitoria
DPP-4
DPP-4
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
Ristic and Bates, 2006, Burrkey et al., 2006, glucagon.com, Januvia Prescription Information
GLP-1: Regulación y Acciones
Retardo del Vaciamiento
gástrico
GlucagonDisminuye PHG
Músculo esquelético
Captación de Glucosa
SNCingesta de alimento
Isleta pancreatica
Tracto GI
GLP-1 Neuroendócrino células en el Ileo
Alimento
InervaciónNeural
GLP-180
40
0
Alimento
GLP-1 Insulina
0 30 60 120 180 240
500
400
300
200
100
0
Insulina
Acciones de GLP-1
Incremento de liberación de insulina
Mejoramiento de la Función de la célula beta
¿Mejoramiento crónico de la función de la
Célula beta?
GLP-1
beta-cell
Neogénesis de Célula Beta¿en Humanos?
Efecto insulinotrópico riesgo de hipoglucemia)
GLP-1=glucagon-like peptide 1
Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Evans DM IDrugs 2002;5(6):577–585; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Knop FK et al Diabetes Care 2003;26(9):2581–2587; Xu G et al Diabetes 1999;48(12):2270–2276.
GLP-1 Inhibe la Apoptosis de la Célula Beta humana y preserva su morfología
Dia 1Celulas tratadas conGLP-1Control
Dia 3
Dia 5
Los islotes tratados on GLP -1 son capaces de mantener su integridad por un período mayor de tiempo.Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144(12):5149-5158. Permission required.
El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principalesGLP-1 GIP
• Secretada por las células L en el intestino distal (íleon y colon)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Secretada por las células K en el intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Suprime la producción de glucosa hepática mediante la inhibición de la secreción de glucagón en una forma dependiente de la glucosa
• Incrementa la proliferación y la supervivencia de células beta en modelos animales y en islotes humanos aislados
• Incrementa la proliferación y la supervivencia de las células beta en líneas de células de islotes
GLP-1=péptido 1 tipo glucagón; GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa
Adaptado de Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L y cols. Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A y cols. Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A y cols. J Endocrinol 2002;174:233–246.
Inhibidores de DPP-4: Potenciadores de la función de las incretinas
DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV
Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.
LiberaciónIntestinal
GLP-1
GLP-1 (9-36)inactivo
ComidaMix
ta
GLP-1 (7-36)activo
Inhibidor
DPP-4
DPP-4
Mecanismo de Acción - Sitagliptina
*Refers to amino acid number.
Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131.
Alimento
Liberación de
Incretinas Instestinales (GLP-1, GIP)
GIP y GLP-1 Acciones en la
regulación de la Glucosa
EnzimaDPP-4
GIP-(1-42*)GLP-1(7-36)*
Intacta
GIP-(3-42)*GLP-1(9-36)*metabolitos
Inactivación RápidaX
Inhibidor DPP-4
Una dosis de sitagliptina redujo las excursiones
glucémicas post-PTGO
150
0 1 2 3 6Horas post-dosis
Glu
cosa
pla
smát
ica
(mg
/dL
)
PTOG
200
225
250
275
300
325
350
4 5
Sitagliptina 25 mg (n=55)Sitagliptina 200 mg (n=55)Placebo (n=55)
7
175
Reducciones ~22%–26% con sitagliptina vs. placebo (p<0.001 para el ABC0–240min para ambas dosis)
Una dosis de sitagliptina inhibió la actividad de la DPP-4 plasmática
Horas post-dosis
~80%
~50%
Inhibición valle de la DPP-4
Inh
ibic
ión
de
la a
ctiv
idad
de
la D
PP
-4
pla
smát
ica
resp
ecto
al v
alo
r in
icia
l (%
)
0 1 2 4 8 12 16 20 24
–10
0
40
50
60
80
100
90
70
30
20
10
6 10 14 18 22 26
PTGO
Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)
Una dosis de sitagliptina estabilizó los niveles de GLP-1 activo
Cam
bio
en
el G
LP
-1 a
ctiv
o (
pM
)
Horas post-dosis
0
5
20
10
15
0 1 2 3 4 65
PTGO
7
Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)
Incrementos ~2 veces con sitagliptina vs. placebo (p<0.001 para ambas dosis)
Una dosis de sitagliptina estimuló la respuesta de la insulina post-PTGO
0
5
10
15
35
Horas post-dosis
Insu
lin
a p
lasm
átic
a (µ
IU/m
l)
PTGO
0 1 2 3 4 5
20
25
30
Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)
Incremento ~20% con sitagliptina vs. placebo (p<0.001 para ambas dosis)
Una dosis de sitagliptina suprimió los niveles de glucagon post-PTGO
glu
cag
ón
pla
smát
ico
(p
g/m
L)
Horas post-dosis
50
60
70
80
0 1 2 3 4 5
PTGO
Disminuciones ~7% y 14% con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, vs. placebo (p=0.02 para 25 mg, p<0.001 para 200 mg)
Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)
PTG – Estudio de una sola dosis
Tratamiento con una sola dosis de Sitagliptina*:
* Resumen de datos con dosis de 200 mg de sitagliptinaPTG=prueba de tolerancia a la glucosa; AUC=area bajo la curvaData first presented at European Association for the Study of Diabetes (EASD), September 2004.
