GNRH AGONİST İLE OVULASYON TETİKLENMESİDoç. Dr. Ahmet Zeki IşıkİRENBE ÜYTE Merkezi, Alsancak-İzmir

TJOD 2014

OHSS• IVF sikluslarında en korkulan komplikasyon• Hospitalizasyon, potansiyel ölümcül komplikasyonlar • (3/100000 siklus)

OHSS• Insidans: Şiddetli form %2-3*

• Hafif formu: %20-30

Papanikokolaou EG et. al. Fertil Steril 2006,

OHSS

Neden olan temel faktörler

1- Çoklu follikül gelisimi

2- hCG !!!! İndüklenen sitokinler VEGF

Oosit maturasyonu icin kullanılan eksojen hCG

Gebelik oluşursa endojen hCG

Orvieto R. Hum Reprod 2005, Mathur RS et.al. Fertil Steril 2000,

OHSS YENİ KORUNMA STRATEJİSİ

GnRH antagonist protokolOosit maturasyonu için GnRH agonist kullanılması

Griesinger G et. al. Reprod Biomed Online 2006, 13:628-638Al-Inany et. al. Reprod Biomed Online 2007, 14:640-649

hCG

LH homolojisi Kolay elde edilmesi Uzun yarı ömür

Oosit maturasyonunda tercih sebebi

hCG• Fizyolojik LH ve FSH midsiklus pikinden farkı??• hCG ye bağlı LH aktivitesi luteal faz boyunca devam eder (8-10 gün)

• Çok sayıda korpus luteum, yüksek serum progesteron ve estradiol seviyeleri, sonuçta endojen LH aktivitesinde azalma ve luteoliz dolayısıyla uzun süreli LH benzeri etki avantajlı

• hCG luteal faz boyunca implantasyon için gerekli VEGF ve FGF2 ve sitokinlerin (LIF)upregulasyonunu sağlar. Fauser and Devroey. Trends Endocrinol Metab 2003; 4, 236-242

GnRH agonist• GnRH antagonist sikluslarda GnRH agonist reseptör

düzeyinde antagonistin yerini aldığı için kullanılabilir. Flare up etki ile gonadotropin piki sağlanır

• Gonadotropin piki natürel siklusa benzerFakat belirgin farklar vardırNatural siklus LH pikinde 3 faz vardır ve 48 saat sürerGnRH agonist ile gonadotropin piki ise 24-36 saat sürer

Bu da GnRH agonist trigger siklusta total gonadotropin düzeylerinde belirgin olarak azalmaya neden olur.

Gonen et. al. 1990 J.Clin. Endocrinol.Metab.Itskovitz et.al. 1991 Fertl Steril

Agonist trigger ile MII oosit sayısı fazla fakat implantasyon ve klinik gebelik oranları düşük, erken gebelik kaybı fazla (2005) (%6 gebelik % 79 klinik kayıp)

Agonist trigger grupta düşük gebelik oranları nedeniyle çalışma durduruldu.

GnRH agonist

Ovaryen stimulasyon+ GnRH agonist

trigger

Endojen LH seviyesinde

belirgin azalma

Luteal Faz desteği

modifikasyonu

Humaidan et. al. 2009 Reprod Biomed OnlineHumaidan et.al. 2010 Fertil Steril

• GnRH analog ile ovulasyonun tetiklendiği sikluslarda standart luteal faz desteği yetersizdir ve düşük konsepsiyon oranları ile birliktedir.

• Babayof R et. al. Hum Reprod 2006;21: 1260-5Kolibianakis EM et.al. Hum Reprod 2005;20:2887-92Humaidan P et.al. Hum Reprod 2005; 20:1213-20

• LUTEAL FAZ PROBLEMİNİ NASIL ÇÖZELİM?????

Düşük doz hCG??

Normoresponder hasta grubunda 35. saatte 1500 IU hCG eklenmesi ile 10000 IU hCG ile karşılaştırıldığında normal luteal faz ve benzer gebelik oranları 12. saat hCG grubunda daha düşük gebelik oranları

Hyperresponder hasta grubunda 35. saat 1500 IU hCG ile siklus başına %50 klinik gebelik ve canlı doğum oranlarıSadece 1 hastada yatış gerektirmeyen geç başlangıçlı OHSS

• Humaidan et. al. RCT• 302 normoresponder hasta • Gebelik oranlarında anlamlı fark yok

10000 IU hCG GnRH agonist+1500 IUhCG

Gebelik % 31 24

OHSS% 2 0

Humaidan P et al. Fertil Steril 2010;93:846-54

Retrospektif OHSS riski yüksek 71 hastada SETTransfer başına %52 klinik gebelik oranı %8 düşük oranı 1 hastada geç başlangıçlı OHSS

DUAL TRIGGER

GnRH agonist (endojen LH+FSH piki)

Düşük doz hCG (uzun LH aktivitesi)

Shapiro et.al. 2008 Fertil Steril

• RETROSPEKTİF• Shapiro et.al. yüksek OHSS riski olan hasta grubunda

dual trigger kullanmış ve transfer başına %58 gebelik oranı bildirmiştir. Bu çalışmada 182 hastanın sadece birinde geç başlangıçlı OHSS gelişmiştir.

