Post on 28-Feb-2019
Hormony i leki działające na czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego
Paweł
PetryszynKatedra i Zakład Farmakologii KlinicznejUM we Wrocławiu
Układ wydzielania wewnętrznego
1.
Szyszynka 2. Przysadka mózgowa3.
Tarczyca, przytarczyce
4.
Grasica
5.
Nadnercze
6.
Trzustka7.
Jajnik
8.
Jądro
Podwzgórze
Hormony hipofizotropowe
(wpływają
na czynność wydzielniczą
przedniego płata przysadki):
Liberyny
(releasing hormones)
Kortykoliberyna
(CRH)
Tyreoliberyna
(TRH)
Gonadoliberyna
(GnRH, LH/FSH-RH)
Somatoliberyna
(GHRH)
Prolaktoliberyna
Statyny
(inhibiting hormones)
Somatostatyna
Dopamina
(hamuje uwalnianie prolaktyny)
Wazopresyna i oksytocyna (wytwarzane w podwzgórzu, gromadzone i uwalniane w tylnym płacie przysadki)
Podwzgórze
Analogi gonadoliberyny
(GNRH)
Goserelina
(w raku prostaty, zastępuje usunięcie jąder lub podawanie estrogenów, początkowo zwiększa stężenie testosteronu, następnie powoduje farmakologiczną
kastrację)
Leuprorelina, Triptorelina, Nafarelina
Leki hamujące działanie gonadoliberyny
Ganireliks
(w celu unormowania rozkojarzonego wydzielania LH u kobiet podczas hiperstymulacji
jajników)
Abareliks
(w raku prostaty)
Cetroreliks
(w leczeniu bezpłodności żeńskiej)
Somatostatyna
(oprócz hamowania GH, hamuje wydzielanie TRH, insuliny, glukagonu, enzymów trzustkowych, soku żołądkowego, pepsyny, gastryny, sekretyny, VIP, stosowana w leczeniu krwawienia z pp)
Analogi somatostatyny
(działają
dłużej)
Oktreotyd
(w rakowiaku, VIP-oma, przerzutach NET, akromegalii)
Lanreotyd
Przysadka
Hormony przedniego płata przysadki
Hormon tyreotropowy
(TSH)
Hormon adrenokortykotropowy
(ACTH)
Hormon pobudzający dojrzewanie pęcherzyków (FSH, folitropina)
Hormon luteinizujący
(LH, lutropina)
Hormon wzrostu (HGH, somatotropina)
Prolaktyna (PRL)
Hormony środkowego płata przysadki
Hormon melanotropowy
Hormony tylnego płata przysadki
Wazopresyna (ADH)
Oksytocyna
Hormon wzrostu (GH, somatotropina)
Wydzielanie największe u noworodków, spada w wieku 4 lat do średniego poziomu, u dorosłych zmniejsza się
stopniowo w miarę
starzenia się
Wzrost wydzielania GH:
GHRH,
W nocy
Hipoglikemia, FFA ↓, Aminokwasy (Arg)
HT
Wysiłek fizyczny
Przewlekłe głodzenie, urazy
Zmniejszenie wydzielania GH:
Somatostatyna
IGF (insuline-like growth factor) –
1
GKS
Pobudza syntezę
białek, powoduje wzrost kości i przerost tkanek, gł. mm. szkieletowych, zwiększa insulinooporność
Niedobór hormonu wzrostu:
Niedoczynność
przedniego płata przysadki (z. Sheehana)
Karłowatość
przysadkowa (np. craniopharyngoma)
Nadmiar hormonu wzrostu:
Gigantyzm (przed skostnieniem nasad kk. długich)
Akromegalia (u dorosłych, guz przysadki, wzrost kk. płaskich twarzy, stóp, rąk, przerost innych tkanek)
