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HIPONATREMIA ASOCIADA A SIADH
Dr. Iñigo Les Bujanda Hospital Universitario
Cruces (Barakaldo)
GENERALIDADES
INTRODUCCIÓN
• Procesos patológicos cuya característica común es hiponatremia 2ª a retención de agua libre.
• Incapacidad para suprimir la secreción de ADH, elevada en relación a la osmolalidad del plasma.
• El origen de la ADH puede ser la neurohipófisis, tejidos neoplásicos o inflamatorios.
FISIOPATOLOGÍA
Knoers NV. NEJM 2005
FISIOPATOLOGÍA
Receptor ADH
Aquaporina 2
Knoers NV. NEJM 2005
ETIOLOGÍA
Patología
pul
monar
•Neumonía (legionela), TBC.•Insuf respiratoria.•Neumotórax.
Neoplasias• Microcítico de pulmón.• Linfoma, leucemia.• En general, cualquiera.
Alteraciones SNC• Neos, abscesos, hematomas.• Meningoencefalitis.• Ictus, HSA.• Hidrocefalia.• G-Barré, porfiria AI, LES.
Fármacos• ISRS, IMAO, tricíclicos.• Carbamacepina.• Opiáceos.• Cisplatino, ciclofosfamida.• AINEs, ciprofloxacino.
Misceláneo
•VIH.•Horton, Whipple.•Éxtasis, maratonianos.
Estí
mulos “fisiológicos”
•Náuseas, vómitos.•Dolor, ansiedad.•Hipotiroidismo, Addison.
30 % idiopático, sobre todo en ancianos
SIADH = HIPONATREMIA EUVOLÉMICAHiponatremia Na < 135 mEq/l
Osmolalidad plasmática
NormalPseudohiponatremia:
Hiperlipidemia Hiperproteinemia
Baja AltaHiperglucemia
ManitolHiponatremia
verdadera
Volumen extracelular
NormalBajo = DeshidrataciónPérdidas:
Renales Extrarrenales
Alto = EdemasInsuficiencia cardíaca
Síndrome nefrótico Cirrosis hepática
Insuficiencia renal
SIADH Hipotiroidismo
Insuficiencia suprarrenal Potomanía
HIPOVOLEMIA EUVOLEMIA HIPERVOLEMIA
SIADH = HIPONATREMIA EUVOLÉMICAHiponatremia Na < 135 mEq/l
Osmolalidad plasmática
BajaHiponatremia
verdadera
Volumen extracelular
NormalSIADH
Hipotiroidismo Insuficiencia suprarrenal
Potomanía
EUVOLEMIA
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
MAYORES
1. Na plasmático < 135 mEq/l
2. Osm plasmática < 280 mOsm/kg
3. Normovolemia
4. Na orina > 40 meq/l
5. Osm orina > 100 mOsm/kg
6. Ausencia de uso de diuréticos
7. Exclusión de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal
Diagnóstico de exclusión
MENORES / OPCIONALES
1. Test de sobrecarga de agua (-)
2. Niveles ADH elevados
3. Uricemia < 4 mg/dl, EFNa > 1%
4. Respuesta a restricción hídrica
Janicic N. Endocrinol Metab Clin North Am 2003
Na(o) + K(o) > Na(p)
FRECUENCIA
FRECUENCIA HIPONATREMIA Y SIADH
• La hiponatremia es la alteración electrolítica más frecuente.
• El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia.
• 4-11% de pacientes ambulatorios tienen hiponatremia.
• 15-30% de pacientes hospitalizados tienen hiponatremia en el momento del ingreso.
> 50% en pacientes con HSA.
• ≈ 15% de pacientes desarrollan la hiponatremia durante el ingreso.
≈ 2.5% de pacientes Na < 125.
CAUSAS DE HIPONATREMIA
SIADH 28.5%
Misceláneo
17.5%
ICC 14%
Cirrosis14%
Diuréticos 13% Post-QX 13%
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006
RELEVANCIA CLÍNICA
SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA
• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.
• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.
Cordoba J et al. Metab Brain Dis 2010
• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.
SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA
• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.
• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.
• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.
• La hiponatremia leve (>125) o crónica se ha considerado “asintomática”.
128 138 pT
reacción (mseg)
672 ± 182 615 ± 184 <0.001
n=15 pacientes con SIADH
128 138
¿HIPONATREMIA LEVE = ASINTOMÁTICA?
