Post on 14-Dec-2015
description
1
2
3
Glucocorticoizii au revoluționat tratamentul și evoluția unor patologii
cu gravitate deosebită în sfera afecțiunilor reumatice, respiratorii,
dermatologice, endocrinologice, autoimune.
Descoperirea glucocorticoizilor de sinteză și utilizarea clinică a
acestora pentru prima dată în anul 1948 de către Edward C. Kendall,
Philip Hench și Tadeus Reichstein a generat o nouă era în reumatologie.
Hench a observat cu ani în urmă ,în studiul artritei reumatodoide,
corelația dintre creșterea secreției hormonilor cortizonici în caz de stres
al organismului și scăderea inflamațiilor la pacienții care sufereau
intervenții chirurgicale ori de anumite stări infecțioase, sau paciente
însărcinate. În anul 1936 aceaste substanțe au fost izolate din glandele
bovinelor în urma unor studii mult mai aprofundate ale lui Kendall,
metodă însă laborioasă și scumpă. Studiul sintetizării a fost posibil după
intrarea în cel de Al Doilea Razboi Mondial a SUA, între anii 1941-1946
atunci când existau anumite zvonuri că armata germană s-ar folosii de
acest tip de hormoni pentru a îmbunătății capacitățile de luptă a militarilor
săi.
Ulterior Hench a administrat în studii clinice analogii sintetici ai
acestor hormoni unor pacienți suferinzi de artrită reumatodoidă în anul
1948 la clinica MAYO din Rochester Minnesota .Efectul miraculos este
imediat observat atunci când unei femei imobilizate din cauza afecțiunii,
îi sunt administrate doze injectabile de corticoid și aceasta își recapătă
mobilitatea reușind să meargă din nou. Studiile continuă pe alt număr
mare de pacienți care reacționează foarte bine, întărind, cel puțin pentru
început ideea că acesta ar fi ”leacul minune al afecțiunilor
reumatodoide”. Ca și consecință în 1950 se acordă Premiul Nobel pentru
Medicină și Fiziologie celor trei care au identificat și izolat independent
cortizonul.
Cu toate acestea, utilizarea de corticosteroizi s-a extins de-a lungul
anilor și reacțiile adverse datorate dozelor mari, administrate în
tratamente lungi, nu au întârziat să apară. Pacienții au fost avertizați de
potențialele probleme, iar utilizarea a devenit pentru o vreme mult mai
conservatoare, iar unii pacienți au oprit chiar tratamentele cu
glucocorticoizi în afecțiuni în care viața nu depindea de terapia cu aceste
substanțe.
4
Totuși, trebuie reținut că glucocorticoizii sunt medicamente
puternice, care pot avea un efect valoros dacă sunt administrați în
limitele directoare corespunzătoare. Înțelegerea modului în care
funcționează aceștia precum și modul în care ei pot fi administrați în
condiții de siguranță sunt puncte importante pe care lucrarea de față va
încerca sa le atingă.
Glucocorticoizii sunt un grup de substanțe care au o capacitate
pronunțată de suprima activitatea celulelor sistemului imunitar de a
dezvolta reacții inflamatorii, precum și de a provoca o serie de alte efecte
biologice.
Hormonii cortizonici sunt produși în corpul fiecărei persoane
sănătoase de glandele suprarenale, sub formă de cortizol, și sunt
absolut necesari pentru menținerea unui metabolism normal. Ei sunt
implicați în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, a electroliților și a apei
și în menținerea funcționării normale a unor sisteme și aparate.
Corticoizii prin acțiunile lor metabolice sunt esențiale pentru
menținerea homeostaziei în condiții de criză, condiții care necesită
resurse suplimentare pentru menținerea constantelor biologice. Așadar
se poate concluziona că hormonii corticosteroizi au 2 proprietăți
principale : în condiții normale au acțiune ”permisivă”, facilitând acțiunile
altor hormoni, iar în condiții de agresiune acționează prin mobilizarea
resurselor organismului.
Am ales această temă pentru lucrare, fiindcă analizând produsele
farmaceutice de pe piață am găsit glucocorticoizii ca substanțele active
în produse de uz oral ca Medrol, Prednison, în preparate injectabile ca
Dexamethasone, Diprophos, în majoritatea produselor de administrare
cutanată cu corticoizi precum Cutivate, Ekarzin sau împreună cu un
antibiotic cum e cazul Diprogenta și un antimicotic cum e cazul Triderm
sau Nidoflor. Am găsit aceleași substanțe și în produse oftalmologice de
obicei tot în asociere cu un antibiotic cum e cazul Netildex, Maxidex,
Tobradex, or Betabioptal, de asemeni am găsit corticosteroizi în
compoziția ovulelor cum ar fi Cervugid sau Tergynan și în supozitoare
cum este Hemorzon, și chiar în sprayuri sau picături nazale ca Biorinil,
Pivalone, Rhinoclenil, Rhinocort dar și în inhalatoare pentru tratamentul
astmului cum e cazul Flixotide, Symbicort și lista este mult mai lungă în
ceea ce privește produsele . Această mare diversitate a produselor
precum și un număr impresionant de afecțiuni în care corticosteroizii au
5
o acțiune benefică de multe ori foarte rapidă, chiar dacă ameliorarea
este a simptomelor și nu a cauzei, au stat la baza alegerii acestei teme
în dorința de a cunoaște cât mai multe aspecte legate de administrarea
lor, cât și de posibilele efecte adverse.
Termenul general de corticosteroizi înglobează așadar pe de o
parte steroizii endogeni sintetizați de corticosuprarenală și pe de altă
parte steroizii de sinteză.
Glandele suprarenale, sunt două glande de formă priamidală ,
situate desupra sau medial de polul superior renal. Fiecare dinre ele
cântărește, la vârsta adultă, 4-6 grame sunt protejate de o capsulă
fibroasă și sunt alcătuite dintr-o parte corticală denumită
corticosuprarenală (CSR) și o zonă medulară- medulosuprarenala (MSR)
Histologic corticosuprarenala unui adult ese alcătuită din 3 zone
distincte atât din punct de vedere histologic cât și funcțional:
-zona glomerulată ocupă 15% din corticală, produce aldosteron și este
organizată sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular;
-zona fasciculată-cea mai bine reprezentată parte a corticalei , este
bogată în celule clare, cu conținut bogat în lipide, dispuse sub forma
unor cordoane celulare, sintetizează și secretă cortizol și androgeni;
-zona reticulată este alcătuită din celule mai compacte, acidofile și deci
sărace în lipide care delimitează medulosuprarenala. Produce de
asemeni androgeni și cortizol.
Ultimele 2 zone, care secretă cortizol și androgeni, sunt reglate de
corticotrofina (ACTH), excesul sau deficitul acestui hormon influențând
direct nu numai funcția ci și structura acestor zone. Se presupune că
zona fasciculată poate răspunde la stimularea acută a coriticotrofinei prin
creșterea producției de cortizol în timp ce zona reticulată este
răspunzătoare de secreția bazală de cortizol.
Ca atare, stimularea execesivă de către hormonul adrenocortico-
trop se poate însoții de pierderea treptată a aspectului ”clar” al celulelor
din zona fasciculată și hipertrofia zonei reticulate.
Din punct de vedere anatomic și funcțional corticosuprarenala are
2 componente distincte: zona externă (glomerulată), care secretă
mineralocorticoizi și zona internă (fasciculată/ reticulară) care secretă
glucuocorticoizi și în măsură mai mică steroizi androgeni.
6
Zona externă posedă celule cu receptori în special pentru
angiotenina II (mai puțin ACTH) și enzime necesare biosintezei
mineralocorticoizilor (P450 aldo) .
Zona internă nu posedă receptori membranari pentru angiotensi-
na II, ci numai pentru ACTH și conține enzime care catalizează
biosinteza glucocorticoizilor (P450 17α, P450 11β).
Multe dintre enzimele implicate în biosinteza corticosteroizilor fac
parte din superfamilia citocromului P450.
În absența ACTH-ului, zona internă se atrofiază și biosinteza de
glucorticoizi (și androgeni) scade semnificativ. ACTH-ul poate stimula în
mod discret producția de mineralocorticoizi, dar zona glomerulară este
sub controlul predominant al angiotensinei II și K+ extracelular și nu se
atrofiază în lipsa stimulării cu ACTH.
Corticosuprarenala nu depozitează decât cantități foarte mici de
hormoni biosintetizați, stimularea prin ACTH este urmată de sintezp ”de
novo”.
Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul
sintezei lor, este colesterolul
Corticosuprarenala utilizează mai multe surse pentru necesarul de
colesterol :
-colesterol circulant și esteri ai colesterolului obținuți pe calea LDL și
HDL;
-colesterol din esteri endogeni (activarea colesterol esterazelor);
-stimularea biosintezei ”de novo”
Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortizonul (cortizol,
mai puțin important este corticosteronul; în organism se găsește în
cantități mai mici și cortizon, un metabolit activ al primilor doi, nefind
secretat de corticosuprarenală. La acești glucocorticoizi se adaugă
numeroși analogi de sinteză.