Hormon wzrostu (GH, somatotropina)
Somatropina
(syntetyczny GH) –
leczenie substytucyjne karłowatości przysadkowej, odleżyn, oparzeń, złamań
kości
Mekasermina
(ludzki IGF-1) –
leczenie karłowatości typu Larona (brak pobudzania przez GH wytwarzania IGF-1)
Analogi somatostatyny
–
leczenie akromegalii
Analog GH, pegwisomant
–
leczenie akromegalii
Prolaktyna (PRL)
Fizjologiczna rola prolaktyny u kobiet –
pobudzanie procesu laktacji w okresie poporodowym; reguluje również
czynność
gonad u kobiet
i mężczyzn
Uwalniana pod wpływem prolaktoliberyny
i tyreoliberyny podwzgórza; hamowanie wydzielania przez prolaktostatynę
i
dopaminę
Prolactinoma –
hipogonadyzm
hiperprolaktynowy, u kobiet zespół amenorrhea-galactorrhea, u mężczyzn impotencja
Leczenie –
agoniści
receptora dopaminergicznego
(bromokryptyna, chinagolid)
Hormony tarczycy (HT)
Tyroksyna (3,5,3',5'-tetrajodotyronina (T4) i 3,S,3'-trijodotyronina (T3) są jodowanymi pochodnymi tyrozyny
Do produkcji HT konieczny jest prawidłowy dowóz jodu, a dzienne zapotrzebowanie na jod zależy od wieku i sytuacji fizjologicznej
Tarczyca wydziela głównie
T4, która w warunkach fizjologicznych stanowi —85% produkcji hormonalnej gruczołu, we krwi krąży związana z białkami i pełni głównie funkcję
prohormonu
Siłę
działania cząsteczki zwiększa odjodowanie
T4 do T3 przy udziale dejodynazy, które dokonuje się
przede wszystkim w wątrobie i nerkach; T3
jest podstawowym hormonem tarczycy działającym na poziomie komórek obwodowych
HT regulują
czynność
większości tkanek, dlatego bardzo trudno jest wydzielić
ich poszczególne efekty; stają
się
one widoczne dopiero w
warunkach niedoboru albo nadmiaru HT
Nadczynność tarczycy
Pobudzenie receptora TSH
Przez autoprzeciwciała –
choroba Gravesa-Basedowa
Wskutek mutacji –
wole guzkowe toksyczne, guzek autonomiczny pojedynczy
Wtórna nadczynność
tarczycy
Uszkodzenie tarczycy i niekontrolowane uwalnianie HT –
zapalenie tarczcy podostre, przewlekłe autoimmunologiczne (hashitoxicosis)
Pozatarczycowy
nadmiar tyroksyny
Przedawkowanie L-T4
Wole jajnikowe
Poamiodaronowa
nadczynność
tarczycy
Nadczynność tarczycy
Leki przeciwtarczycowe (tyreostatyki)
są
stosunkowo prostymi cząsteczkami chemicznymi z grupy tionamidów
W Polsce, tak jak w innych krajach europejskich, najczęściej stosuje się
tiamazol
(MMI), rzadziej propylotiouracyl
(PTU), lek starszy od MMI i popularny w USA, który należy traktować
jako lek drugiego wyboru
Leki te hamują
syntezę
HT poprzez interferencję
z włączaniem jodu do reszt tyrozyny w tyreoglobullnie
oraz sprzęganiem jodotyrozyn
w gotowe HT
Ich działanie ujawnia się
dopiero po upływie 1-3 tyg.