Decaux G. Am J Med 2006
RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.• > 33% de pacientes con SIADH.
Na 130
Na 126
Na 124
Na 139
Na 136
Na 135
Renneboog B. Am J Med 2006
Renneboog B. Am J Med 2006
Pacientes (n=122)
Controles (n=244)
No ajustado
Ajustado
% (nº) OR (IC 95%) OR (IC
95%)
Caídas 21.3 (26) 5.3 (13) 9.45 (2.64 – 34.09)
67.43 (7.48 – 607.42)
RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.• > 33% de pacientes con SIADH.
Hiponatremia Consumo de alcoholAntes Después p Antes Después p
[Na] 128±3
138±2 [OH]
0.6±0.2 0
T reacción
569±168 495±159 0.001 425±150 400±147 0.001
Errores
153±19 110±12 0.003 59±5
61±11
0.46
Renneboog B. Am J Med 2006
RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.• > 33% de pacientes con SIADH.• Incidencia de caídas era 10 veces mayor en hiponatremia.
Hiponatremia Consumo de alcoholAntes Después p Antes Después p
[Na] 128±3 138±2
[OH] 0.6±0.2 0
T reacción
569±168 495±159 0.001 425±150
400±147 0.001
Errores 153±19 110±12 0.003 59±5 61±11
0.46
IMPACTO DE LA HIPONATREMIA
HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS
• Modelo animal en ratas con SIADH: Hiponatremia leve (3 meses) se asocia a ↓DMO en 30%.
Normonatremia
Hiponatremia
DMONormonatremia
Hiponatremia
Tinción TRAP
Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010
Se correlaciona con ↑ actividad osteoclástica.
HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS
• En 5598 pacientes con hiponatremia leve (133 ± 0.2): 9048 controles (Na =141.4 ± 0.1). T-score<-2.5 en cadera: OR = 2.85 (IC 95% 1.03 – 7.86).
Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010
Normonatremia
Hiponatremia2.85 2.87
• Riesgo de fractura de cadera 4 veces mayor con Na =131.
Kengne FG. Q J Med 2008
EdadGéneroRegiónComorbilidadesTratamientos
• n=167299 pacientes; seguimiento=3 años:
Modelo multivariante6 meses Coste total Coste ingresado
41.2% (30.3 – 53.0)76.4% (55.0 – 100.7)
12 meses Coste total Coste ingresado
45.7% (34.2 – 58.2)95.6% (73.3 – 120.8)
Hiponatremia 1274 (0.8%)Normonatremia 162829 (97.3%)Hipernatremia 3196 (1.9%)
Riesgo de ingreso es 2.5 veces mayor en hiponatremia.
COSTES DE LA HIPONATREMIA
Shea AM. J Am Soc Nephrol 2008
• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.≈ 38% SIADH probable.Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y ortopedia.
Concentración sodio (mEq/L)
≥135 (n=82377)
<135 (n=12562)
130-134 (n=10469)
125-129 (n=1591)
120-124 (n=353)
<120 (n=149)
Mt intrahospitalaria
2.4 5.4
4.8
8.9 8.5 6.7
Mortalidad 1 año 11.7 21.4 19.8 28.5 33.1 22.2
Mortalidad 5 años 42.3 54.8 53.6 61.0 60.6 59.7
Waikar SS. Am J Med 2009
OR = 1.47 (IC 1.33 – 1.62)
OR = 1.38 (IC 1.32 – 1.46)
OR = 1.25 (IC 1.21 – 1.30)
MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
Extra-H (n=38)
Intra-H (n=36)
p
[Na] 120 ± 4 122 ± 4 n.s.Tiempo hasta tratamiento (d) 1.0 ± 2.6 9
.8 ±
10.6
<0.01
Estancia 18.2 ± 11.5
30.7 ± 23.4 0.01
• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.≈ 38% SIADH probable.Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y ortopedia.
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006
• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.
MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
Extra-H (n=38)
Intra-H (n=36)
p
[Na]
120 ± 4 122 ± 4
n.s.
Tiempo hasta tratamiento (d) 1.0 ± 2.6 9.8 ± 10.6 <0.01Estancia 18.2 ± 11.5 30.7 ± 23.4 0.01
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006
• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.
• Retraso en el tratamiento corrector.
MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Estudio restrospectivo con 45693 pacientes con hiponatremia:Mortalidad: 6%.Los exitus tenían un índice Charlson mayor: 5.5 vs 1.8.