În condiții fiziologice normale, corticosuprarenala secretă zilnic 20-
25 mg hidrocortizon; studii recente indică însă o cantitate mai apropiată
de 10 mg . Cantitatea cea mai mare (aproximativ 70%) este secretată
înre orele 0-10, cu un maxim între orele 5-9 și un minim în timpul nopții
(cu puseuri secretorii în timpul meselor). În situații de agresiune asupra
organismului (criză, stres), biosinteza și secreția de glucocorticoizi pot
crește chiar de câteva ori.
7
Necesitățile fiziologice sunt asigurate de o biosinteză permanentă
cu o viteză adaptată secreției, întregul proces fiind integrat în sistemul
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal
Administrarea de ACTH exogen stimulează rapid (în câteva
minute) steroidogeneza, în timp ce administrarea de glucocorticoizi
inhibă procesul pe o perioadă de câteva ore, în funcție de timpul de
înjumătățire al substanței administrate.
Acțiunile glucocorticoizilor asupra metabolismului glucidic sunt în
primul rând cea de stimulare a procesului de gluconeogeneză hepatică și
prin creșterea glicogenosintetazei, stimularea formării și depozitării
hepatice a glicogenului. Ei scad utilizarea glucozei în periferie și asigură
menținerea glicemiei fiziologice și aprovizionarea cu glucoză a țesuturilor
glucozo-dependente(creier, inimă, etc...). Rezultatul acestor acțiuni este
creșterea glicemiei, o posibilă acțiune antiinsulinică, ceea ce le poate
pune probleme diabeticilor și celor cu predispoziție spre această boală.
Referitor la influențarea metabolismului proteic , glucocorticoizii
stimulează catabolismul proteinelor, acțiunea fiind evidentă la nivelul
mușchilor scheletici, oaselor, pielii, țesutului conjunctiv și țesutului
limfoid. În schimb la nivel hepatic sinteza proteică este stimulată prin
intensificarea captării aminoacizilor în hepatocite.
Acțiunile cortizonicelor asupra metabolismului lipidic sunt cea de
favorizare a proceselor de lipoliză în adipocite, iar în cazul administrării
în doze mari cea de redistribuire a țesutului adipos la nivelul trunchiului .
Hidrocortizonul determină reținerea de sare și apă în organism,
eliminarea urinară de ioni de potasiu și de hidrogen.
Glucocorticoizii sunt implicați și în metabolismul calciului, scăzând
rezervele ale acestui cation prin scăderea absorbției intestinale și
stimularea eliminării renale.
Hormonii sunt responsabili și pentru creșterea tensiunii arteriale din
hipercorticism.
Referitor la partea strict farmacologică de acțiuni sunt deosebit de
cunoscuți pentru acțiunea lor antiinflamatoare mai intensă ca cea a
AINS-urilor. Ca și caracteristici ale acestei acțiuni notăm faptul că
intensitatea este dependentă de doză, reuduc inflamația indiferent de
natura agentului cauzal (fizic, chimic, biologic, infecții, reacții alergice),
sunt activi în toate fazele inflamației (exudativă, necrotică, proliferativă).
8
Se acumulează în țesuturile inflamate, inhibă migrarea leucocitelor și
procesul de fagocitoză, stabilizează capilarele și le împiedică
permeabilitatea, diminuează formarea edemului local, mențin răspunsul
presor al vaselor la catecolamine, inhibă fenomenele de regenerare din
faza proliferativă a inflamației prin reducerea numărului fibroblaștilor,
reducerea formării de colagen, limitarea proliferării capilarelor.
Glucocorticoizii au acțiune imunodepresivă prin inhibarea
producerii de citokine (interleukine, interferon α și γ, factor de necroză
tumoral- TNF-α) acestea fiind proteine care intervin în reglarea
sistemului imun, a limfocitelor T,B și a monocitelor. Ei a o acțiune
inhibitoare asupra asupra celulelor ce intervin în inflamație cum ar fi
macrofagele ( se formează din monocitele translocate în țesuturi)
scăzând atât răspunsul primar (precoce) precum și pe cel secundar
(tardiv) al macrofagelor la stimulii inflamației, inhibă producerea de
prostaglandine și de leucotriene, producerea de colagenază, elastază,
citokine (IL-1, IL-2 , IL-3, IL-6) care produc efecte sistemice la distanță
proprii inflamației. Inhibă eliberarea de histamină (cea IgE –dependentă),
eliberarea de GM-CSF (granulocyte/monocyte colony stimulating factor).
Interferon (INF-γ). Și la nivelul celulelor endoteliale glucocorticoizii inhibă
eliberarea unor molecule intracelulare de adeziune esențiale pentru
localizarea leucocitelor (ELAM-1, endothelial leokocyte adhesion
molecule)
La nivel molecular, corticoizii acționează asupra unor receptori
intracelulari specifici care fac parte din superfamilia receptorilor nucleari:
receptorii hormonilor steroizi, receptorii hormonilor vitaminelor D, cei
tiroidieni, receptorii retinoizilor.
Se cunosc două tipuri de receptori pentru corticosteroizi:
-tipul I pentru mineralocorticoizi;
-tipul II pentru glucocorticoizi.
Glucocorticoiziii acționează asupra ambelor tipuri de receptori, în
timp ce mineralocorticoizii numai asupra tipului I.
Complexul corticosteroid-receptor este translocat în nucleu, după
desprinderea glucocorticoidului de pe globulina transportatoare CBG
(corticosteroid binding globuline), la nivelul unui situs specific, numit
”element care răspunde la glucocorticoid” (GRE- glucocorticoid
responsive element).
9
Complexul funcționează ca factor de transcriptție acționează
specific asupra zonelor unor gene reglând activitatea ARN polimerazei și
formarea ARN-mesager.
Se produce astfel o reglare pozitivă a unor gene prin glucocorticoizi
care inițiază sinteza unor proteine imprortante pentru metabolismul
celula și a unor proteine enzimatice. De exemplu lipocortina este o
proteină biosintetizată la comanda glucocorticoizilor, acționând inhibitor
asupra fosfolipazei și astfel fiind împiedicată secreția prostaglandinelor și
leucotrienelor în mod special.
De asemeni se produce și o reglare negativă a unor gene care
contribuie și ea la acțiunea antiinflamatoare și imunodepresivă a
glucocorticoizilor. Glucocorticoizii inhibă expresia COX-II (ciclooxi-
genaza) enzimă inductibilă prin procesul inflamator, expresia genelor
implicate în codarea citokinelor participante la răspunsul imun și expresia
genelor care codează colagenoza ( ce intervine în liza fibrelor de
colagen prin fagocitoză) enzimă implicată în procese inflamatorii
distructive.
Reglarea negativă a genelor se face cel mai adesea prin acțiunea
directă asupra ADN-ului; se poate însă realiza și indirect, prin intermediul
unor proteine celulare specifice ce intervin în expresia genelor. De
exemplu complexul glucocorticoid-receptor poate bloca o proteină
activatoare AP-1, împiedicând legarea ei de locul specific de pe ADN. Un
astfel de mecanism poate intervenii în deprimarea expresiei genelor
responsabile de biosinteza colagenazei și a citokinelor.
Toate aceste procese de finalizare a transcripției genice prin
sinteza diferitelor proteine (ca mesageri secunzi) au loc în timp, ceea ce
explică apariția lentă (după 6-8 ore ) a efectelor vizibile.
Glucocorticoizii au și acțiuni ale căror efecte apar rapid, prin
mecanisme în mod sigur diferite, probabil prin acționarea unor receptori
specifici membranari, cum ar fi de exemplu scăderea captării glucozei de
către adipocite, etapa rapidă a acțiunii de inhibare hipotalamo-hipofizare.
Acțiunea antialergică este consecința deprimării procesului imun și
a acțiunii antiinflamatoare. Glucocorticoizii deprimă mai ales imunitatea
mediată celular , inhibând eliberarea de limfocite T activate de
interleukine-2 (IL-2), precum și acțiunea IL-2 de stimulare a limfocitelor
citotoxice și celor de tip T, inhibând IL-1 și TNF- eliberate de către
10
monocitele activate prin antigen. La doze mari scad producerea de anti-
corpi . O participare la acțiunea antialergică o are acțiunea
antiinflamatoare nespecifică a glucocorticoizilor, prin combaterea
componentei inflamatorii a reacțiilor alergice.
Acțiunea limfolitică constă în producerea de către glucocorticoizi a
unor tulburări metabolice la nivelul celulelor limfatice. Aceștia la doze
mari, scad sinteza proteică limfocitară, în timus, la foliculii germinativi,ai
ganglionilor limfatici, scad numărul monocitelor, euzinofilelor și
bazofilelor în sânge, prin redistribuire, cresc numărul neutrofilelor, prin
stimularea trecerii lor din măduvă spre sânge și prin inhibarea
redistribuirii spre țesuturi.
Acțiunea asupra aparatului cardiovascular este datorată în primul
rând acțiunii lor mineralocorticoide de modificare a excreției ionilor de
sodiu.
