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Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP)
PD Dr. Gabriele Lehmann
Fachärztin für Innere Medizin am Universitätsklinikum Jena
Inhalte
Einleitung
Epidemiologie
Pathophysiologie
GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017
Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017
Fiktives Patientenbild
Zusammenfassung
Einleitung
GIOP ist die häufigste sekundäre Osteoporose-Form
Glukokortikoide (GK) induzieren u.a. eine gesteigerte Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten
Knochendichte (BMD)-Verlust und Frakturen treten schnell nach Beginn einer Therapie mit GK auf. Der Knochenmasseverlust kann im ersten Jahr einer systemischen GK-Therapie bis zu 15 %betragen
Besonders betroffen ist der trabekuläre Knochen. Daher ist das Risiko für vertebrale Frakturen höher als für non-vertebrale
Das Frakturrisiko korreliert nicht oder nur schlecht mit der BMD
Nach Beendigung einer GK-Therapie fällt das erhöhte Risiko bereits im ersten Jahr deutlich ab
Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) 1,2,3
1. von Sta et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787 2. Osteologie 4/2016Saag KG et al. N Eng J Med 2007;357:14-25 3.
Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-Therapie fortgesetzt werden.
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Epidemiologie
Grunderkrankungen die u.a. mit GK therapiert werden
1. Schweiz Med Forum 2014;14(20):398–401
Polymyalgiarheumatica Kollagenosen Vaskulitiden
Rheumatoide Arthritis Multiple
Sklerose
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
(COPD)Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen
Asthma bronchiale
Wegen ihrer potenten antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkung werden Steroidtherapien heute bei einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten und inflammatorischenErkrankungen eingesetzt.1
Genaue Zahlen, wie viele Menschen im deutschsprachigen Raum mit Glukokortikoiden behandelt werden, liegen nicht vor.
Für Großbritannien wurde die Prävalenz einer Steroidanwendung mit 0,5 bzw. 0,9 % der Bevölkerung errechnet.
Es existieren zahlreiche Untersuchungen zu BMD und Frakturrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA)
In der Zusammenschau dieser Studien ist das relative Frakturrisiko von Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Gesunden ca. 1,5- bis 2-fach erhöht.
Epidemiologie – Schätzung für Deutschland
Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37
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Bei 25 % aller RA-Patienten unter Steroidmedikation konnten Wirbelkörper-deformitäten nachgewiesen werden
In einer anderen Studie bei Frauen sogar bei 32 %. Vergleichbare Zahlen wurden auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen ermittelt.
So entwickelten bis zu 86 % der Patienten mit COPD eine Osteoporose.
In Anbetracht dieser Daten wurde für Deutschland eine Prävalenz von bis zu 250.000 Patienten mit einer osteoporotischen Fraktur infolge einer Glukokortikoidmedikation geschätzt.
Epidemiologie – Schätzung für Deutschland
Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37
Orale GK: Knochendichte-Verlust an der Lendenwirbelsäule
von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787
Metaanalyse: Verlust von Knochendichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule nach dem Beginn einer Therapie mit Glukokortikoiden in 10 longitudinalen Studien
Eine Dosierung von > 20 mg täglich führt in den ersten Monaten zu einer sehr schnellen Verringerung der BMD
Bei niedrigeren Dosierungen ist die Verringerung der BMD moderater
Im längeren Verlauf nimmt die BMD nicht mehr so stark ab
Orale GK: Dosisabhängig erhöhtes Frakturrisiko
1. von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787, 2. Osteologie 4/2016
Eine Gabe von 7,5 mg Prednisolon, > 3 Monate führt zu: 2 5-fach erhöhtem Risiko für Wirbelfrakturen 2-fach erhöhtem Risiko für Hüftfrakturen
In den ersten Monaten nimmt der Anteil der vertebralen Frakturen bei hoher Dosierung stark zu.
