19

HIV

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

E DISTURBI NEUROPSICHIATRICI

BRAIN-IMMUNE INTERACTION

20

21

22

23

24

25

Relazione robusta dose-risposta tra livelli più alti di IL-6 nell'infanzia e il successivo rischio

di sintomi psicotici subclinici nella giovane età adulta, che persiste dopo aver preso in

considerazione una serie di potenziali fattori confondenti (sesso, massa corporea aspetti

psicologici e comportamentali)

The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC)

14.500 famiglie

26

27

Aumento significativo della densità della microglia nel

cervello dei pazienti schizofrenici rispetto ai controlli

sani

28

Intracerebroventricular administration of HIV-1 Tat induces brain

cytokine and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) expression: A

possible mechanism for AIDS comorbid depression

Marcus A. Lawsona, Keith W. Kelleya, Robert Dantzera,

Conclusion. These data demonstrate that

a single exposure to Tat in the brain is

sufficient to induce brain cytokine

signaling that culminates in depressive-like

behavior. The results reveal a potential

role for Tat in the development of

comorbid depression in HIV-infected

individuals.

May 2011

29

J Neuropsychiatry Clin Neurosci 22:3, Summer 2010

30

31

DISTURBI

PSICOLOGICI E

PSICHIATRICI

FAMILIARITA’

REAZIONE ALLA MALATTIA

STRUTTURA PERSONALITA’

EFFETTI COLLATERALI DI ALCUNI

FARMACI ANTIRETROVIRALI

LIFE EVENTS

MECCANISMO D’AZIONE

DEL VIRUS HIV

COMPLESSITA’ DELLA DIAGNOSI PSICOLOGIA NELLE MALATTIE INFETTIVE

32

NEUROAIDS

COMPLICANZE NEUROPSICOLOGICHE

NELL’INFEZIONE DA HIV

33

NEUROPATOGENESI DEL DEFICIT COGNITIVO HIV ASSOCIATO

BBB

4. Macrophage

activation

5. Neuronal

dysfunction

Soluble

Factors

(proinflammatory

cytokines )

34

Immunodeficit

• Toxoplasmosi cerebrale

• Encefalite da CMV

• Meningite da Criptococco

• Neurosifilide

• LMP

• TB

• Linfomi

HIV

• Meningite, meningoencefalite (infezione acuta)

• Disturbi Neurocognitivi HIV Associati (HAND):

- Demenza HIV Associata (HAD)

- Disturbi Neurocognitivi Minori (MND)

- Compromissione Neurocognitiva Asintomatica (ANI)

• Mielopatia HIV-associata

Altre condizioni

• Encefalopatie dismetaboliche

• Encefalopatie tossiche

HIV e Sistema Nervoso Centrale

35

DISTURBI NEUROCOGNITIVI HIV ASSOCIATI

DEFINIZIONI CLINICHE E

CRITERI DIAGNOSTICI

36

DEFINIZIONI CLINICHE E CRITERI DIAGNOSTICI HAND

Tappe storiche principali

1983 – Annals of Neurology : descrizione di alcune patologie a carico del SNC in soggetti con AIDS

1991 – American Accademy of Neurology: nuova classificazione dei disturbi neurocognitivi (MCMD e HAD)

2005 – Consensus Conference di Frascati: nuova classificazione dei disturbi neurocognitivi (ANI, MND, HAD)

37

ANI(HIV -associated asymptomatic neurocognitive impairment)

Deficit neurocognitivo asintomatico HIV-1 associato

007; 69: 1789-99

1. I deficit cognitivi devono interessare almeno due aree cognitive e devono essere

documentati da prestazioni di almeno 1 SD al di sotto della media nei test neuropsicologici

corretti per età e scolarità. La valutazione neuropsicologica deve valutare le seguenti aree

cognitive: linguaggio; attenzione e memoria di lavoro; ragionamento astratto e funzioni

esecutive; memoria (apprendimento e rievocazione); abilità visuo-costruttive e motorie.