Acțiunea asupra sistemului nervos central este exercitată indirect
prin menținerea unei concentrații normale de glucoză în plasmă, și a
unei balanțe a electroliților corespunzătoare în organism . În insuficiența
corticosuprarenală (boala Addison) apar tulburări psihice ca apatia, stări
depresive, iritabilitatea, manifestări ce pot fi corectate prin tratament
cortizonic.
Glucocorticoizii cresc conținutul de hemoglobină și eritrocite în
sânge ( în sindromul Cushing frecvent apare policitemia). Ei scad
numărul bazofilelor, eozinofilelor, monocitelor și limfocitelor în sânge. În
boala Addison crește masa țesutului limfoid apare limfocitoza, în timp ce
în sindromul Cushing se manifestă limfocitopenia și o descriere a
țesutului limfoid .
Asupra aparatului digestiv glucocorticoizii își exercită acțiunea prin
stimularea secreției gastrice de acid clorhidric și pepsină. La doze mari
sau tramente prelungite produc modificări mai profunde.
După proveniență și structură chimică :
-naturali: hidrocortizon, cortizon;
-de sinteză:
-derivați C1-C2 nesaturați (Δ1 derivați): prednison, prednisolon;
-derivați fluorați (la C9): parametazon;
11
-derivați clorurați (la C9): beclometazon;
-derivați metilați (la C6): metilprednisolon.
După calea de administrare:
-numai oral: prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon,
betametazon, parametazon acetat;
-numai prin injectare: hidrocortizon fosfat de sodiu, hidrocortizon
succinatde sodiu, betametazon fosfat de sodiu, dexametazon acetat,
dexametazon fosfat de sodiu, metilprednisolon succinat de sodiu;
-numai local: beclometazon dipropionat, betametazon dipropionat,
flunisolid, clobetasol propionat, clocortolon pivalat, hidrocortizon butirat,
hidrocortizon valerat, desonid, fluocinolon acetonid, flurandrenolid,
medrison, mometason fuorat;
-oral, prin injectare și local: hidrocortizon;
-oral și prin injectare: triamcinolon diacetat, cortizon acetat;
-prin injectare și oral: hidrocortizon acetat, prednisolon acetat,
triamcinolon acetat;
-oral și local: dexametazon.
După durata efectului (respectiv timpul de înjumătățire tisular):
-cu durată scurtă - sub 12 ore (8-12 ore) : hidrocortizon, cortizon;
-cu durată medie - 12-36 ore: prednison, prednisolon, metilprednisolon,
triamcinolon, parametazon;
-cu durată lungă - peste 48 ore : dexametazon, betametazon
CORTIZON
Este un glucocorticoid fiziologic, metabolit activ al hidrocortizonului
și al corticosteronului. Se utilizează ca atare și sub formă de acetat.
Farmacocinetică:
-administrat oral, se absoarbe ușor;
-injectat i.m. ca suspensie (acetat), se absoarbe lent (Concentrație
plasmatică maximă după 2-4 ore);
-la nivel hepatic este bioactivat în hidrocortizon în 30-60 de minute;
-nu este activ local;
Farmacoterapie și Farmacografie:
-se utilizează ca medicație de substituție în insuficiența
corticosuprarenală:
În insuficiența corticosuprarenală cronică, se administrează oral, 25-75
mg pe zi (la copii, formă de suspensie apoasă, 0.25-1,5 mg /kg corp/zi);
12
în cazul în care calea orală este contraindicată, se injectează i.m. sub
formă de suspensie apoasă (acetat), 50 mg/zi; în situații de criză ale
organismului se dublează doza zilnică.
În insuficiența corticosuprarenală acută, ca doză de atac, 300-600 mg/zi
i.m. ( la copii 10 mg/kg corp/zi); în măsura posibilului, se reduc dozele și
se trece la administrare orală;
HIDROCORTIZON (CORTISOL)
Este principalul glucocorticoid fiziologic, se utilizează ca atare și
sub formă de esteri.
Farmacocinetică
-administrat oral, se absoarbe ușor; concentrația plasmatică maximă se
înregistrează după o oră;
-timpul de înjumătățire plasmatic al formei libere este de aproximativ 90
de minute; timpul de înjumătățire tisular este de 8-12 ore (durată de
acțiune scurtă);
-metabolizare scăzută în mixedem și crescută în tireotoxicoză; în
hiperbilirubinemie, scade glucuroconjugarea (prin competiție) ;
-estrogenii scad clereance-ul renal al hidrocortizonului.
Farmacodinamie
-acțiune antiinflamatoare de referință pentru glucocorticoizi;
-retenție hidrosalină marcată, de referință pentru corticosteroizi;
Farmacoterapie și farmacografie
Exclusiv în insuficiența corticosuprarenală cronică (boala Addison), oral,
20-60 mg/zi, în 2-3 prize (doza mare dimineața); copii 0.25-0.5 mg/zi
Hidrocortizon acetat
Antiinflamator, antialergic și antipruriginos local; se administrează prin
injectare locală sau topic.
Farmacoterapie și farmacografie
-se administrează sub formă de suspensie apoasă (obișnui, fiole a 25
mg/ml), pentru injectare locală;
-intraarticular sau intraligamentar (0.5-2 ml);
-epidural sau intrarahidian (1-2 ml);
-intralezional (0.85-2 ml, în mai multe puncte);
-subconjuctival, retrobulbar (0.25-1 ml);
-transtimpanic (0.5-1 ml);
-submucos (0.5-1 ml)
13
-preparate dermatologice și oftalmologice pentru administrare topică, în
concentrații de 0.25-2.5 % unguente, creme, supozitoare, emulsii,
spume, loțiuni, clisme, spray-uri,etc.
În preparate pentru administrare topică se mai utilizează
hidrocortizon butirat, hidrocortizon valerat sau hidrocortizonul alcool
(neesterificat)
Hidrocortizon succinat de sodiu (hidrocortizon hemisuccinat sodic)
Ester hidrosolubil (la pH alacalin), se injectează i.v. lent sau în perfuzie
i.v. Este inactiv local; prin hidroliză metabolică devine activ prin
hidrocortizonul eliberat. Este rezervat cazurilor de urgență.
Farmacoterapie și farmacografie
-stări de șoc, edem Quincke, edem laringian, edem pulmonar toxic,
insuficiență respiratorie acută, rău asmatic, stări septice grave (de
exemplu, sindrom Waterhouse-Friedrechsen), comă, encefalite și
meningite acute, criză addisoniană;
-în stările de șoc și în situațiile grave se administrează 10-20 mg/kg corp,
o dată; în rest 100-200 mg; la nevoie dozele se pot repeta după 4-6 ore.
Efectul apare după 2 ore, astfel că în situațiile critice este necesară
administrarea și a altor medicamente, care să acționeze rapid; de
exemplu, în șocul anafilactic, se administrează de urgență i.v. lent 0.5-1
mg adrenalină (la nevoie se repetă).
Nu se recomandă asocierea hidrocortizonului hemisuccinat în
soluție cu alte medicament, existând numeroase incompabilități.
Obișnuit, nu apar reacții adverse, deoarece se utilizează pe termen
scurt; totuși se recomandă urmărirea glicemiei și glicozuriei, a apariției
unor stări infecțioase (la nevoie se face tratament antibiotic).
Contraindicațiile sunt cele obișnuite pentru glucocorticoizi, cu un
caracter relativ din cauza administrării de scurtă durată.
Hidrocortizon fosfat de sodiu
Compus hidrosolubil, utilizat în urgențe, se injectează i.m. sau i.v.
PREDNISON
Este un Δ1-cortizon obținut prin sinteză; ineficace local. Se
utilizează în special ca atare, rar ca acetat.
Farmacocinetică
-se absoarbe ușor, după administrare orală, concentrația plasmatică
maximă la 1-2 ore de la administrare;
-hepatic, se bioactivează în prednisolon;
14
-timpul de înjumătățire plasmatic este de 3-6 ore.
Farmacodinamie
-potența antiinflamatoare este mai mare decât a hidrocortizonului;
-efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul;
-durată de acțiune medie (12-36 ore).
Farmacoterapie și farmacografie
Este mult folosit pentru efectele farmacologice specifice, în situații de
criză, când este necesară susținerea organismului; indicațiile sunt cele
generale ale glucocorticoizilor:
-se recomandă tratamente scurte, cu doze de 30-80 mg/zi oral, ca doze
de atac (copii, 1-3 mg/kg corp/zi), fracționat; apoi dozele se reduc în
funcție de evoluția clinică;
-tratamentul de întreținere, 5-15 mg/ zi
-pentru reducerea dozelor, tratament alternativ.
Prednison acetat –utilizat mai rar, are caracteristicile generale ale
prednisonului.
PREDNISOLON
Este Δ1-hidrocortizon cu proprietăți și utilizări asemănătoare
prednisonului ; este activ local;
Farmacocinetică
-se administrează oral sau injectat i.m., se absoarbe ușor;
-timpul de înjumătățire plasmatic este de aproximativ 2 ore; durată de
acțiune medie (12-36 ore).
Farmacodinamie, farmacoterapie și farmacografie:
-se utilizează ca antiinflamator oral;
-în dermatologie și oftalmologie, se utilizează diferite preparate
administrate local, de concentrații 0.5%.