Leczenie tiamazolem
rozpoczyna się
zwykle od dawki 30-40 mg/d (najczęściej 3 x 10 mg lub 2 x 20 mg), dawka podtrzymująca wynosi 2,5-10 mg/d
Dawka początkowa PTU wynosi 100-150 mg co 8 h, dawka podtrzymująca zaś
50-
150 mg/d
Nadczynność tarczycy
W ocenie działania leku początkowo największe znaczenie ma ustąpienie objawów klinicznych; po upływie 3-6 tygodni należy oznaczyć
stężenie TSH i FT4
Działania niepożądane, które bezwzględnie wymagają
zaprzestania stosowania leku przeciwtarczycowego:
agranulocytoza, niedokrwistość
aplastyczna
ostre zapalenie wątroby żółtaczka cholestatyczna
zapalenie naczyń
z obecnością
przeciwciał
przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) i zespół
toczniopodobny
Nadczynność tarczycy
Inne:
Jod w jodku potasu (płyn Lugola
–
8mg jodu w 1 kropli, SSKI –
35-50 mg jodu w 1 kropli) –
w przełomie tarczycowym
Jodowe środki cieniujące
Węglan litu
Nadchloran sodu/potasu
GKS
Beta-blokery, propranolol
–
objawy sercowo-naczyniowe i drżenie mięśni
Jod promieniotwórczy (131I)
Tyreoidektomia
Niedoczyność tarczycy
Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto)
Inne zapalenia tarczycy -
podostre zapalenie tarczycy, poporodowe zapalenie tarczycy, bezbolesne (ciche) zapalenie tarczycy
Całkowite lub subtotalne
wycięcie tarczycy
Leczenie l31I
Napromienianie okolicy szyi (z powodu chłoniaka
lub raka) oraz z powodu raka piersi
Nadmierne spożycie jodków, które w dużych stężeniach unieczynniają TPO
Amiodaron
i jodowe środki cieniujące
Znaczny niedobór jodu w środowisku
Wrodzona niedoczynność
tarczycy (głównie przypadki kretynizmu endemicznego na terenach ciężkiego niedoboru jodu)
Przedawkowanie leków przeciwtarczycowych
Niedoczyność tarczycy
Niezależnie od przyczyny choroby, niedoczynność
tarczycy jest bezwzględnym wskazaniem do zastosowania leczenia substytucyjnego
Lekiem z wyboru jest sól sodowa lewoskrętnej tyroksyny (L-T4)
w dawce dobowej ustalanej indywidualnie dla każdego chorego
L-T4 należy podawać
raz na dobę, na czczo, 30 min przed posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie leku
W leczeniu substytucyjnym należy tak dobrać
dawkę
L-T4, aby stężenie TSH oraz stężenie FT4 mieściły się
w granicach normy
Leczenie rozpoczyna się
od małej dawki
L-T4 (12,5-25,0 ug/d), którą zwiększa się
co 2-4 tyg. i dochodzi do dawki optymalnej w ciągu ok. 3
miesięcy. Średnia dawka substytucyjna u osób dorosłych wynosi 1,7 ug/kg/d, a u osób w starszym wieku nawet 1,0 pg/kg/d. U większości chorych dawka podtrzymująca wynosi 100-150 ug/d
Niedoczyność tarczycy
Stężenie TSH
oznacza się
nie wcześniej niż
4-6 tyg. po ostatniej zmianie dawkowania L-T4 (optymalnie rano przed przyjęciem kolejnej dawki leku)
Jeśli konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru HT (np. w śpiączce hipomctabolicznej), to stosuje się
leki zawierające T3, przy
czym 25 ag T3 jest ekwiwalentem 100 ug
T4; w Polsce dostępny jest preparat złożony Novothyral
(T4:T3 = 5:1)
Leczenie niedoczynności tarczycy jest zawsze długotrwałe i na ogół musi być
prowadzone przez całe życie chorego
Parathormon (PTH)
Hormon polipeptydowy
składający
się
z 84
aminokwasów, wytwarzany w
przytarczycach
z
produkowanego konstytucyjnie pre-pro-parathormonu