2. I disturbi cognitivi non devono interferire con le attività della vita quotidiana

3. I disturbi cognitivi non devono soddisfare i criteri per psicosi o demenza

4. Non vi devono essere altre cause che giustifichino ANI

38

MND(HIV-associated mild neurocognitive disorder)

Disturbo neurocognitivo lieve HIV-1 associato

2007; 69: 1789-99

1. I deficit cognitivi devono interessare almeno due aree cognitive e devono essere

documentati da prestazioni di almeno 1 SD al di sotto della media nei test neuropsicologici

corretti per età e scolarità. La valutazione neuropsicologica deve valutare le seguenti aree

cognitive: linguaggio; attenzione e memoria di lavoro; ragionamento astratto e funzioni

esecutive; memoria (apprendimento e rievocazione); abilità visuo-costruttive e motorie.

2. I deficit cognitivi devono interferire moderatamente con le attività della vita quotidiana e

soddisfare almeno una delle seguenti condizioni: riduzione delle abilità mentali; difficoltà

lavorative; difficoltà nelle attività domestiche o nelle abilità sociali riferite dal paziente o da

un diretto conoscente.

3. I deficit cognitivi non devono soddisfare i criteri per psicosi o demenza.

4. Non vi devono essere altre cause che giustifichino MND.

39

HAD(HIV -associated dementia)

Demenza HIV-1 associata

Neurology 2007; 69: 1789-99

1. Marcati deficit cognitivi devono coinvolgere almeno due aree cognitive; solitamente i

deficit sono multipli e riguardano specialmente l’apprendimento di nuove informazioni,

rallentamento nella velocità dei processi mentali e difficoltà di attenzione concentrazione. I

deficit cognitivi devono interessare almeno due aree cognitive e devono essere documentati

da prestazioni di almeno 2 SD al di sotto della media nei test neuropsicologici corretti per

età e scolarità.

2. I deficit cognitivi devono interferire fortemente con le attività della vita quotidiana

(lavoro, vita domestica, abilità sociali).

3. Il pattern della compromissione cognitiva non deve soddisfare i criteri per la psicosi o se la

psicosi è presente i criteri per la diagnosi di demenza devono essere antecedenti alla stessa.

4. Non devono sussistere altre cause che giustifichino la demenza

40

Funzioni cognitive

Funzioni esecutive

e di controllo

MemoriaAttenzione

flessibilità cognitiva

problem solving

MBT /

MLT

Prassie

ideomotoria e

ideativa

visuo-costruttiva

Linguaggio

fluenza verbale

comprensione

Working memory

velocità di esec. manuale

divisa

selettiva

sostenuta

41

Incidentale

Comorbidità che potrebbe avere effetti lievi sulla performance

neurocognitiva.

Verosimilmente non in grado di causare una compromissione

neurocognitiva.

Non preclude la diagnosi di HAND.

ContribuenteComorbidità che potrebbe avere effetti almeno moderati sulla

performance neurocognitiva.

Non in grado di spiegare da sola interamente la

compromissione neurocognitiva.

Non preclude la diagnosi di HAND.

ConfondenteComorbidità con effetti moderati o gravi sulla performance

neurocognitiva.

In grado di spiegare da sola interamente la compromissione

neurocognitiva.

Preclude la diagnosi di HAND.

Confounder e diagnosi HAND

42

1. Depressione maggiore

2. Psicosi ed altre patologie psichiatriche gravi

3. Infezioni opportunistiche o tumori del SNC

4. Demenze primarie

5. Demenze secondarie

6. Encefalopatie (dismetaboliche,tossiche, ecc.)

7. Uso di stupefacenti (attuale)

8. Trattamento con oppiodi

9. Abuso di psicofarmaci

10. Etilismo

11. Compromissione del visus

12. Deficit motorio della mano dominante

13. Artefatti comportamentali

14. Ritardo mentale

15. Mancata padronanza della lingua italiana

16. Svantaggio culturale

Alcuni possibili fattori confondenti

43

CONFOUNDER

FATTORI DI CONFONDIMENTO GESTIONE DIAGNOSI

EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE Diagnosi rimandata ad un esame successivo

• Con significative limitazioni funzionali condotto in fase di remissione del disturbo