Prednisolon acetat- rar, se utilizează pentru acțiuni sistemice (oral)
-se injectează local sub formă de suspensie (2.5 mg/ml) 0.5-3 ml;
-preparate dermatologice și oftalmologice (0.25-0.5 %).
Prednisolon succinat de sodiu și prednisolon fosfat de sodiu- sunt esteri
hidrosolubili, rezervați cazurilor de urgență; se injectează i.v.
Prednisolonul fosfat de sodiu se administrează și prin injectare locală
sau aplicații locale.
METILPREDNISOLON
15
Este derivat 6-(α)metil- al prednisolonului, cu proprietăți apropiate
acestuia.
Farmacocinetică
-se absoarbe repede administrat oral sau injectat i.m. ;
-timpul de înjumătățire plasmatic 3-5 ore.
Farmacodinamie
-efect redus asupra metabolismului proteic;
-potență superioară prednisolonului;
-efect slab de tip mineralocorticoid.
Farmacoterapie și farmacografie
-ca antiinflamator oral;
-doza de atac 20-60 mg /zi; doza de întreținere 4-20 mg/zi;
Metilprednisolon acetat –Suspensie apoasă 40mg/ml;
-injectat i.m. profund, în doză de 40-120 mg, la 7-10 zile; se absoarbe
lent (preparat retard);
-avantajos atunci când trebuie depășită situația de agravare a unor boli
(în poliartrita reumatodoidă sau în astmul bronșic);
-se ține cont de acțiunea de deprimare continuă (pe timpul duratei de
acțiune) a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, respectiv de
riscul insuficienței corticosuprarenale și a corticodependenței;
-injectat local, 4-80 mg (0.1-2 ml suspensie), intra sau periarticular
Metilprednisolon succinat de sodiu- Formă hidrosolubilă a
metilprednisolonului, rezervată pentru situații de urgență:
-în cazuri relativ grave, i.v. sau i.m., 40-80 mg o dată; la nevoie de mai
multe ori /zi ;
-în cazuri foarte grave, i.v. sau i.m., 250-2000 mg; la nevoie se repetă la
2-6 ore (scăzând dozele) ; la copii 4-20 mg/kg corp.
TRIAMCINOLON
Este un derivat fluorurat și hidroxilat al prednisolonului, cu
proprietăți asemănătoare metilprednisolonului. Se caracterizează prin:
-efect mineralocorticoid minim;
-frecvență mai mare de miopatie cortizonică (comparativ cu restul
glucocorticoizilor);
-timp de înjumătățire plasmatic aproximativ 5 ore;
-indicațiile generale ale glucocorticoizilor – tratament de atac 8-32 mg/zi
oral; tratament de întreținere 2-8 mg/ oral.
16
Triamcinolon acetonid- Suspensie apoasă, injectabilă, 40mg/ml (preparat
retard):
-i.m. 40-120 mg o dată, la 3-6 săptămâni;
-intrarticular, 20-40 mg o dată;
-intradermic și s.c. 1-20 mg o dată/săptămână (în dermatologie);
-local: creme, unguente, loțiuni, 0.025-0.5%
Triamcinolon diacetat- Are proprietăți similare triamcinolonului:
-oral, tratament de atac: 8-32 mg/zi, tratament de întreținere 2-8 mg/zi;
-intrarticular sau periarticular, intralezional 30-40 mg o dată.
Triamcinolon hexaacetonid- Administrat sistemic (prin injectare), are
efect de mai lungă durată decât triamcinolonul acetonid:
-i.m., 40 mg o dată;
-intraarticular, 2-20 o dată (efect de peste 2 luni);
-intralezional sau s.c. (în dermatologie)
PARAMETAZON
Este 6α-fluor-16α-metilprednisolon. Se caracterizează prin:
-potență mare și efect de lungă durată;
-inhibiție marcată a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se
recomandă tratamente prelungite);
-lipsa efectului mineralocorticoid;
Se utilizează relativ puțin:
-oral, doză de atac 6-12 mg/zi; doză de întreținere, 2-6 mg/zi;
-i.m. ,suspensie apoasă, 40 mg o dată, la intervale mai mari de 2
săptămâni ;
-intraarticular sau periarticular, 20-80 mg o dată.
DEXAMETAZON
Este 9α-fluor-16α-metilprednisolon. Se caracterizează prin :
-potență foarte mare ( de exemplu, 0.75 mg este echivalent cu 5 mg
prednison sau 20 mg hidrocortizon)
-nu determină retenție hidrosalină;
-timp de înjumătățire plasmatic 3 ore; efect de lungă durată (36-54 ore),
inclusiv de deprimare a axului hipotolamo-hipofizo-corticosuprarenal;
-acțiune diabetogenă mai intensă comparativ cu restul glucocorticoizilo;
-poate produce aritmii prin hipopotasemie și alcaloză.
Se administrează:
-oral, 1.5-16 mg/zi (în funcție de cazul clinic), cu respectarea riguroasă a
schemelor de tratament;
17
-se utilizează în testul de supresie.
Dexametazon acetat- suspensie apoasă, 5mg/ml; se injectează local,
0.1-3 ml o dată
Dexametazon fosfat de sodiu –derivat hidrosolubil al dexametazonului,
se administrează i.m. sau i.v. în situații de criză, precum și local:
-i.v. sau i.m. 0.5-9 mg/zi (în funcție de severitatea cazului), fracționat la 6
ore; după obținerea efectului dorit se trece la administrarea orală;
-intraarticular, intralezional și alte injectări locale;
-prin infiltrații;
-soluții, unguente sau alte forme locale, de concentrație 0.05-0.1%
(oftalmologie și dermatologie)
BETAMETAZON
Este un izomer al dexametazonului (16β-metil-), cu proprietăți
similare. Se utilizează:
-ca atare (oral);
-betametazon dipropionat și valerat (local);
-betametazon fosfat de sodiu (i.v.);
-asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau
dipropionat; aceste asocieri au avantajul unei acțiuni cu instalare rapidă
(prin componenta hidrosolubilă) și de durată lungă (3-5 săptămâni, prin
suspensie) ; se injectează i.m. sau intraarticular.
GLUCOCORTICOIZI INDICAȚI EXCLUSIV LOCAL
Există numeroși glucocorticoizi de sinteză care se utilizează
exclusiv local în dermatologie, oftalmologie, afecțiuni ale aparatului
respirator, preparate otologice, etc. În multe preparate ei sunt asociați cu
antibiotice-chimioterapice cu acțiune locală, antifungice și alte
medicamente.
Glucocorticoizii folosiți în dermatologie sunt utili datorită acțiunii lor
antiinflamatorii, antialergice și antipruriginoase. Dintre corticoizii
administrați în dermatologie notăm :
-hidrocortizon acetat 1%, unde ca produs retinem Hidrocortizon acetat,
unguent 1% de Antibiotice România, și produsul Fucidin H, cremă, cu
acid fusidic asociat produs de Leo Pharmaceuticals;
- prednisolon acetat 0.5%;
- dexametazon 0.1%;
- betametazon valerat 0.05%, unde ca reprezentant notam produsul
Ekarzin, cremă (Antibiotice Iași), în combinații cu gentamicină în
18
produsul Diprogenta cremă (Schering Plough), sau asocierea
betametazonă, clotrimazol, gentamicină în produsul Triderm cremă
(Schering Plough) ;
-clobetazol butirat 0.05%, unde ca reprezentant găsim pe piață
Clobetasol MK unguent, de Fiterman Pharma Romania;
- fluocinolon acetonid 0.025%, găsit în produsul Fluocinolon D MK cremă
(Fiterman Pharma România) asociat cu dexpantenol pentru hidratare ;
- fluocortolon caproat 0.25%, găsit în Ultraproct (Schering Ag) în
asociere cu cincocaina un anestezic local, cremă indicată în hemoroizi;
- triamcinolon acetonid 0.025%, regăsit în crema Triamcinolon S,
produsă de Antibiotice România, în asociere cu Clorchinaldol;
- mometazon fuorat 0.1%, întâlnit în Elocom unguent 1mg/g (Schering
Plough);
- clobetazol propionat 0.05%.
Glucocorticoizii se administrează sub diferite forme farmaceutice ca
unguente, creme, emulsii, spume, loțiuni spray-uri, unele sub
pansamente ocluzive.
În oftalmologie se utilizează :
-hidrocortizon acetat 1% în produsul Kanamicina sulfat H unguent
(Antibiotice România) în asociere cu kanamicina;
-prednison acetat sau fosfat de sodiu 0.1-1%;
-prednisolon 0.5%;
-triamcinolon acetonid 0.1%;
-dexametazon fosfat de sodiu 0.1%, întâlnit în produsele Maxidex
Netildex, Tobradex (Alcon Couvreur) sub formă de picături, simplu și în
asociere cu netilmicină și respectiv tobramicină;
-betametazon 0.1, în produsul Betapioptal picături (Thea Farmaceutici),
în asociere cu cloramfenicolul;
-fluorometolon 0.1-0.25%, utilizat în Flumetol S picături oftalmice (Thea
Farmaceutici).