Chawla A. Clin J Am Soc Nephrol 2011
Hoorn EJ. Clin J Am Nephrol 2011
ACTITUD ANTE LA HIPONATREMIA
¿Nos lo pensamos? ¿O atacamos?
TRATAMIENTO DEL SIADH
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
1. Tratamiento “de choque” de hiponatremia aguda
2. Corregir causas desencadenantes de SIADH
3. Tratamiento a largo plazo de SIADH persistente
ALGORITMO TERAPÉUTICO SIADH
S. hipertónico 3% (1-2 mL/kg/h)
Furosemida 20 mg ↑ [Na] 2 mEq/l/h
S. Fisiológico 0.9% Furosemida 20 mg
↑ [Na] 0.5-1 mEq/l/h
Iniciar evaluación diagnóstica
Descartar causas reversibles
Agu
do (<
48h)
,
co
ma,
con
vuls
ione
sSí
ntom
as m
oder
ados
, du
raci
ón d
esco
noci
daA
sint
omát
ico
CR
ÓN
ICO
Corrección causas Restricción hídrica
Suplementos de sal Vaptanes
SIADH
Ellison DH. NEJM 2007
CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE
♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidrataciónOsm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg
Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)
Nakajima H. Case Rep Neurol 2011
CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE
♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidrataciónOsm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg
Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)
Ac anti-aquaporina 4 (+) ≈ NEUROMIELITIS ÓPTICA
Nakajima H. Case Rep Neurol 2011
SIADH PERSISTENTE
OPCIONES TERAPÉUTICAS
1. Suero salino hipertónico – “Reagudizaciones”
2. Restricción hídrica
3. ↑ Carga de solutos: sal, proteínas, urea
4. Furosemida
5. Antagonistas del receptor de vasopresina (vaptanes)
RESTRICCIÓN HÍDRICA
[Na(o) + K(o)] Na(p)
Ingesta hídrica recomendada
>
1
< 500 mL/día
≈ 1 500-700
mL/día
<
1
< 1000 mL/día
Ellison DH. NEJM 2007
• Incremento lento de la natremia.• Difícil adherencia a largo plazo.• Impacto pequeño sobre [Na] ≈ 1-2 mEq/l.• Iones en orina orientan sobre grado de restricción.
RESTRICCIÓN HÍDRICA vs TOLVAPTAN
Gheorghiade M. Am J Cardiol 2006
Tolvaptan
Restricción hídrica
• Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, controlado, abierto.• 28 pacientes euvolémicos o hipervolémicos con Na ≈ 129.• Seguimiento = 65 días.
1.0 ± 3.2
5.7 ± 3.2
p=0.006
• Estudios escasos, de tamaño pequeño, sin grupo control.• Inconveniente: furosemida induce natriuresis.• Se debe asociar a dieta hipersódica para compensar pérdida de electrolitos.
Días Na antes Na después pMedia ± DE 5
2.7 ±
45.1
120.6 ± 2.8 136.1 ± 2.4
<0.05
Decaux G. BMJ 1982
FUROSEMIDA (+ sal)
n = 9 pacientes con SIADH
UREA ENTERAL
• Induce diuresis osmótica.• Dosis de 30-60 g/día.• Mala tolerancia oral por sabor y olor desagradables.• Puede ser una opción por SNG en pacientes críticos (sin restricción).
Na
Urea
Días Decaux G. Crit Care 2010
n=50 pacientes SIADH en UCI
130 ± 1.8
136 ± 5.0
p < 0.05
UREA vs VAPTANES
Soupart A. Clin J Am Soc Nephrol 2012
• Estudio prospectivo de 13 pacientes con SIADH crónico.• Se comparó el efecto satavaptan (n=10) y tolvaptan (n=3) vs urea oral.• Seguimiento = 24 meses (12 + 12 meses).
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA (VAPTANES)
EFECTO DE VAPTANES
VAPTANES
Aquaporina 2
Knoers NV. NEJM 2005
TIPOS DE VAPTANES
Lee CR. Am Heart J 2003
EFECTO DE VAPTANES
Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010
15 ensayos clínicos randomizados: 6 tolvaptan 4 satavaptan 3 conivaptan 2 lixivaptan
2 SIADH 5 Hiponatremia hipervolémica 8 Mixto
• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia
14/15 comparado contra placebo.1/15 contra placebo + restricción hídrica.
5/15 estudios con restricción hídrica (en ambos brazos).