Inhibición por 24 hrs de la actividad del DPP-4 (Inhibición de 80%)
Incremento de los niveles activos de las incretinas ~2-veces
Incremento de los niveles de insulina y disminución de glucagon
Disminución de los niveles de Glucosa después de una carga oral de glucosa
Diferencia entre tratamientos: –32.8 mg/dL (p<0.001)*
*Diferencia de la media de los cuadrados mínimos en la glucosa promedio ponderada
Estudio de Tratamiento Adición a Metformina
Sitagliptina mejoró el perfil de glucosa de 24 horas vs. metformina sola
Glu
cosa (
mg
/dL)
8:00 Día 1
Metformina 1500 mg/día (n=13)Sitagliptina 50 mg 2/día + metformina 1500 mg/día (n=13)
13:00 19:00 0:00Día 2
7:30
100
120
140
160
180
240
200
220
Dosis 17:30
Dosis 218:30
Desayuno Comida Cena
Período 1
COMPETENCIA
PPAR=peroxisome proliferator-activated receptor agonist
Adaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.
Tratamiento actual de la Diabetes tipo 2Sitios de acción
Células beta pancreaticas
Disminuyen la hiperglucemia
SulfonilureasMeglitinidasEstimulan liberación insulina
Intestino
Inhibidores alfa-glucosidasaRetardan la absorción de glucosa
MúsculoHígado
PPARs (tiazolidinedionas o glitazonas)BiguanidasInsulinaInhiben producción glucosa
PPARs (tiazolidinedionas o glitazonas)BiguanidasInsulinaEstimulatan captación glucosa
Sulfonilureas
• Secretagogos de insulina.– Estimulan la secreción de insulina.– Al unirse a un receptor en la célula beta.– Su potencia varia según:
• Su capacidad de unirse a este receptor.• El tiempo que permanece unido.• La masa total de células beta que existen para
poder estimular.
Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2Sulfonilureas: Mecanismo de Acción
K = potasio; ATP = adenosin trifosfato; ADP = adenosin fosfato; VDCC = canal de Ca2+ dependiente de voltajeAdaptado de Siconolfi-Baez L y cols Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8.
Sitio de sulfonilurea
VDCC
ProinsulinaCa2+
Célula beta pancreáticaGlucosa
Metabolismo
ATP
ADP
Insulina
Desencadenamiento
K+
KATP
Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2Meglitinidas: Descripción General
Adaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; Del Prato S y cols Diabetes Care 2003;26(7):2075–2080; Starlix™ prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.
Mecanismo de acción
La eficacia depende de
Dosificación
Efectos colaterales
Riesgo principal
Aumento de liberación de insulina
Células beta en funcionamiento
Dos, tres o cuatro veces al día con
los alimentos
Aumento de peso
Hipoglucemia
Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2
Inhibidores de Alfa Glucosidasa: Mecanismo de Acción
Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.