Uwalnianie PTH uwarunkowane jest
stężeniem
jonów
wapnia
w
surowicy, którego obniżenie powoduje zwiększony wyrzut PTH
Narządami docelowymi dla PTH są
kości
i
nerki
W kościach pod wpływem PTH zwiększa się
uwalnianie wapnia
W nerkach PTH zwiększa wchłanianie zwrotne jonów wapnia, hamuje zaś wchłanianie zwrotne
fosforanów; ponadto w nerkach aktywuje przemianę
wit. 25-(OH)D3 do 1,25-(OH)2D3, która zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach
Kalcytonina
Produkowana głównie w komórkach C tarczycy
Wzrost stężenia jonów wapnia powoduje zwiększenie wydzielania kalcytoniny, z kolei spadek powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu
Obniża stężenie wapnia i
fosforanów
w
osoczu hamując działanie osteoklastów
w
kościach oraz hamując reabsorpcję
wapnia i
fosforanów przez komórki
cewek
nerkowych
powoduje
zwiększone ich wydalanie
Przytarczyce
Pierwotna nadczynność
przytarczyc:
Pojedynczy gruczolak
Mnogie gruczolaki, przerost
Rak
Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Objawy: uogólnione/umiejscowione zrzeszotowienie
kości, osteitis fibrosa cystica, kolka nerkowa, wielomocz, pnn
Wtórna nadczynność
przytarczyc
–
hipokalcemia, najczęściej w przebiegu pnn
Niedoczynność
przytarczyc
Operacyjne usunięcie przytarczyc podczas strumektomii
Zapalenie tarczycy, naświetlanie tarczycy, uraz szyi, proces autoimmunologiczny
Wrodzony brak przytarczyc
Hipokalcemia
i hiperfosfatemia
Napady tężyczkowe, równoważniki tężyczki
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne
Zmiany troficzne –
zaćma, szorstka i sucha skóra, łamliwość
włosów, rozwarstwienie paznokci
Farmakoterapia osteoporozy
Węglan, glukonian, glukonolaktobionian, laktoglukonian
wapnia (0,5-1 g/d Ca)
Wit. D (cholekalcyferol, 800-1000 i.m./d), kalcifediol, alfakalcidiol, kalcitriol
Bisfosfoniany
(łączą
się
z hydroksyapatytami
kości, tworząc wiązania oporne na hydrolizę
enzymatyczną, dzięki czemu ulega zahamowaniu
resorpcja tkanki kostnej przez osteoklasty; powikłania przede wszystkim ze strony pp) –
alendronian, ryzedronian
(1xtyg), kwas ibandronowy
(1xm-c)
Raloksyfen
–
selektywny modulator receptora estrogenowego
Kalcytonina łososiowa (200 j./d, donosowo)
Teryparatyd
–
rekombinowany
1-34 N-końcowy
fragment cz. PTH; stosowany we wstrzyknięciach s.c. 20 ug
1xdz.
Ranelinian
strontu
Kora nadnerczy
Nadnercza to parzysty narząd położony zaotrzewnowo na górnych biegunach nerek, zbudowany z części wewnętrznej zwanej rdzeniem
i
części zewnętrznej zwanej korą. Kora nadnerczy (KN) składa się
z 3 warstw: 1) kłębkowatej
(zewnętrznej), 2) pasmowatej
(środkowej) i 3)
siatkowatej (wewnętrznej)
Hormony KN, zwane kortykosteroidami
(KS), są
wytwarzane z cholesterolu. Wyróżnia się
3 grupy KS, różniące się
budową,
wiązaniem ze swoistymi receptorami, działaniem biologicznym i podlegające odmiennym mechanizmom regulacyjnym:
glikokortykosteroidy
(GKS)
-
kortyzol i kortyzon (warstwa pasmowata)
mineralokortykosteroidy
(MKS)
–
aldosteron (warstwa kłębkowata) i deoksykortykosteron
(DOC)
androgeny
uzupełniające pulę
hormonów pochodzenia gonadowego
-
dehydroepiandrosteron
(DHEA), androstendion
i testosteron (warstwa siatkowata); estrogeny powstają