Agresif LUTEAL destek????

• LH implantasyonda önemli fakat kritik olmayabilir??• GnRH agonist supresyon ile frozen embryo sikluslarda

düşük luteal LH seviyelerine rağmen çok iyi gebelik oranları bildirilmiş.*

• Trigger günü serum E2 seviyelerinde düşüş olması endometrial reseptiviteyi olumsuz etkileyebilir.

• GnRH agonist trigger da trigger günü yüksek pik E2 düzeyleri iyi prognostik faktör olarak gösterilmiş**.

*Daya S. Cochrane Database Sys Rev 2000: CD001299** Kummer N et. al. Fertil Steril 2011;96:63-8

Yüksek doz estradiol ve progesteron ile modifiye luteal faz desteǧi• Yüksek OHSS riski olan hasta grubunda ise Babayof ve

ark. tarafından GnRH agonist trigger sonrası yoğun estradiol ve progesterone tedavisi önerilmistir (2006) Fakat bu çalışma sonrası sonuçlar hayal kırıklığı yaratmıştır.Devam eden çalışma sonuçlarında da bu bulguların desteklenmesi nedeniyle en son olarak Griffin ve ark tarafından trigger günü estradiol seviyelerine bakılması önerilmistir. >4000 pg/ml olan hastalarda estradiol ve progesteronla yoğun luteal faz desteği, <4000 pg/ml olan hastalarda ise dual trigger (GnRH agonist+ 1000 IU HCG) ve yoğun luteal faz desteği beraber önerilmiştir.

• GnRH Agonist trigger prognostik faktörler• Pik Serum E2 ≥4000 pg/mL• LH seviyesi

• Pik E2 seviyesi ≥4000 pg/mL olan hasta grubunda klinik gebelik oranları fazla bulunmuş. Serum LH seviyeleri de yüksek saptanmış.

Kummer N et. al. Fertil Steril 2011;96:63-8

Retrospektif OHSS riski yüksek olan ve pik E2<4000 pg/mL olan hastalarda1 mg leuprolide acetate+1000 IU hCG+ yoğun luteal faz desteğiklinik gebelik oranlarında artış (%52.9 vs 30.9)

YOĞUN LUTEAL FAZ DESTEĞİ• 50 mg IM Progesteron (günlük)• 0.3 mg transdermal E2 patch (gün aşırı)• 10. gebelik haftasına kadar• Serum E2 ve P seviyeleri monitorizasyonu (3-7.günler)ve

haftalık• P>20 ng/mL• E2>200 pg/mL• P max 75mg/gün• E2 max 0.4 mg patch ve ilave 4mg oral mikronize verilerek

• Bu yaklaşımla %52.9 canlı doğum bildirilmiş

OHSS den korunarak konsepsiyon oranlarını arttırmak için

E2≥4000 pg/mL

Yoğun luteal faz desteği

E2<4000 pg/mL

Dual trigger(agonist+1000 IU hCG)

Yoğun luteal faz desteği

Engmann L. et. al. Fertil Steril 2012

Oosit veya embryo vitrifikasyonu???

•Geç başlangıçlı OHSS den korunmak için Freeze all stratejisi

•Slow freezing başarısı her ne kadar iyi olsa da optimal değil

OHSS den korunmak?

Embryo viabilitesinde

azalma, çözdürme sonrası başarıda

azalma???

• Vitrifikasyonla beraber kryoprezervasyon programlarının efektivitesi artmış

• Daha güvenli • Fresh oosit/embryo ile benzer implantasyon oranları elde ediliyor.

Ne yapalım?

1. COH-antagonist

2. Oosit veya Embryo Vitrifikasyonu

3. Natürel siklusta embryo transferi

4. OHSS yok (erken-geç)

5. Luteal faz destek sorunu yok

248 hasta 96 hasta : agonist+ oosit vitrifikasyon152 hasta : coastingKlinik gebelik(%50 vs %29.5) ve implantasyon oranları (%32.1 vs %19.2) vitrifikasyon grubunda daha fazla Coasting: %18.7 OHSS

• Embryo transferinin natürel siklusa ertelenmesinin diğer faydası da suprafizyolojik steroid hormon düzeylerinin embryo üzerine toksik etkisinin kaldırılması

Shapiro B et. al. Fertil Steril 2011

Devam eden klinik gebelik oranları Agonist grubunda daha düşük !!!