Retraso de la absorción de carbohidratos
Retraso de la entrada de glucosa en la circulación, dando tiempo a las células beta para aumentar la liberación de insulina en respuesta al influjo de glucosa
Inhibidor de alfa glucosidasa
Inhibición de la digestión terminal de carbohidratos en el borde de cepillo intestinal
Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2
Agonistas de PPARγ: Descripción General
Aumento de la respuesta del tejido a la insulina
Presencia de insulina
Una o dos veces al día
Aumento de peso, edema, anemia
Insuficiencia cardiaca congestiva; Necesidad de monitorear enzimas hepáticas
Adaptado de Actos™ prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia™ prescribing information, GlaxoSmithKline, May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.
Mecanismo de acción
La eficacia depende
Dosificación
Efectos colaterales
Riesgo principal
Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2
Biguanidas (Metformina): Mecanismo de Acción
Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D y cols Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS y cols Diabetes 2000;49(12):2063–2069.
Metformina
Aumento de la captación deglucosa muscular
Reducción de la resistencia a la insulina
Reducción de la producción de glucosa hepática
Se desconoce el mecanismo de acción preciso
Reducción de la glucosa plasmática
EXENATIDA• Incretina.• Insulinotrópico• Es el primer agente en una clase nueva
llamada miméticos de incretina.• Agonista del GLP-1 que imita el
incremento de secreción de insulina dependiente de la glucosa y otras acciones hipoglucemiantes de las incretinas.
Combinaciones Farmacológicas en DM 2Combinaciones Farmacológicas en DM 2FarmacoFarmaco SulfonilureSulfonilure
aaBiguanidaBiguanida TZDTZD InhibidorInhibidor
αα--glucusilasaglucusilasa
MeglitinidaMeglitinida
SulfonilureaSulfonilurea NONO SISI SISI SISI NONO
BiguanidaBiguanida SISI NONO SISI SISI SISI
TZDTZD SISI SISI NONO NONO SISI
InhibidorInhibidor
αα-glucosilasa.-glucosilasa.
SISI SISI NONO NONO SISI
MeglitinidaMeglitinida NONO SISI SISI SISI NONO
Terapia DMT2 TZD Metformi
naSU /
Meglit -GI
PESO
LDL-C +/-
HDL-C +/-
Trigliceridos
Ac. Grasos Libres
Resistencia Insulina
Hipertensión
PAI-1
CRP
Cuadro de competenciaNombre Sal Labo-
ratorioMecanismo de acción
Reducción de A1c
Efectos adversos
Presenta-ciones
Amaryl Glimepirida Aventis Aumenta la secreción de
insulina
-1.2 a -1.9%
En dosis de 1 a 8
mg
Hipo-glucemia
Aumento de peso
15 tab de 2 y 4 mg
1 a 4 mg
1 vez al día
Zactos Pioglitazona Lilly Disminuye resistencia a
la insulina
-1.0% a 15 mg
-1.6% a 45 mg
Aumento de peso, edema,
insuficiencia cardiaca
7 tab con 15 mg, 30 mg y 45 mg
1 vez al día
Bi-Euglucon
Metformina
Glibenclamida
Roche Disminuye la producción de glucosa hepática
Aumenta la secreción de
insulina
-1.3% Intolerancia gástrica,
hipo-glucemia
15, 30 y 60 tab de 500/2.5 mg
30 y 60 tab de 500/5mg
2-4 tab al día
Cuadro de competencia
Nombre Sal Labo-ratorio
Mecanismo de acción
Reduc. de A1c
Efectos adversos
Presenta-ciones
Avandamet Metformina
Rosiglitazona
GSK Disminuye la
producción de glucosa
hepática
-1.2% Intolerancia gástrica, edema, insuf.
cardiaca
14 tab. de 2/500mg y 4/500mg
De 4/500mg hasta 8/2000 mg
Euglucon Glibenclamida
Roche Aumenta la secreción
de insulina
-0.7% Hipo-glucemia
Aumento de peso
30 y 50 tab de 2.5 a 20 mg 1-2 veces al día