Aceștia se pot condiționa sub formă de soluții, suspensii, unguente,
simple sau în asociație cu antibiotice și/sau cu antiseptice.
În astmul bronșic sever se administrează glucocorticoizi oral,
inhalator sau în urgențe (stare de rău asmatic) i.v. Inhalator se
administrează:
- beclometazon dipropionat, regăsit alături de formoterol în produsul
Foster (Torex Chiesi Pharma);
19
- budesonid, conținut în produsul celor de la Astra Zenega, numit
Pulmicort Trubuhaler, pulbere inhalatorie;
-dexametazon izonicotinat;
- flunisolid, ce poate fi găsit în produsul Bronilide de Boehringer
Ingelheilm;
- fluticazon regăsit în combinație cu salmeterolul un beta-mimetic, în
produsul Seretide Diskus un dispozitiv inhalator fabricat de GSK UK;
- triamcinolon acetonid, în produsul Azmacort Inhaler (Rhone Poulenc) .
Se administrează fie sub formă de aerosoli presurizați și dozați, fie ca
pulbere inhalată prin curent inspirat .
Există preparate nazale (soluții, aerosoli, pulberi, suspensii, spray-
uri) care se administrează în rinite alergice, rinite congestive, rinosinuzite
alergice infectate edeme și după intervenții endonazale. Unele preparate
asociază la glucocorticoizi antibiotice, antiseptice, vasoconstrictoare-
decongestionante. Principalii glucocorticoizi din preparatele nazale sunt :
-beclometazon dipropionat, ce se regăsește în produsul Rinoclenil
(Chiesi, Italia) spray ;
-budesonid, în produsul Rinocort Aqua (Astra Zenega);
-tixocortol pivalat, regăsit în produsul Pivalone (Pfizer) suspensie nazală;
-fluticazon propionat, în produsul Flixonase (GSK UK);
- mometason, în produsul Nasonex (Schering Plough Belgia);
- trimacinolon;
- hidrocortizon, regăsit în produsul Bixtonim a celor de la Biofarm, alături
de clorhidratul de efedrină și cel de nafazolină, două simpatomimetice ;
- betametazon, regăsit în combinație cu tetrahidrazolină ca
degongestionant nazal, în produsul Biorinil spray fabricat de Familia
Farmaceutici, din Italia .
Produsele otologice pot conține hidrocortizon, dexametazon fosfat,
fluocinolon acetonid, aici având ca exemplu produsul Ototis picături
auriculare fabricat de compania Tis, în care fluocinolonul (0.5 mg) este
asociat cu ciprofloxacina (3 mg). Și ele pot fi deci asociate în produse
farmaceutice cu antibiotice. Se găsesc sub formă de soluții sau
suspensii. Se administrează în ototie acute externe, otite acute medii,
otite medii supurate, etc.
În continuare vom prezenta un tabel în care sunt sintetizate câteva dintre
proprietățile farmacologice și terapeutice al unor corticosteroizi
20
21
Glucocorticoizii sunt molecule lipofile, ele se absorb și se distribuie
prin difuziune simplă.
Administrați oral sau injectați se absorb repede. În administrare i.v.
realizează concentrații ridicate, atât plasmatice cât și în lichidele
biologice. Administrați i.m. au o absorbție lentă realizează efecte de
lungă durată, fără a duce la concentrații plasmatice și tisulare ridicate.
Administrarea locală, în concentrații ridicate, pe suprafețe întinse
prelungit în timp și sub pansament ocluziv se absorb, determinând reacții
adverse sistemice, inclusiv deprimare corticosuprarenală.
În sânge, în condiții normale, glucocorticoizii se leagă în proporție
mare de proteinele plasmatice. Legarea se face, în primul rând, de o α-
globulină specifică, CBG (corticosteroid-binding-globuline) numită și
transcortină, secretată de către ficat și într-o proporție mai mică de o
albumină. Hidrocortizonul circulă în plasmă sub formă legată în proporție
de 90%, 77% de CBG și restul de 13% de albumină. Numai forma liberă
se distribuie și este activă biologic.
Distribuția în organism este largă, realizându-se concentrații active
în majoritatea țesuturilor.
Biotransformarea glucocorticoizilor se face în principal la nivel
hepatic, și mai puțin renal.
Eliminarea se face la nivel renal (metaboliți hidroxilați și conjugați)
având o polaritate crescută (hidrosolubili)
Se apreciază, prin studii epidemiologice, că aproximativ 10% din
indivizii tratați cu glucocorticoizi prezintă reacții adverse acute. În general
femeile, hipotiroidienii și ciroticii evidențiază sub cele mai grave forme
reacțiile adverse.
Gravitatea este dependentă de reprezentant, durata tratamentului,
doze, și predispoziție.
Reacțiile adverse cronice, în mod obișnuit, pot deveni periculoase
prin complicațiile lor.
Hipercorticismul (exogen) , de obicei apare în cazul dozelor mari,
administrate timp îndelungat (rar, se poate manifesta și la doze medii
sau chiar mici). Manifestările se aseamănă cu cele din sindromul
Cushing, ele însă fiind de natură exogenă: redistribuția țesutului adipos
22
la trunchi, mai ales la gât și față (”față de lună plină”), pilozitate, acnee,
insomnie, creșterea poftei de mâncare, în timp manifestându-se
obezitatea, diabet, osteoporoză, stare de oboseală musculară, creșterea
tensiunii arteriale cu edeme, oprirea creșterii la copii, infecții
supraadăugate.
La apariția simptomelor de hipercorticism administrarea
glucocortizonicelor trebuie suspendată, cu excepția cazurilor când
tratamentul este strict obligatoriu.
Hipercorticismul (endogen). O terapie prelungită cu
glucocorticoizi pe cale sistemică (uneori administrați chiar local), inhibă
sistemul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal
După câteva săptămâni de tratament cortizonic (de exemplu, peste
3 săptămâni cu prednison în doze mai mari de 20 mg pe zi) se
instalează o insuficiență funcțională a corticosuprarenalelor, în timp ce
are loc hipotrofia, uneori chiar atrofia glandei. După oprirea unui
tratament cortizonic de durată, refacerea secreției normale de ACTH se
face în câteva luni, iar cea a hidrocortizonului în 6-9 luni.
În condițiile administrării în continuare a medicației cortizonice,
manifestările insuficienței corticosuprarenale iatrogene sunt obișnuit
mascate prin aportul exogen, ele devenind evidente în cazul în care apar
diferite agresiuni asupra organismului, situație în care necesarul
organismului de glucocorticoizi este crescut, sau atunci când are loc
întreruperea bruscă a tratamentului, caz în care bolnavul este dependent
de cortizonii exogeni administrați ca medicamente.
Manifestările insuficienței corticosuprarenale devenite evidente
constau în anorexie, vomă, cefalee, apatie, astenie, iritabilitate, stări
depresive, hipoglicemie, tendință la colaps ( în condiții de agresiune),
rezistență scăzută la infecții. Mai pot apărea în situații de insuficiență
corticosuprarenală acută șocul și colapsul, rar hipertensiunea
intracraniană.
Pentru limitarea instalării corticodependenței, respectiv a reacțiilor
adverse consecutive, se recomandă instituirea tratamentului cortizonic
numai în situații fără altă alternativă, evitarea tratamentelor de lungă
durată, mai ales cu doze mari (cu excepția bolilor în care este
obligatorie). Glucocorticoizii din grupul celor cu durată lungă de acțiune
nu sunt indicați pentru tratamente de durată lungă, ei deprimând
îndelungat glanda suprarenală.
23
Dacă în timpul unui tratament cortizonic de întreținere apar reacții
de hipercorticism, datorită unei situații de criză a organismului, se
impune creșterea dozelor sau înlocuirea cortizonicilor sintetici cu cei
naturali.
Diabet-Apariția diabetului este consecința tulburării metabolismului
glucidic. Glucocorticoizi pot genera un diabet steroidic ”de novo obișnuit
reversibil prin oprirea tratamentului. Corticoterapia poate de asemeni să
activeze un diabet latent, de aceea se vor administra cu prudență
cortizonicele la cei cu istoric ereditar diabetic. Glucocorticoizii pot agrava
un diabet manifest reprezentând o contraindicație relativă sau absolută,
după caz.
Osteoporoză și osteonecroză- Osteoporoza este favorizată de
tratamente de peste 1 an, postmenopauză, afecțiuni însoțite de
osteoporoză (poliartrită reumatodoidă) imobilizare lungă la pat, regim
sărac în proteine și calciu.
Sunt afectate în special vertebrele și coastele, se pot produce
tasări și fracturi.
Osteonecroza apare mai rar, cel mai frecvent fiind afectat capul
femural.
Miopatia cortizonică- se manifestă mai ales la nivelul
extremităților, pri atrofie musculară și oboseală musculară. Au fost
semnalate și cazuri de afectare a musculaturii respiratorii, mai
susceptibili fiind cei cu afecțiuni bronhopulmonare obstructive (asmaticii,
cei cu bronșite cronice) accentuând insuficiența respiratorie.