Der Anteil nicht-vertebraler Frakturen ist bei höherer Dosierung höher, bleibt aber im zeitlichen Verlauf eher gleich
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Pathophysiologie
Direkte und indirekte GK-Effekte auf den Knochen
Canalis et al. Osteoporos Int (2007) 18:1319–1328
Glukokortikoide
Knochen Neuroendokrines System
Kalzium Metabolismus Muskeln
OsteoblastenOsteozyten OsteoklastenFunktionApoptose
FunktionDifferenzierungApoptose
EntstehungApoptose
Renale ExkretionIntestinale Aufnahme
Proteolysevon Myofibrillen
Fibrillen
Knochenqualität Knochenmasse
Knochenaufbau Knochenresorption Negative KalziumbilanzReparatur von Mikrofrakturen
Myopathie
MuskelschwächeSturzrisikoErhöhtes Frakturrisiko
Direkte GK-Effekte auf den Knochen
Glukokortikoide
RANKL und M-CSF Expression+
Apoptose
Osteocalcin
Proliferation
Differenzierung Apoptose
Osteoprotegerin
Knochenresorption
Knochenformation
Reparatur von Mikrofrakturen
Zellrekrutierung
Differenzierung
Mazzioti G, et al. Trends in Endocrinology and Metabolism 2006; 17(4):144-149.
Osteoklast
Osteoblast
Osteozyt
+
-
+
+-
+ -Legende: Positiver Effekt auf die Bildung von negativer Effekt auf die Bildung von up-Regulation down-Regulation
GK-Therapie: Knochenverlust in 2 Phasen
Bild mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum JenaManolagas SC, Weinstein RS. J Bone Miner Res 1999;14(7):1061-1066
Langsame Phase 3-5 % BMD Verlust/Jahr Resorption langsamer aber
trotzdem ausgeprägte Suppression der Knochenformation
Rasche Phase• 12 % Verlust innerhalb der ersten
3-12 Monate• Osteoblasten Suppression und
gleichzeitig gesteigerte Resorption
GK modifizieren Osteogene – Differenzierung über Wnt/FRZ
1. Logan CY Annu.Rev. CellBiol. 2004, 20:781-810 2. Manolagas SC Maturitas 2014, 78(3):233-237 3. Oelzner P. Wolf G. Akt Rheumatol 2017; 42: 233–244
Frz = frizzled Rezeptor, Wnt= Wg-wingless-Liganden für frz und sFRP (secreted frizzled related proteins –lösl. Rezeptoren für wnt)
Wnt/Frz: Zentraler Signal-weg in der Osteoblasten-differenzierung 1,2
Transkriptionsfaktor ß-Catenin bewirkt Änderung der Genexpression
Maßgeblich beeinflusst von Korezeptor LRP-5 (Lipoprotein-Related Protein 5)
Nukleotidpolymorphismen im LRP-5-Gen assoziiert mit Frakturen (genetischer Risikofaktor für Osteoporose)
In physiologischer Konzentration induzieren GK die Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen zu Osteoblasten; in supranormaler Konzentration hemmen sie die Differenzierung.3
Histologie postmenopausale Osteoporose vs. GIOP
Histologie - Masson Goldner Färbung, 50-fachBilder mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena
Auflösung der trabekulärenVernetzung
Keine Mineralisationsstörung
Postmenopausale Osteoporose GIOP
Ausdünnung der Trabekel mit Knochenmassenverlust und Steigerung des Frakturrisikos
Keine Mineralisationsstörung
GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017
DVO-Leitlinie Osteoporose 2017
*das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Wirbelkörperfrakturen und proximale Femurfrakturen
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
unter Berücksichtigung von Alter,Geschlecht, DXA-Messung und klinischen Risikofaktoren
Geschätztes Frakturrisiko > 20%*
Basisdiagnostik
Frakturrisiko > 30%*
Spezifische medikamentöse Therapie
Anamnese, klinischer Befund Osteodensitometrie Ggf. Röntgen/ andere Bildgebung Basislabor
Niedrig-traumatische Wirbelkörperfraktur 2. oder 3. Grades singulär oder 1. bis 3. Grades multipel, wenn andere Ursachen nicht wahrscheinlicher sind. Bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD.
Niedrig-traumatische proximale Femurfraktur bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD
Bei typischen osteoporotischen radiologischen und/oder klinischen Aspekten von Wirbelkörperfrakturen bzw. proximalen Femurfrakturen kann in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtsituation auf eine Knochendichtemessung verzichtet werden.
Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen Osteoporosetherapie
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
bei Fraktur:
Bestehende oder geplante Therapie mit oralen GK ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich für > 3 Monate, wenn T-Score < -1,5 SD an der LWS oder am Schenkelhals oder dem Gesamtfemur (individuell auch bei T-Score > -1,5 SD) oder niedrig-traumatische Wirbelkörperfrakturen oder multiple periphere Frakturen. (Ein endogenes Cushing Syndrom ist äquivalent zu bewerten)
Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen Osteoporosetherapie
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
bei GK-Therapie:
Glukokortikoide oral ≥ 2,5 mg und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich (außer bei rheumatoider Arthritis + 0,5)
Diabetes mellitus Typ I
≥ 3 niedrig-traumatische Frakturen in den letzten 10 Jahren im Einzelfall (mit Ausnahme von Finger-, Zehen, Schädel- und Knöchelfrakturen)
GK-Therapie als „schwerwiegender“ Risikofaktor für Frakturen (T-Score +1,0)
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
Therapieindikation auch schon bei um 1,0 höherem T-Score, wenn:
− Singuläre Wirbelkörperfraktur 1. Grades− Nichtvertebrale Frakturen > 50. LJ mit Aus-
nahme von Finger-, Zehen, Schädel-, und Knöchelfrakturen
− Proximale Femurfraktur bei Vater oder Mutter− Multiple intrinsische Stürze − Immobilität− Rauchen, COPD, und/oder hohe Dosen
inhalativer Glukokortikoide− Herzinsuffizienz − Chronische Einnahme von
Protonenpumpeninhibitoren− Epilepsie/Antiepileptika − Depression/Antidepressiva− Zöliakie
Rheumatoide Arthritis: Zusätzlicher Risikofaktor für Frakturen
Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
Therapieindikation schon bei um 0,5 höherem T-Score wenn:
− Rheumatoide Arthritis − Spondylitis ankylosans− Primärer Hyperparathyreoidismus− Hormonablative Therapie oder Hypogona-
dismus beim Mann− Aromatasehemmer− Wachstumshormonmangel− Hyperthyreose oder subklinische Hyper-
thyreose, sofern persistent− Subklinischer Hyperkortisolismus− Glitazone− hsCRP Erhöhung
Bei Frauen und Männern ist die RA ein von der BMD, der GK-Therapie und anderen Risikofaktoren unabhängiger Risikofaktor für Osteoporose
Relatives Risiko von 2,4 (95% KI 2,0-2,8) für Wirbelkörperfrakturen
Relatives Risiko von 1,62 (95% KI 1,43-1,84) bis einem RR von 2,0 (95% KI 1,8-2,3) für proximale Femurfrakturen
Bestehender Zusammenhang zwischen Aktivität der Erkrankung, Grad der Behinderung, Ausmaß der Gelenksdestruktion und dem Auftreten von Frakturen.
Häufige Assoziation mit Zusatzfaktoren wie Glukokortikoid-Therapie daher Empfehlung einer Basisdiagnostik bei RA-Patienten
Rheumatoide Arthritis in der DVO-Leitlinie 2017
Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
3 Gründe für erhöhtes Frakturrisiko bei rheumatoider Arthritis1,2
1. Takayanagi H et al. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:667-676 2. DVO Leitlinie Osteoporose 2017:http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
1. Entzündung selbst führt zur Vermehrung von Osteoklasten
2. Glukokortikoid-Einnahme3. Inaktivität aufgrund der Grunderkrankung
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Osteoklasten
Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017
Substanz Weniger WK-Frakturen
Weniger periphere Frakturen
Weniger proximale Frakturen
Alendronat A A ADenosumab A A AIbandronat A B -Raloxifen A - -Risedronat A A AZoledronat A A ATeriparatid* A B -Östrogene* A A A
Medikamentöse Therapie der Osteoporose nach DVO-Leitlinie 2017
Die Zeichen (A,B,0) geben den jeweiligen Handlungsempfehlungsgrad in Bezug auf den Evidenzgrad nach den SIGN-Kriterien (Therapie) bzw. den Oxford-Kriterien ( Diagnostik) an. A= Strake Empfehlung B= Empfehlung 0= offene Empfehlung
*Für einige der o.g. Präparate bestehen Zulassungseinschränkungen: siehe Langfassung DVO-Leitlinie Osteoporose 2017Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
Zulassungen bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose
1. DVO-Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017; 2. Saag KG et al. N Engl J Med. 2007; Nov15;357(20):2028-39. 3. Saag KG et al. Arthritis & Rheumatism. 2009; 60 (11):3346–3355. 4. Prolia (Denosumab) Fachinformation, Stand Juni 2018
Zugelassen zur Therapie einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose sind bei der postmenopausalen Frau Alendronat (10 mg tgl.), Risedronat (5 mg tgl.), Zoledronat und Teriparatid.1
Bei Männern sind Alendronat (10 mg tgl.), Teriparatid und Zoledronatzugelassen.1
Teriparatid hat in einer RCT bei einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose vertebrale Frakturen wirksamer verhindert als Alendronat (B für Frauen und Männer).1-3
Denosumab (60 mg halbjährlich) ist seit Juni 2018 zugelassen zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glukokortikoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko.4
Teriparatid vs. Alendronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose – METHODIK
QD = einmal täglich Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20
Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-Studie über 18 Monate
Patienten Frauen und Männer ≥ 21 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie für ≥ 3 Monate GK-Dosis: ≥ 5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent direkt vor
dem Screening BMD T-Score:
≤ -2,0 an der LWS oder der Gesamthüfte oder ≤ -1,0 und prävalente osteoporotische Fraktur unter GK-Therapie
Behandlung − Teriparatid 20 μg QD subkutan− Alendronat 10 mg QD per oral
Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte, Veränderung der Konchenumbaumarker
Teriparatid vs. Alendronat bei GIOP
Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20
Teriparatid führte nach 18 Monaten im Vergleich zu Alendronat zu einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte.
