Post on 24-Aug-2014
La Gluconeogénesis Síntesis de glucosa a partir de compuestos no glucidicos.
Utiliza varias de las mismas enzimas de la Glicólisis. 3 reacciones de la glicólisis tienen un Δ G< 0
esencialmente irreversibles Hexoquinasa
FosfofructoquinasaPiruvato quinasa.
Estos pasos deben ser “bypaseados” en la Gluconeogénesis.
ocurre principalmente en el citosol de la célula .
La Gluconeogénesis• Fuente alterna de glucosa adicional a la glucosa
dietaria y a la degradación del glucogeno.
• Una via similar a la reversión de la Glicólisis pero difiere en sitios críticos. Así, no son simples reversiones una de la otra.
El control de estas vias opuestas es recíproco.
Las condiciones fisiológicas que favorecen una, desfavorecen la otra y viceversa.
Pasos Irreversibles (claves) de la Vía Glicolítica
Glucosa
Fructosa 6-P
Glucosa 6- P
Fructosa 1,6-bi P
Fosfoenolpiruvato Piruvato
HEXOQUINASA
FOSFOFRUCTOQUINASA
PIRUVATOQUINASA
Enzimas regulatorias
Gluconeogénesis• Ocurre bajo condiciones de ayuno o ayuno prolongado
• Fuente de glucosa sanguinea luego que las reservas de Glucógeno son agotadas.
• El lugar de la gluconeogénesis y la fuente de precursores depende de la duración del ayuno:
> El hígado es el lugar luego de un ayuno corto> El riñón es el lugar luego de un ayuno prolongado (24h>)> I.Delgado > 48h ayuno y estados diabéticos
La producción de glucosa es costosa energéticamenteEntran: 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH
Salen: glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 6 Pi
Por que producimos glucosa?
a) Necesitamos mantener los niveles de glucosa en sangre en un rango estrecho.
b) Algunos tejidos-- cerebro, eritrocitos y músculo en ejercicio usan glucosa a una tasa rápida y algunas veces requieren glucosa adicional a la glucosa dietética. Tambien otros tejidos como la médula renal y testiculos
[El cerebro y los eritrocitos solo usan glucosa como fuente de energia]
glucosaglucosa
Glucógeno(reserva de glucosa de fácil acceso junto a la existente en fluidos corporales) piruvato
AminoácidosGlicerol, piruvato
lactatoEn ayunotemprano
En ayunoprolongado
Propionato La gluconeogénesis
está activa permanentemente
en rumiantes:
Principales fuentes de Carbono:
glicerol – producto de la degradación de los triacilgliceroles en el tejido adiposo; relativamente poca contribución a la gluconeogénesis
lactato – la glucosa puede venir del lactato o piruvato
aminoácidos – de la dieta y principal fuente de Carbono durante la proteólisis muscular (ayuno prolongado)
Propionatos- hidrólisis de proteínas, ac. Grasos. En rumiantes por fermentacion m/o rumen
Hígado: el sitio principal para la Gluconeogenesis
La gluconeogénesisestá activa
permanentemente
en rumiantes:
Propionato
Bypass de la Piruvatoquinasa
Piruvatoquinasa (Glicolisis) cataliza: fosfoenolpiruvato + ADP piruvato + ATP
Por el bypass de la reacción de la Piruvatoquinasa, se requiere la ruptura de 2 ~P
El ΔG para la ruptura de un solo enlace ~P del ATP es insuficiente para llevar a cabo la sintesis de fosfoenolpiruvato (FEP).
FEP tiene un ΔG negativo mucho mas alto que el ATP.
Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones):Piruvato Carboxilasa (Gluconeogenesis, mitoc.) cataliza:piruvato + HCO3
- + ATP oxaloacetato + ADP+Pi
(reaccion anaplerótica, en la matriz mitocondrial, el oxalacetato debe pasar al citosol)
FEP Carboxiquinasa (Gluconeogenesis, citosol) cataliza:oxalacetato + GTP FEP + GDP + CO2
Piruvato CarboxilasaFEPiruvato
Carboxiquinasa
piruvato oxalacetato FEPiruvato
biotina
GluconeogénesisPiruvato Carboxilasa (mitocondrial
Oxalacetato
Piruvato
Oxalacetato
Fosfoenolpiruvato
FEP Carboxiquinasa
contiene biotina).