głównie w tkankach pozanadnerczowych
z
androstendionu
i testosteronu
Kora nadnerczy
Wydzielanie hormonów KN podlega wpływom regulacyjnym podwzgórza i przysadki. Hormonem przysadkowym swoiście pobudzającym receptory w KN jest kortykotropina
(adrenocorticotropic hormone - ACTH)
Glikokortykosteroidy (GKS)
Najważniejszą
rolę
biologiczną
spełnia kortyzol, który reguluje wiele procesów zapewniających homeostazę
metaboliczną
i umożliwia adaptację
do sytuacji stresowych. Wydzielanie kortyzolu ma charakter pulsów, których częstość
i wielkość
zależy od ACTH, jest maksymalne w godzinach
rannych, a minimalne około północy (dobowy rytm kortyzolu). W warunkach prawidłowych stężenie kortyzolu we krwi w godzinach wieczornych zmniejsza się
co najmniej o 50% w stosunku do wartości
porannych
Molekularne działania kortyzolu:
wpływ na transkrypcję
określonych genów i modulację
potranskrypcyjną
stabilizacja błon biologicznych
rola „przyzwalająca" na działanie innych czynników biologicznych
Glikokortykosteroidy (GKS)
Wpływ GKS na gospodarkę
węglowodanową:
pobudzanie glukoneogenezy
w wątrobie
nasilanie syntezy glikogenu w wątrobie, dzięki czemu powstaje zapas łatwo dostępnej glukozy na czas wysiłku fizycznego lub dłuższej przerwy międzyposiłkowej
zmniejszanie zużycia glukozy w tkankach obwodowych
Wpływ GKS na gospodarkę
białkową:
pobudzanie rozpadu białek w tkankach obwodowych (głównie w mięśniach), z uwalnianiem aminokwasów wykorzystywanych w glukoneogenezie
pobudzanie syntezy białek w wątrobie
Wpływ GKS na gospodarkę
tłuszczową:
pobudzanie rozpadu tłuszczów
pośredni udział
w rozwoju otyłości, głównie typu centralnego
Wpływ GKS na gospodarkę
wodno-elektrolitową
(poprzez wiązanie się
z receptorem mineralokortykosteroidowym)
Glikokortykosteroidy (GKS)
Syntetyczne pochodne kortyzolu, stosowane w dawkach ponadfizjologicznych, znalazły szerokie zastosowanie w lecznictwie dzięki działaniu przeciwzapalnemu i immunosupresyjnemu
Mechanizmy tych działań
to przede wszystkim:
hamowanie aktywności fosfolipazy
A2 –
kluczowego enzymu w wytwarzaniu prostaglandyn
zwiększenie ekspresji lipokortyny
1
zmniejszenie wytwarzania cytokin
pro zapalnych (np. TNF)
hamowanie proliferacji komórek
hamowanie migracji leukocytów
nasilanie apoptozy
limfocytów T
Glikokortykosteroidy (GKS)
Działanie przeciwzapalne:
Hydrokortyzon
–
1
Kortyzon –
0,8
Prednizon
–
3,5
Prednizolon
–
4
Deflazakort
–
5
Triamcinolon
–
5
Metyloprednizolon
–
5
Betametazon
–
30-40
Deksametazon
30-100
Glikokortykosteroidy (GKS)
Wskazania bezwzględne:
Leczenie substytucyjne w niedoczynności kory nadnerczy
Konieczność
kontynuacji po długotrwałym pozaustrojowym stosowaniu GKS
Wskazania względne:
Choroby alergiczne (wstrząs anafilaktyczny, astma)
Choroby zapalne (RZS, SLE, AIHA, NZChJ)
Choroby rozrostowe (ostra białaczka limfoblastyczna)
Hamowanie odrzucania przeszczepów
Miejscowo –
astma, w dermatologii, okulistyce i laryngologii
Glikokortykosteroidy (GKS)
Działania niepożądane:
Osłabienie odpowiedzi immunologicznej, uczynienie utajonych ognisk infekcji
Obrzęki
Skłonność
do krwawień
Zmiany skórne
Osłabienie mięśni
Wzrost RR, niewydolność
serca
Cukrzyca
Osteoporoza
Wrzody żołądka i dwunastnicy
Zaćma, jaskra