End-point 1º: normalización o ↑[Na] > 5-6 mEq/l en 5-7 días.
EFECTO DE VAPTANES
• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia
Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010
Euvolémico
6.29 (5.28 – 7.30)A favor placebo A favor vaptanes
TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Estudios SALT-1 y SALT-2 Multicéntricos, randomizados, doble-ciego, controlados vs placebo. n=448 con hiponatremia euvolémica e hipervolémica (42% SIADH). End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días. Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Schrier RW. NEJM 2006
Tolvaptan
Placebo
Tolvaptan
Placebo
135.7 ± 5.0
131.0 ± 6.2
135.9 ± 5.9
131.5 ± 5.7
TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
Schrier RW. NEJM 2006
Physical Component
SF-12
Placebo Tolvaptan
Mental Component
SF-12
Mental Component
SF-12
p=0.02
p=0.04
• Calidad de vida en SALT-1 y SALT-2
Tolvaptan Placebo pE
fectos adversos graves
28% 29.5% n.s.
Abandono tratamiento 10% 12% n.s.Sed 14% 5% <0.05Xerostomía 13% 4% <0.05P
olaquiuria
7% 3% <0.05
Schrier RW. NEJM 2006
TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2 No hubo diferencias en efectos adversos graves. Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.
• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2 No hubo diferencias en efectos adversos signficativos. Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.
Tolvaptan
Placebo p
Efectos adversos graves 28%
29.5% n.s.
Abandono tratamiento 10%
12% n.s.
Sed 14%
5% <0.05
Xerostomía 13% 4% <0.05
Polaquiuria 7% 3% <0.05
Schrier RW. NEJM 2006
TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
TOLVAPTÁN EN SIADH
• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2 110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo. End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días. Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011
Tolvaptan ∆=8.07 ± 4.55
Placebo ∆=1.89 ± 4.13
TOLVAPTÁN EN SIADH
Calidad de vida Tolvaptan Placebo p∆ PCS SF-12 3.64 ± 9.55 -0.16 ± 8.85 0.019∆ MCS SF-12 5.47 ± 12.01 -0.45 ± 9.66 0
.051
Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011
• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2 110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo. End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días. Se excluyeron pacientes con Na < 120.
TOLVAPTAN A LARGO PLAZO
Tolvaptan
Tolvaptan (antes placebo)
Berl T. J Am Soc Nephrol 2010
• Estudio SALTWATER Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto. n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%). Seguimiento ≈ 2 años.
TOLVAPTAN A LARGO PLAZO
• Estudio SALTWATER Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto. n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%). Seguimiento ≈ 2 años.
Complicación Frecuencia
Polaquiuria 10%S
ed
9%
Fatiga 5.5%Xerostomía 3.5%A
bandono por efecto adverso
5.5%
Berl T. J Am Soc Nephrol 2010
• Tolvaptan se asocia a una reducción del ≈20% en la estancia media y del gasto hospitalario.
SALT-1 y SALT-2R
ecurso
Placebo
Tolvaptan Diferencia Diferencia relativa
Duración ingreso (días)
6.19 4.98 1.21 19.5%
Coste hospitalario ($)
9490 7635
1855 19.5%
Dasta DF. Hosp Pract (Minneap) 2012
REDUCCIÓN DE ESTANCIA MEDIA Y COSTES
PACIENTE IDEAL PARA TOLVAPTAN
1. SIADH crónico-persistente: neoplasia, insuficiencia respiratoria crónica, idiopático.
3. Incapacidad para tolerar restricción hídrica.
4. Inestabilidad de la marcha-riesgo de caídas.
5. Riesgo de fracturas-osteoporosis.
6. Reingreso por recidiva de la hiponatremia.
2. Hiponatremia no inferior a 120 mEq/l.
CONCLUSIONES
• La hiponatremia es frecuente y el SIADH su 1ª causa.
• La hiponatremia crónica leve (125-135) se asocia a déficit de atención, caídas, osteoporosis y fracturas, y podría incrementar la mortalidad en la población general.
• En el SIADH, la restricción hídrica y la furosemida tienen un efecto de baja intensidad.
• Los vaptanes son la opción terapéutica más específica en el SIADH, ya que actúan directamente sobre la AQP-2.
• A pesar de mejorar los valores de sodio y la calidad de vida en SIADH crónico no grave (Na>120), el tolvaptan no ha demostrado un beneficio sobre la morbi-mortalidad.
Muchas gracias