(Citosólica).
Neto: Piruvato+ATP+GTP FEP+GDP+ADP+Pi
Cuando la gluconeogenesis es activa en el higado, el oxalacetato es desviado para sintetizar glucosa. La falta de Oxalacetato impide al acetil CoA su entrada al CK. El incremento en la [acetil CoA] activa la Piruvato Carboxilasa para que sintetize mas oxalacetato.
Piruvato Carboxilasa (piruvato oxalacetato) es alostericamenteActivada por acetil CoA. [Oxalacetato] tiende a ser limitante para el CK
Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose Gluconeogenesis Glycolysis pyruvate fatty acids
acetyl CoA ketone bodies oxaloacetate citrate
Krebs Cycle
oxalacetato
Acetil-CoA
glucosaGlicolisis
Cuerpos cetonicos
Ciclo de Krebs
Ac.grasos
Glucosa 6-fosfatasa
Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones):
Contribuyendo a la espontaneidad de estos 2-pasos:La energia libre de un enlace ~P del ATP es conservado en la reaccion de carboxilacion. La descarboxilacion espontanea contribuye a la espontaneidad de la 2da reaccion. La ruptura de un segundo enlace ~P del GTP tambien contribuye a dirigir la sintesis de FEP.
piruvato oxalacetato FEPiruvato
Piruvato CarboxilasaFEPiruvato
Carboxiquinasa
Mg+2
Fosfofructoquinasa (Glicolisis) cataliza: fructosa-6-P + ATP fructosa-1,6-bisP + ADP
Fructosa-1,6-bifosfatasa (Gluconeogenesis) cataliza: fructosa-1,6-bisP + H2O fructosa-6-P + Pi
fructosa-1,6-bifosfato fructosa-6-fosfato
Fructosa-1,6-bifosfatasa
CH2OPO32
OH
CH2OH
HOH H
H HOO
CH2OPO32
OH
CH2OPO32
HOH H
H HOO
H2O
6
5
4 3
2
1
+ PiMg+2
Dos reacciones de la Glicolisis son “bypassed” por simples reacciones de hidrólisis:Hexoquinasa (Glicolisis) cataliza:
glucosa + ATP glucosa-6-phosphate + ADPGlucosa-6-fosfatasa (Gluconeogenesis-higado) cataliza:
glucosa-6-fosfato + H2O glucosa + Pi
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
OH
HH O
OH
H
OHH
OH
CH2OPO32
H
OH
HH2O
1
6
5
4
3 2
+ Pi
glucosa-6-fosfato glucosa
Glucosa-6-fosfatasa
Mg+2
(Cerebro y músculo esquelético carecen de esta enzima)
Potenciales vías del PiruvatoEl Piruvato puede serliberado como Lactatopor algunos tejidos (Ej. Músculo) y reconvertido a Glucosa vía gluconeogénesis(Ciclo de Cori)
Alternativamente, el Piruvato puede puede ser convertidoa Acetil CoA y entrar al C de K para su completa oxidación
Ciclo de Cori, se activa bajo ejercicio extenuante
Para un breve requerimiento de ATP, las células musculares utilizan ~P almacenado como fosfocreatina. Para un trabajo muscular por más tiempo, el ATP es principalmente provisto por la Glicólisis.
Hígado Músculo
Lactato Lactato
SangreEl Ciclo de Cori opera durante el ejercicio, cuando el metabolismo aeróbico en el músculo no puede satisfacer las necesidades energéticas.
(Gluconeogenesis) (Glucólisis)
El costo del Ciclo de Cori en el higado son 6 ~P por cada 2 ~P disponibles en el musculo. El costo neto es 4 ~P. Aunque costoso en uniones ~P, el ciclo de Cori permite al organismo acomodar las grandes fluctuaciones en energia requeridas por el musculo esquelitico entre el descanso y el ejercicio.