Întârzierea creșterii- Glucocorticoizii administrați la copii pot
întârzia sau chiar oprii creșterea. Administrarea de hormoni de creștere
poate stimula sinteza de colagen și astfel limita reacția adversă.
Atrofierea pielii- Fenomene atrofice ale pielii apar în cazul
administrării locale, de lungă durată, a unor preparate dermatologice
concentrate în glucocorticoizi foarte activi. Se manifestă prin striuri,
vergeturi, echimoze, leziuni purpurice. Sunt de asemeni favorizate
infecțiile bacteriene și fungice.
Retenție hidrosalină- Retenția hidrosalină este consecința
efectului mineralocorticoid, ea este evidentă la glucocorticoizii naturali și
se manifestă la unii de sinteză. Favorizează apariția de hipertensiune
arterială, respectiv agravarea ei, apar edemele, scade diureza, creșterea
24
ponderală. Se poate instala hipopotasemie (manifestată prin astenie,
mialgii, modificări EKG, favorizarea aritmiilor).
Acțiunea mineralocorticoidă este utilă atunci când glucocorticoizii
naturali se administrează ca medicație de substituție dar este
dezavantajoasă în prezența unor afecțiuni ca hipertensiune arterială,
insuficiență cardiacă, și alte numeroase afecțiuni cardiovasculare.
Scăderea rezistenței la infecții- Glucocorticoizii prin acțiunea lor
de inhibare a sistemului imunitar și prin acțiunea lor antiinflamatoare
scad capacitatea de apărare a organismului față de agresiunea
bacteriană, virotică, micotică și parazitară.
Ulcer peptic- Glucocorticoizii scad rezistența mucoasei gastrice la
agresiunea clorhidopeptică; asocierea cu AINS potentează această
acțiune, ambele clase de substanțe inhibând formarea prostaglandinelor
cu rol citoprotector gastric. În plus glucocorticoizii stimulează secreția
gastrică de acid clorhidric. Apariția unui ulcer gastric sau duodenal în
urma corticoterapiei este greu de evidențiat radiologic, deoarece nu se
manifestă fenomene inflamatorii evidente, nu este dureros, dar se
manisfestă frecvent hemoragii și perforații, ca și complicații
caracteristice. De asemeni de menționat din sfera complicațiilor digestive
în urma administrării de glucocorticoizi sunt perforația intestinală și
pancreatita acută.
Sistem nervos central – Glucocorticoizii stimulează sistemul nervos
central ca efecte rezultate fiind stări de excitație, insomnie, tulburări
nevrotice, psihotice, neuorologice (la epileptici favorizând apariția
crizelor). Tulburările nervos centrale de obicei dispar după oprirea
corticoterapiei.
Ochi- În urma unui tratament sistemic de lungă durată (luni sau chiar
ani) sau local (câteva săptămâni) glucocorticoizii cresc presiunea
intraoculară ca și consecințe manifestându-se glaucomul cortizonic care
de obicei este reversibil, iar la copii după tratamente prelungite poate să
apară cataracta (subcapsulară posterioară) de multe ori ireversibilă.
Alte reacții adverse posibilie în cazul tratamentului cu
glucocorticoizi sunt hipercoagulabilitatea, fenomen rar, caracterizat prin
reducerea timpului de coagulare, favorizarea fenomenelor trombo-
embolice, recomandându-se la bolnavii cu risc crescut de tromboză o
profilaxie cu anticoagulante. De asemeni sunt recunoscute riscurile
fetale, considerându-se că administrarea cortizonicelor trebuie facută cu
25
prudență în sarcină, în special în primult trimestru. Fără a exista date
certe privind riscurile fetale, se recomandă o atentă monitorizare a nou-
născuților în ceea ce privește apariția unor semne de insuficiență
suprarenală, în cazul în care mama a fost tratată cu doze mari de
glucocorticoizi în timpul sarcinii și se cunoaște faptul că mama nu trebuie
să alăpteze sub tratament cortizonic în doze mari.
Contraindicațiile sunt ulcer gastro-duodenal, insuficiență cardiacă,
hipertensiune arterială, osteoporoză, atrofii musculare, insuficiență
renală avansată, diabet, psihoze, boli infectocontagioase (varicelă,
herpes, etc...), stări infecțioase (fără acoperire cu antibiotice), tendință la
convulsii, perioadă de creștere, alăptare.
Aceste contraindicații, în funcție de cazul clinic și necesitatea
stringentă de administrare de glucocorticoizi, pot fi absolute sau relative.
Glucocorticoizii sunt indicați în două grupe principale de situații
patologice distincte:
-ca medicație de substituție în insuficiența corticosuprarenală (cronică și
acută) de diferite cauze, ei fiind utili prin proprietățile lor metabolice.
-ca agenți farmacologici în boli nendocrine, ei find utili prin proprietățile
lor farmacologice (antiinflamatoare, imunosupresive, antialergice) uneori
chiar și prin cele metabolice
Sunt indicați în insuficiența corticosuprarenală cronică (boala
Addison) care este determinată de leziuni structurale sau funcționale a
corticosuprarenalelor, frecvent datorate unor procese locale autoimune,
infecțioase, cancer, hemoragii, suprarenalectomie, sau sindromul
imunodeficitar dobândit, ori de leziuni structurale sau funcționale ale
hipofizei anterioare sau a hipotalamusului, din cauze puțin cunoscute.
Insuficiența corticosuprarenală se caracterizează prin deficit de
glucocorticoizi și mineralocorticoizi manifestată prin simptome specifice.
Se administreazp cortizoni naturali- hidrocortizon sau cortizon-
administrați oral ; în situații de agresiune de diferite cauze se măresc
dozele, la nevoie se administrează prin injectare i.m. Se asociază și un
mineralcorticoid, dieta trebuie să conțină o cantitate suficientă de sare.
26
În insuficiența corticosuprarenală acută, care în mod obișnuit
apare pe fondul celei cronice în situații de criză a organismului, la oprirea
bruscă a unui tratament cortizonic de lungă durată sau în urma
suprarenaloctamiei, se administrează preparate i.v. de hidrocortizon, sau
preparate i.m. de cortizon și glucoză 5% în soluție de ser fiziologic, în
perfuzie i.v.; la nevoie se administrează și adrenalină.
În hiperplazia congenitală a suprarenalelor patologie ce face
parte din grupul tulburărilor genetice prin deficit enzimatic al biosintezei
corticosteroizilor, determinând o secreție crescută de ACTH (prin
mecanismul de feedback negativ) și/sau angiotensină II și o sinteză în
cantități crescute de hormoni androgeni (cu efecte virilizante) se
administrează hidrocortizon sau cortizon, și la nevoie fludocortizon
acetat, ce au acțiune supresivă asupra ACTH normalizându-se secreția
de androgeni.
Sindromul Cushing, precum și în timpul și după rezecția
chirurgicală a unei tumori secretoare de hidrocortizon, impune
administrarea în doze mari de hidrocortizon.
În scop diagnostic – testul de supresie prin dexametazonă,
glucocorticoizii cu potență mare, de obicei dexametazona, sunt folosiți
pentru inhibarea secreției de ACTH, necesară diagnosticării sindromului
Cushing, și diferențierii hipercorticismului de origine hipofizară de cel prin
cancer suprarenal (în cancer nu are loc modificarea eliminării urinare de
corticoizi ).
Dozele de glucocorticoizi utilizate în boli neendocrine sunt în
general mult mai mari celor corespunzătoare secreției fiziologice și sunt
dependente de natura și severitatea afecțiunii.
Ca agenți farmacologici aceștia sunt indicații într-o serie de boli
inflamatoare severe ca poliartrita reumatodoidă. Corticoterapia este
indicată numai în cazuri grave, care nu răspund la altă medicație.
Administrarea se face oral sau prin injectare intraarticulară în situațiile în
care sunt afectate un număr mic de articulații printr-o inflamație
persistentă.
Reumatismul poliarticular acut este o altă patologie inflamatorie în
care cortizonicele sunt indicate, mai ales atunci când, în cazurile grave,
pacientul nu răspunde la antiinflamatoare nesteroidiene. Se
administrează pe cale sistemică, obișnuit sunt necesare doze mari la
27
începutul tratamentului, care apoi se scad progresiv. Administrarea de
acid acetilsalicilic poate ușura simptomele opririi tratamentului cortizonic.
De asemeni sunt indicați în artrita acută gutoasă, fiind utili în pusee
acute sau, în asociere cu colchicina pentru prevenirea recăderilor.
O altă clasă de patologii în care aceștia sunt indicați sunt
colagenozele, care pot răspunde la doze mari de cortizoni. Aici notăm
lupus eritematos diseminat acut, nefrită lupică, lupus nervos-centralm,
polimiozită, poliarterită nodoasă .
Bolile hepatice și digestive în care aceștia sunt indicați, necesită
doze mari pentru un răspuns pozitiv, doze care apoi sunt scăzute
progresiv. O altă abordare indică administrarea de doze relativi mici pe
termen lung. Dintre aceste afecțiuni amintim necroza hepatică subacută,
hepatita cronică activă, forme grave de hepatite alcoolice, cazuri
selecționate de ciroză, ileită (boala Crohn), colită ulceroasă.