COCHRANE• Oosit maturasyonunda GnRH agonist kullanımı ile hCG

kullanımına göre daha düşük canlı doğum oranları saptanması nedeniyle Cochrane 2011 de rutin GnRH kullanımı önerilmemistir. Fakat ilk calışma sonuçlarını

dikkate alan bu metaanaliz sonrasında yapılan yeni çalışmalar bunu desteklememektedir. (Humaidan Polyzos 2012, Humaidan et.al. 2012b)

OHSS riski yüksek olan durumlarda öneriler

•  • Taze transfer ve düsük doz hCG eklenmesi (dual

trigger) • 25 follikülün üstünde ise total freeze veya yoğun

luteal faz desteği- düşük doz hCG eklemeden• Trigger gününde estradiol konsantrasyonu<4000

pg/ml olan olgularda dual trigger(1000IU hCG) ve yoğun luteal faz desteği

(Kol et. al. 2012)

İRENBE PROTOKOLÜ• Follikül sayısı 10 -15 arası vakalarda ve E2 düzeyi 2500 –

3000 pg/ml arası vakalarda dual trigger ( 0.2 decapeptyl, 1/3 Ovitrelle)

• Follikül sayısı 15-20 arası ve E2 düzeyi 3000 -4000 arası vakalarda dual trigger (0.2 decapeptyl ¼ ovitrelle)

• E2 > 4000 ve follikül sayısı 20 ve üzerinde sadece anolog trigger eğer oosit sayısı 25in altında ise ve şOHSS Hx yoksa ¼ ovitrelle veya 1500 hcg 35. saat desteği veya yoğun luteal destek.

• Oosit sayısı 25 ve üzeri total freeze. • Tüm hastalarda ilk 2 gün, 2x1 endol supp, dostinex gün aşırı

0.5 mg, işlem sonrası HES 1000 cc• All freeze hastalarda 3-5 gün antagonist 1x1 devam

İRENBE Sonuçlar – Anolog trigger-Dual trigger n= 82 Anolog trigger n=81

Ortalama yaş ± SD 30.25 ± 4.9 29.5 ± 4.3

Ortalama oosit ± SD 20.5 ± 9.5 23.6 ± 9.5

Ortalama MII ± SD 15.7 ± 7.4 19.37 ± 8.8

Ortalama 2PN ± SD 10.7 ± 6.6 13.9 ± 8.8

Gebelik % 50.7 51.8

Klinik-devam eden gebelik %

37.5 29.4

İRENBE sonuçlar-2• 81 anolog trigger vakasında 1 empty follikül

sendromu, • 24 total freeze• Total freeze FET- % 62.5 gebelik, % 35.9 Klinik gebelik• Ortalama ET 1.4• Empty follikül % 1.4 (Kummer 2013), • Tek vakamızda hcg rescue, 1 MI, ertesi gün MII, late

ICSI 2PN, iyi kalite blastosist dondurma.Tek canlı doğum

• Gerek dual trigger gerekse anolog trigger grubunda şOHSS görülmedi .

Seyhan et al. 2013 Hum Reprod 30 Nisan

• 23 hastalık bir seride Mc Gill ve Anatolia Merkezlerindeki 23 aşırı yanıt veren hastada anolog trigger ve 35.saat 1500 IU hCG ile tetiklenme sonrası 5 vakada (5/23) erken başlangıçlı şiddetli OHSS rapor ettiler. Vakalarda anolog trigger dışında coasting, cabergoline, metformin gibi önleyici tedbirler alınmasına rağmen gerçekleşen ve hospitalizasyon gerektiren bu vakalar bu konuda yine de çok dikkat edilmesi gerekliliğini ortaya koyuyor.

• Fatemi et al. 2014 18 February• Anolog trigger all-freeze ve hiç hcg olmamasına rağmen

2 vakada hastane yatışı ve parasentez gerektiren şOHSS gelişti.

• Gonadotropin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: three cases

•  • Ali Sami Gurbuz, MD.,a Funda Gode, MD.b, Necati

Ozcimen c Ahmet Zeki Işık b MD • a: Novafertil IVF Centre, Konya, Turkey• b: IRENBE IVF Centre; Izmir,Turkey• c: IVF Center, Medicana Hospital, Konya, Turkey

SONUÇ• GnRH agonist trigger hCG ile oosit maturasyonuna ciddi bir

alternatiftir. • Daha güvenlidir, hasta dostudur ve hCG ye göre çeşitli

fizyolojik avantajları vardır. • Fakat GnRH agonist trigger sonrası en uygun luteal faz desteği

halen araştırılmaktadır. • Rutin hCG kullanımının hastanın rahatlığı, ihtiyacları ve OHSS

den korunma açısından ciddi anlamda sorgulanması gerekir.• Henüz 1500 IU 35.saat HCG uygulamasının ve dual trigger

uygulamasının şOHSS açısından güvenirliliği net değildir.•  Anolog trigger ve freeze all stratejisinde ilave olarak luteal

antagoniste 3-7 gün devam edilmesi OHSS free klinik alternatifi yaratabilir. (Lainas GT et al, 2009,20011,2013)