Cori Cycle Liver Blood Muscle Glucose Glucose 2 NAD+ 2 NAD+
2 NADH 2 NADH 6 ~P 2 ~P 2 Pyruvate 2 Pyruvate 2 NADH 2 NADH 2 NAD+ 2 NAD+ 2 Lactate 2 Lactate
Hígado MúsculoSangre
Costo energético de la Gluconeogénesis De Piruvato a glucosa
De lactato a glucosaganados
usados
usados
Gluconeogenesis Costo
Glucólisis:Glucose + 2 ADP + 2 Pi => 2 Piruvato + 2 ATP
Gluconeogenesis:2 Piruvato + 6 ATP => Glucosa + 6 ADP + 6 Pi
Neto:4 ATP => 4 ADP + Pi
GlucoNEOgénesis;Regulación conjunta
Glicólisis & Gluconeogénesis
El ritmo de la gluconeogenesis esta afectado principalmente por:
- La disponibilidad de sustratos - Los efectores alostéricos - Las hormonas
Glucólisis GluconeogénesisRegulación de la Glucólisis y Gluconeogenesis:
Efectores alostéricos
Regulación alostérica de la PFQ-1
a
o
Fructosa 6 - P
Fructosa 1,6 – bi P
Sincroniza tasa de Glicolisis y CK
Fructosa 6-P(No estimulacion
de la PFK-1)
Glucosa escasa(Glicólisis inactiva)
Fructosa2,6 biP
Adenilato ciclasa
Receptor de glucagon
Fosfoproteinafosfatasa
Fructosa 2,6-bi P (estimula PFK-1)
Glucosa abundante(Glicólisis activa)
glucagon insulina
(-)
Regulacion Hormonal
Oded Meyuhas
Glicólisis y gluconeogenesis son inversamente Reguladas por la insulina y el glucagon
GLUCOSA
Glu-6-P
Glucoquinasa Glucosa-6-fosfatasa
Dieta Alta carbohidrat
Alt Insulina/Glucagon
(Bajo cAMP)
PEP
Pir
Lac
Piruvato quinasa
OAA
FEPCquinasa
Fru-6-P
Fru-1,6-P2
Fructosa-1,6-fosfatasa Fosfofructoquinasa Fru 2,6-P2asaPFK-2
Ayuno/Diabetes
Baja Insulina/Glucagon(Alto cAMP)
+
Regulación de la síntesis de Fru-2,6-bifosfato(un regulador metabólico)
Fru-6-P
Baja insulina/glucagon(ayuno, diabetes)
H2O
Pi
Proteina fosfatasa
Alta insulina/glucagon(bien alimentado)
Fru-2,6-P2
PFK-2 Fru 2,6-P2asa
ATP
ADP
PKA
P
Fru 2,6-P2asePFK-2
Oded Meyuhas
activa
inactiva
Es un reguladorNO es un intermediario
de la glucólisis o gluconeogenesis
GlucagonReceptor de Glucagon
Proteina G Adenilato Ciclasa Activa
ATP cAMP
Activacion de la proteina quinasa
Glucolisis Gluconeogenesis
(activa) P(inactiva)
Asi la fosforilacion y
desfosforilacion de la
enzima por el glucagon o insulina controla la cantidad de glucosa producida o usada
PK PK
Glucolisis Gluconeogenesis
Bajos niveles deGlucosa en sangre
Proteinafosfatasa
Pi
P
Insulinaactiva
H2O
ATP ADP
PARA PREVENIR EL DESECHO DE UN CICLO FUTIL, LA GLICOLISIS & GLUCONEOGENESIS SON RECIPROCAMENTE REGULADAS.
El Control local incluye regulacion alosterica reciproca por nucleotidos de adenina.
Fosfofructoquinasa-1 (Glicolisis) es inhibida por ATP y estimulada por AMP.
Fructosa-1,6-bisfosfatasa (Gluconeogenesis) se activa por el ATP y es inhibida p AMP y Frut 2,6biP.
Para asegurar que cuando el ATP celular sea alto (AMP estaria entonces bajo), la glucosa no sea degradada para sintetizar ATP.
Es mas util para la celula bajo tales condiciones, almacenar glucosa como glucogeno.
Cuando el ATP sea bajo (AMP estaria entonces alto), la celula no gastaria energia en sintetizar glucosa.
Comparación entre las condiciones intracelulares que favorecen la Glucólisis o
la Gluconeogenesis
Condiciones intracelulares (bajos vs altos cocientes)Via Favore-cida
Gluconeo
genesis
Baja
Baja
Baja
Baja
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Baja
Glicólisis
Descanso celular