Dintre bolile renale în care glucocorticoizii sunt indicați ca
tratament, menționăm glomerulonefrita rapid progresivă și sindromul
nefrotic (cazuri selecționate), în unele cazuri fiind avantajoasă asocierea
cu citotoxice ca ciclofosfamida, azatioprina, clambucilul.
Medicația cortizonică este utilă, chiar necesară în cazuri
selecționate de infecții grave, acționând favorabil prin creșterea
capacității organismului de a se apăra față de starea de criză și efectul
antiinflamator. Acoperirea prin antibiotice și chimioterapice anti-
bacteriene, specifice infecției respective, este obligatorie în febra tifoidă
gravă cu complicații viscerale, infecții grave însoțite de șoc, tromboflebită
toxică, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor și în meningita
tuberculoasă, enecefalite virotice.
Pentru acțiunile lor antialergice și antiinflamatoare sunt indicați în
reacții alergice grave cum ar fi șocul anafilactic, starea de rău asmatic și
forme severe de astm bronșic, dermatoze alergice, rinită alergică, reacții
alergice grave la medicamente, transplant de organe, anemie hemolitică
imună, purpură trombocitopenică idiopatică, boli oftalmologice alergice și
inflamatorii.
Îi găsim îndicați în nașterea prematură, stări de șoc-colaps, edem
cerebral.
Pentru acțiunea lor imunosupresivă, în special pentru proprietățile
lor limfolitice le menționăm utilitatea terapeutică în unele hemopatii
28
maligne ca leucemia acută la copii și limfoame maligne. Medicația
cortizonică este asociată cu medicația citotoxică specifică.
29
În această parte a lucrării vom analiza 5 studii efectuate la noi in
țară și in străinătate. Primul, intitulat „Glucorticoizii in reumatologie- cum
prevenim efectele adverse„ realizat de Cristina Plăișanu și Ruxandra
Ionescu, UMF „Carol Davila„ București , publicat in Revista Română de
Reumatologie in 2014.
Studiul notează in introducerea sa că glucocorticoizii sunt hormoni
steroidieni esențiali in menținerea homeostaziei numeroaselor funcții
vitale ale organismului, numeroasele procese in care aceștia sunt
implicați devin posibile prin intermediul unor receptori ubicuitari, existând
peste 16 izoforme ale acestora ce permit o amplă distribuție in toate
celulele , inclusiv la nivelul creierului. Ei reprezintă medicația de primă
alegere in numeroase boli , terapia pe termen scurt contribuie la
ameliorarea semnificativă a simptomatologiei, însă efectul benefic nu
este unul de durată. Pe de altă parte tratamentul de durată este grevat
de o serie de efecte adverse dar si de generarea dependenței cu
imposibilitatea renunțării ulterioare la administrare . Cu siguranță
eficiența acestor medicamente este incontestabilă însă pe masură ce
experiența clinică a avansat s-au constatat două aspecte negative-
datorită costurilor relativ reduse si instalării rapide a beneficiilor
terapeutice, medicii au început să prescrie în mod intensiv și uneori
necorespunzător aceste medicamente, ajungându-se la un real abuz in
practica medicală . De asemenea disponibilitatea lor pe piață a generat
utilizarea lor de către pacienți chiar si fară recomandarea medicului.
Deoarece abuzul conduce spre reacțiile adverse cunoscute încă
din studiile clinice din anii 1960 , glucorticoizii au ajuns sa îmbrace o
„aură negativă„ deși sunt medicamente benefice și chiar uneori
salvatoare. De aici reiese nevoia unor ghiduri clinice pe baza cărora să
poată fi corect gestionat tratamentul.
EULAR(EUROPEAN LEAGUE AGAINST RHEUMATSIM) a trasat
o serie de recomandări menționate în lucrarea de față, aceste
recomandări devenind principii și reguli de bază necesare implementării
tratamentului cu glucocorticoizi .
Autorul enumeră o serie de afecțiuni în care aceștia sunt folosiți
printre care scleroza sistemică în care se subliniază ca există riscul
declanșării unei crize renale sclerodermice în caz de supradozare, dar și
miozitelor, vasculitelor sistemice, osteoartritelor , unde administrarea
30
este una intrarticulară in caz ca există sinovită. Se subliniază faptul ca
acțiunile multiple ale glucocorticoizilor sunt dependente de doză, acest
lucru fiind esențial de stăpânit în practica medicală deoarece poate avea
implicații semnificative în privința reacțiilor adverse, însă tot aici autorul
remarcă faptul că nu trebuie generalizat și considerat că dozele mici vor
avea efecte farmacologice similare dozelor mari, dar cu o intensitate mai
mică . Deși multe din efectele adverse nu pot fi influențate, studiile clinice
analizate expun ideea generală că diminuarea dozelor și scurtarea
timpului de tratament , scad riscul complicațiilor. De asemeni, există un
răspuns individual al fiecărui pacient la diverse doze, unii pacienți
dezvoltând efecte adverse la doze mici, în timp ce alții la doze mari nu
prezintă complicații semnificative.
Autorul adaogă în partea introductivă faptul că nici în prezent nu
sunt cunoscute în totatlitate mecanismele moleculare ale efectelor
adverse generate de această clasă de substanțe medicamentoase, se
cunoaște cu certitudine faptul că aceste reacții sunt mult mai severe în
cazul administrării sistemice decât în cazul celei topice.
Deși nu există un ghid de management al efectelor adverse
asociate cu corticoterapia în mod oficial, diminuarea lor presupune
investigarea extensivă a pacientului înainte de începerea unei terapii de
lungă durată, acest „screening„ țintind următoarele :
-Tensiunea arterială, edeme periferice, insuficiență cardiacă;
-factori de risc pentru osteoporoză, osteodensiometria;
-medicamentația pacientului, eventualitatea asocierii cu AINS;
-istoric de ulcer sau alte afecțiuni gastro-intestinale;
-istoric familial de glaucom, măsurarea presiunii intraoculare;
-istoric familial de diabet, măsurarea lipidelor plasmatice, glucoza
urinară.
Pe parcursul tratamentului monitorizarea se face în funcție de riscul
individual al fiecărui pacient dar și de doza de glucocorticoid
administrată.
Studiul se îndreaptă în continuare asupra măsurilor particulare de
contracarare a efectelor adverse .
Primul subiect tratat este prevenția osteoporozei , osteonecrozei și riscul
de fractură. ” Aceste aspecte negative sunt dependente de doză si pot
apărea la câteva luni de la administrarea tratamentului, chiar în doze
mici între 2,5-5 mg prednison sau echivalent/zi . La oprirea tratamentului
31
riscul scade rapid în cazul fracturii, mai puțin când corticoterapia a fost
de lungă durată.” Aportul de calciu în doze de 1000-1500 mg/zi și
vitamina D3 între 500-1000 u.i./zi este recomandat pentru prevenția
demineralizării și diminuarea riscului de fractură. Bifosfonații pot prevenii
și ei aceste efecte adverse la cei cu tratament cronic ,iar suprapunerea
cu vitamina D potentează beneficiile acestora. La cei ce nu tolerează
bifosfonații oral se pot administra formele parenterale –pamindronat ,
acid zoledronic.
Femeile aflate la postmenopauză au cel mai mare risc de osteoporoză și
fractură vertebrală , la restul pacienților acest tratament se impune doar
când corticoterapia va fi de durată și au deja modificări al densității
osoase.
În 2010 American College of Rheumatology a formulat o seri de
recomandări referitoare la prevenirea și tratamentul osteoporozei induse
de glucocorticoizi .
RISCUL TRATAMENTUL
Risc scăzut Alendronat, Risedronat, Acid Zoledronic la peste 7,5 mg prednison /zi
Risc mediu Alendronat, Risedronat la orice doză de glucocorticoid Acid Zoledronic la peste 7,5 mg prednison /zi
Risc înalt Alendronat, Risedronat, Acid Zoledronic , teriparatide la mai mult de 5 mg prednison/zi sub 1 lună, sau la orice doză de glucocorticoid administrat mai mult de 1 lună
Schemă recomandări tratament pentru femei postmenopauză și bărbați peste 50 de ani la
care s-a inițiat terapia cortizonică pentru o durată mai mare de 3 luni .
De asemeni se mai notează că riscul de osteoporoză în contextul
corticoterapiei crește la persoane cu un indice de masă corporală scăzut,
istoric familial de fractură de șold, fumători, consumatori de alcool, cei cu
32
doze mari zilnice cumulative de glucocorticoid sau cu o scădere
semnificativă a densității osoase.