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia miesiączkowania
Powikłania zakrzepowo-zatorowe
Zahamowanie wzrostu u dzieci
Niewydolność
nadnerczy po odstawieniu
Mineralokortykosteroidy (MKS)
Angiotensynogen↓
←
Renina
(aparat przykłębuszkowy
nerek)Angiotensyna I
↓
←
ACEAngiotensyna II
↓Aldosteron
(KN)
Aldosteron warunkuje wchłanianie zwrotne sodu, wydalanie potasu w dystalnej
części nefronu, hiperaldosteronizm
–
zatrzymanie wody i sodu (NT oporne na leczenie), hipokaliemia
Pobudza
wydzielanie reniny i zwiększa stężenie aldosteronu:
3-dniowa dieta ubogosodowa, potem 3-4-godzinna pionizacja
2-3-godzinna pionizacja poprzedzona podaniem 20-40 mg furosemidu
Hamuje
wydzielanie reniny i zmniejsza stężenie aldosteronu:
3-dniowa dieta bogatosodowa
fludrokortyzon
0,2 mg 2 x dz. p.o. przez 3 dni
0,9% NaCl
500 ml/h przez 4 h
Insuliny ludzkie i ich analogi
Typ insuliny Pocz. działania Szczyt Czas działania
Analogi insuliny szybko działająceaspart
(Novorapid)glulizynalispro
(Humalog)
15 min 1-2 h 4 h
Insuliny krótko działające (Actrapid, Gensulin R, Humulin R)
30 min 1-3 h 6-8 h
Insuliny średnio długo działające(izofanowa, Gensulin N, Humulin N)
0,5-1,5 h 4-12 h 18-20 h
Analogi insuliny długo działająceDetemirGlargina
(Lantus)
1,5-2 h
8 hbezszczytowa
≤
24 h24 h
Schematy insulinoterapii
Insulinoterapia
konwencjonalna (mieszanki insulin ludzkich, insulina krótko działająca z insuliną średnio długo działającą, 2xdz.)
Intensywna insulinoterapia
w modelu 4 wstrzyknięć
dziennie: insulina krótko działająca w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą
R RR
N
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Metformina
Pochodne sulfonylomo
cznika, glinidy
Inhibitor
alfa-
glukozydazy
Glitazony
(agonista
PPAR-
gamma)
mechanizm działania
zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę
zwiększenie wydzielania insuliny
zmniejszenie wchłaniania jelitowego glukozy
zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę
efekt działania
stężenie glukozy we krwi i HbA1c
↓
↓
(glinidy
-
głównie obniżenie glikemii
poposiłkowej)
↓
(obniżenie glikemii
poposiłkowej) ↓
stężenie insuliny w osoczu ↓ ↑ N ↓stężenie triglicerydów
w osoczu ↓ N N ↓
stężenie cholesterolu frakcji HDL w osoczu ↑ N N ↑
masa ciała ↓ ↑ N ↑
działania niepożądanezaburzenia żołądkowo-
jelitowe, kwasica mleczanowa
hipoglikemia (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku)
zaburzenia jelitowe retencja wody (obrzęki), niedokrwistość
Leki inkretynowe
Agoniści
receptora glukagopodobnego
1 (GLP-1):
Pochodne eksendyny
(eksanatyd)
Analogi ludzkiego GLP-1 (liraglutyd)
Mechanizm działania: aktywują
receptor GLP-1, co zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny, są
oporne na DDP-4 i działają
znacznie dłużej
niż
GLP-1; mają
korzystny wpływ na masę
ciała
Dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ozt
Eksanatyd, 2xdz. s.c., liraglutyd
1xdz. s.c.
Inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy
IV)
Sitagliptyna
Wildagliptyna
Saksagliptyna
Mechanizm działania: hamują
inaktywację
endogennych inkretyn
(GLP-1, GIP), zwiększają
wrażliwość
komórek β
na glukozę
i zależne od glukozy
wydzielanie insuliny; brak wpływu na masę
ciała
Droga podania: doustna