* p<0,05 † p<0,01 ‡ p<0,001 I SD
Denosumab vs. Risedronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose - METHODIK
QD = einmal täglich; Q6M = alle 6 MonateSaag et al. 2007 N Engl J med 357;20
Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-Studie über 24 Monate
Patienten Frauen und Männer ≥ 18 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie: Dosierung ≥ 7,5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent für ≥ 3 Monate vor dem Screening – GK-Weiterbehandlung < 3 Monate vor dem Screening – GK-Neubehandlung
Patienten < 50 Jahre: Prävalente osteoporotische Fraktur GK-W-Patienten ≥ 50 Jahre: − BMD-T-Wert an LWS, Gesamthüfte oder Schenkelhals ≤ -2,0 − oder BMD T-Wert ≤ -1,0 mit prävalenter Fraktur
Behandlung − Denosumab 60 mg Q6M subkutan − Risedronat 5 mg QD per oral
Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte
Knochendichte-Veränderung an der Lendenwirbelsäule1,2
1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102 (Suppl 1): Abstract PO32
GK-Neubehandlung GK-Weiterbehandlung
Knochendichte-Veränderung an der Gesamthüfte1,2
1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102(Suppl 1): Abstract PO32
Denosumab führte nach 24 Monaten gegenüber Risedronat in beiden Subgruppen zu einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte
GC-Neubehandlung GC-Weiterbehandlung
Fiktives Patientenbild
Therapie
Gerda S. aus Wuppertal 65 Jahre
BMI 23 Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre
wegen einer Refluxösophagitis Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante
Steroidtherapie über mindestens 12 Monate Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,
GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl, Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l
BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur bds. ges. -1,2 SD im T Score
Rheumatologische Therapie Prendisolon, initial 30mg,
Tapering nach Ausmaß der Entzündungsaktivität
Mögliche osteologische Therapie:
?
Therapie
Gerda S. aus Wuppertal 65 Jahre
BMI 23 Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre
wegen einer Refluxösophagitis Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante
Steroidtherapie über mindestens 12 Monate Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,
GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl, Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l
BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur bds. ges. -1,2 SD im T Score
Rheumatologische Therapie Prendisolon, initial 30mg,
Tapering nach Ausmaß der Entzündungsaktivität
Mögliche osteologische Therapie: Ausgleich Vitamin D und
Calcium über die Nahrung; Denosumab 60 mg Q6M
Bei vergleichbarer Patientin mit 2 vorbestehenden Wirbelkörper Deformierungen (Genant 2) ohne Kenntnis des Entstehungs-mechanismus wäre Teriparatid zu favorisieren
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die Einnahme von Glukokortikoiden schädigt den Knochen direkt und indirekt über verschiedene Systeme und führt zu einem erhöhtem Frakturrisiko.
Das relative Risiko für proximale Femurfrakturen und Wirbelkörperfrakturen ist abhängig von der Dosis und Dauer der GK-Behandlung.
Osteoporotische Frakturen infolge einer Glukokortikoidmedikation: Geschätzte Prävalenz von bis zu 250.000 Patienten
Die „DVO-Leitlinie Osteoporose 2017“ beschreibt die GK-Therapie als einen schwerwiegenden Risikofaktor für Osteoporose mit Einfluss auf die Therapieschwelle.
Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-Therapie fortgesetzt werden.
Zur osteoprotektiven Therapie im Rahmen einer GIOP stehen verschiedene Bisphosphonate, sowie Teriparatid und Denosumab zur Verfügung.