• Con manifestazioni psicotiche depressivo maggiore

DIPENDENZA DA SOSTANZE Diagnosi rimandata ad una fase successiva

• Con uso attivo condotto dopo almeno un mese dalla

sospensione dell’uso di sostanze

44

Batteria di test neuropsicologici (1)

• Funzioni esecutive e di controllo

Trail Making A

Digit span (ripetizione diretta)

Digit symbol

Test dei cubi di Corsi

• Flessibilità cognitiva

Trail Making B

Test di Stroop (interferenza colori-parole)

Digit span (ripetizione inversa)

Fluenza verbale (categorie fonemiche)

Prove di astrazione e generalizzazione dei concetti

• Memoria e apprendimento

Test della Lista di parole di Rey

Test della Figura Complessa di Rey (rievocazione)

Test di memoria di prosa (ripetizione immediata e differita)

45

• Abilità fini motorie (velocità di esecuzione)

Grooved pegboard test (mano dominante)

Grooved pegboard test (mano non dominante)

• Abiltà visuospaziali e costruttive

Test della Figura Complessa di Rey (copia)

Test dell’orologio

• Linguaggio

Fluenza verbale (FAS)

Prove di comprensione, lettura, scrittura

Batteria di test neuropsicologici (2)

46

Dilley JW, et al. The decline of incident cases of HIV-associated neurological disorders in San

Francisco, 1991-2003. AIDS 2005; 19:634-5.

HAD

PML

Toxo

Crypto

Lymph

All CNS

AIDS

events

Introduzione

HAART

INCIDENZA PATOLOGIE NEUROLOGICHE HIV-ASSOCIATE

HAART

Highly Active Anti-Retroviral Therapy

47

m

Modicifato da Ellis et al. Nat Rev Neurosci 2007 e Grant et al., CROI 2009

48

COMPONENTI PATOLOGICHE A CARICO DEL SNC NEI SOGGETTI HIV

Effetto HIV

correlato

Invecchiamento

cerebrale età

correlato

Alterazioni

metaboliche

HAART Età

correlate correlate

49

*ALGORITMO PER LA DIAGNOSI, LA TERAPIA E IL MONITORAGGIO DEI DISTURBI

COGNITIVI HIV-CORRELATI (HAND)

*Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV. Luglio 2010

50

51

HIV senza diagnosi di HAND

52

Normal Cognitive Status

HIV+ vs HIV-

HIV+ HIV-

� Interessamento precoce del SNC

dopo il contagio

� Esposizione cronica all’infezione da HIV

� Age-related comorbidity burden

53

54

Fattori di Rischio per il declino

cognitivo in HIV

55

56

57

CSF PLASMA

58

Fattori di Rischio Cardiovascolare

59

60

Table 2. Results from the logistic regression model predicting

vascular events at a median of 2.5 years follow-up

CAIDE risk score predicts atherosclerosis and vascular events in HIV patients. Preliminary data from the Italian multicentre cohort of CARdiovascular and late-life Dementia risk in HIV (CARDH) Study

Vadini F, Mazzotta E, Sozio F, Tontodonati M, Madeddu G, Ursini T, Polilli E, Calella G, Santilli F, Parruti G.

61

Fattori associati a CAIDE risk score

nella popolazione HIV+Rischio di demenza a 20 anni (CAIDE Risk Level ≥ 7.4 %)

Vadini et al. CISAI 2015

62

� Descrive le differenze tra gli individui nell’abilità di compensare i cambiamenti cerebrali legati all’età o alla patologia.

� Descrive le differenze individuali nei processi che permettono di

sostenere il danno cerebrale e di mantenere l’adeguato funzionamento.

� Descrive le differenze individuali nella capacità di ottimizzare o massimizzare le prestazioni attraverso il reclutamento differenziale

di reti cerebrali e / o strategie cognitive alternative.

Cognitive Reserve

63

Cognitive

Reserve

Education

LeisureTime

WorkingActivity

Cognitive Reserve Factors

64

LA BASSA RISERVA COGNITIVA

AUMENTA IL RISCHIO DI DEMENZA

65

66

67