Pe baza acestor factori de risc, OMS a dezvoltat un instrument pentru
estimarea riscului de fractură osteoporotică denumit FRAX . Astfel ,
prezintă risc scăzut 10% dintre pacienți, 10-20% prezintă risc mediu, iar
mai mult de 20 % dintre ei prezintă un risc înalt . Recomandările ACR la
categoria de femei premenopauză respectiv bărbați sub 50 de ani
vizează doar pacienți cu istoric personal de fractură prin fragilitate, astfel:
-între 1 și 3 luni corticoterapie femei fară potențial de sarcină, Alendronat
sau Risedronat la mai puțin de 5 mg prednison /zi; Acid Zolendronic la
mai mult de 7,5 mg prednison /zi
-între 1 și 3 luni corticoterapie, femei cu potențial de sarcină – date
inadecvate
-peste 3 luni corticoterapie, femei fără potențial de sarcină: Alendronat,
Risedronat, Acid Zoledronic, Teriparatide, la orice doză de glucocorticoid
-peste 3 luni corticoterapie, femei cu potențial de sarcină: Alendronat,
Risedronat, Teriparatide la peste 7,5 mg prednison/zi
Autorul specifică faptul că deși există în literatura de specialitate
numeroase ghiduri de prevenție și tratament al osteporozei cortizonice,
majoritatea dovezilor existente susținând utilizarea bifosfonaților și
teriparatidiei ca prima linie de tratament la adulți, aceasta rămâne o
afecțiune insuficient tratată care generează consecințe sociale și
financiare negative.
În ceea ce privește osteonecroza, datele existente sunt contradictorii în
privința beneficiului unui tratament cu bifosfonați, însă se recomandă
prevenția avansării acestei afecțiuni, prin scăderea ponderală, odihnă,
analgezice și AINS. În cazul unei osteonecroze avansate se impune
chirurgie ortopedică cu decompresie și artroplastie.
În privința miopatiei cortizonice studiul punctează general faptul că
glucocorticoizii au un efect catabolic asupra musculaturii generând
atrofia mușchilor scheletici, prin scăderea dimensiunii fibrelor musculare.
Această atrofie are la bază scăderea sintezei proteice și creșterea
degradării anumitor proteine. În privința prevenției și tratării acestor
reacții adverse se pare ca stimularea unor factori de creștere a fibrelor
musculare ar putea avea implicații terapeutice. Administrarea de
glutamină, taurină, creatină și alți aminoacizi ar putea avea efecte
benefice, însă sunt necesare cercetări superioare .
33
Administrarea unor androgeni, cum ar fi testosteronul sau nandrolonul
previne scăderea masei și forței musculare, iar clenbuterloul, un agonist
de receptor beta 2 adrenergic, a fost testat experimental și pare ca
diminuează efectele musculare ale dexametazonei .
Administrarea vitaminei D se poate realiza atât pentru prevenția
osteoporozei, cât și pentru prevenția miopatiei, ultimele studii în domeniu
aratând că pacienții cu afectare musculară, prezintă un nivel scăzut al
acesteia , sugerând un potențial rol în patogeneza, prevenția și
tratamentul miopatiilor. O modalitate non-farmacologică de prevenție
este suplimentarea dietei cu proteine și efectuarea constantă de exerciții
fizice de rezistență și anduranță.
Referitor la prevenția complicațiilor oftalmologice, cele mai întâlnite
fiind cataracta și creșterea presiunii intraoculare cu glaucom, și rar
keratite, embolii retiniene, maculopatii, infecții, se notează că pacienții
aflați pe doze mici sau moderate de corticoterapie sistemică cu durată de
peste 6-12 luni trebuie să efectueze un consult oftalmologic anual. La
pacienții care relatează tulburări de vedere se impune o examinare
promptă de către oftalmolog. La cei cu risc crescut de a dezvolta
glaucom indus de glucocorticoizi , mai ales cei cu istoric personal sau
familial de glaucom cu unghi deschis, diabet zaharat, miopie severă sau
boli de colagen, în special poliartrită reumatodoidă, se recomandă
monitorizare prealabilă și constantă a presiunii intraoculare.
La pacienții cu tratament cortizonic de durată se recomandă control
oftalmologic la 6 luni. Oprirea tratamentului cu corticoizi nu duce la
oprirea cataractei, dar poate să prevină avansarea acesteia. În cazuri cu
afectare semnificativă a acuității vizuale, se impune tratament chirurgical.
Pentru prevenția complicațiilor la pacienții care asociază
corticoterapia sistemică cu AINS-uri , studiul exprimă necesitatea
administrării de inhibitori de pompă de protoni. De asemenea, aceiași
recomandare este valabilă și pentru cei cu risc crescut de sângerare
digestivă, ulcer peptic, cei cu istoric personal de afectare digestivă, ulcer,
gastrită cei cu alte comorbidități, de exemplu neoplazii avansate. Pentru
cazurile în care este suspectată apariția complicațiilor digestive se
impune, confirmarea prin analize specifice ca endoscopia superioară
eventual consult gastroenterologic și apoi administrarea tratamentului .
În ceea ce privește prevenția efectelor dermatologice secundare
autorul își exprimă personal îndoiala referitor la realizarea unor rezultate
34
deosebite în majoritatea tratamentelor, dar menționează ameliorarea
striațiilor violacee prin administrarea topică de vitamina A. Se recomandă
de asemeni aplicarea regulată de creme hidratante și controlul greutății
corporale printr-o dietă hipocalorică , variațiile ponderale favorizând
apariția vergeturilor. Nu se vor aplica creme ce conțin cortizon la nivelul
feței, acestea cauzând acnee sau dermatită. Unele efecte secundare la
nivelul pielii sunt reversibile la oprirea tratamentului.
Lucrarea acordă un capitol prevenției complicațiilor
neuropsihiatrice. Aici după cum autorul remarcă, riscul apariției
complicațiilor se mărește direct proporțional cu creșterea dozelor,
recomandarea fiind utilizarea dozelor minim necesare pentru a trata
boala de fond. Problemele psihiatrice preexistente pot fi agravate sub
corticoterapie , astfel că se impune investigarea atentă a pacientului în
acest sens, eventual un consult psihiatric prealabil. Insomnia, anxietatea,
iritabilitatea, se remit de obicei la încetarea tratamentului. Mai rar pot
apărea însă depresia, euforia, psihoza, sau tentative de suicid, simptome
severe, acestea necesitând tratament psihiatric pe lângă oprirerea
corticoterapiei. Se pot utiliza ca tratament antidepresive triciclice, în
paralel chiar cu corticoterapia, sau noile antidepresive-sertralina,
fluoxetina sau venlafaxina . Tulburările de dispoziție răspund la
medicația specifică tulburărilor bipolare, iar antipsihoticele olanzapină,
quetiapină și alte neuroleptice s-au dovedit a fi eficiente . Autorul mai
notează faptul că studii restrânse sugerează beneficii și la administrarea
de litiu, valproat, carbamazepină, gabapentin, clonazepam. Se mai poate
administra și medicație anxiolitică.
În privința complicațiilor infecțioase, studiul afirmă că dozele mai
mici de 10 mg prednison sau echivalent pe zi sunt asociate cu riscul cel
mai mic de infecții. Infecțiile, care după cum cunoaștem pot afecta
oricare dintre organe, și pot fi de natură bacteriană, virală, fungică sau
parazitară, se instalează de obicei pe fondul unui sistem imunitar scăzut
de tratamente cu doze mari de glucocorticoizi, aici autorul incluzând și
menționând riscul de apariții de infecții rare cum ar fi strongiloidoza sau
aspergiloza . Datele despre infecțiile virale sunt discutabile după cum se
afirmă în studiu, însă anumite infecții ca herpesul Zoster sunt favorizate.
Se impune examinarea atentă a pacientului și tratarea infecțiilor dentare,
cutanate, genitale/urinare preexistente, vaccinarea antigripală, înaintea
corticoterapiei. Se recomandă de asemenea, radioscopie pulmonară și
35
intradermoreacție la tuberculină pentru a exclude infecția TBC,
urocultura pentru a exclude infecțiile urinare. Orice infecție observată în
timpul corticoterapiei trebuie tratată prompt cu medicație antibiotică,
antivirală, antifungică. Se recomandă o igienă corespunzătoare și
evitarea zonelor aglomerate pe cât posibil .
Un alt capitol al studiului tratează problema supresiei axei hipotalamo-
hipofizo-suprarenale . În acest capitol se precizează faptul că acele
cortizonice cu timpul de înjumătățire cel mai lung, cum ar fi
dexametazona, sunt asociate cu cel mai mare risc de supresie al axei.
De asemeni administrarea în timpul nopții suprimă cel mai puternic axa
hipotalamo-hipofizo-suprarenală., având în vedere că așa cum este
cunoscut, vârful secreției endogene este în cursul dimineții. Cea mai
severă complicație este insuficiența adrenală. Această complicație apare
în condiții de stres deosebit al organismului și poate fi observatăla mult
timp după retragerea cortizonicului. Nu există elemente de predicție, se
impune urmărirea atentă a pacientului și când se suspectează, se
recomandă administrarea de glucocorticoizi. Titrarea dozelor mari de
glucocorticoizi trebuie facută progresiv pentru a permite reglarea
producției endogene. Se va trece de la doza terapeutică, la doza
fiziologică, apoi retragerea completă a cortizonicului. La pacienții cu
tratament pe termen scurt , sub 10 zile, întreruperea va fi imediată, cu
intenția de a reduce durata dar și posibilitatea efectelor adverse. La
tratamentele cu durată medie, între 10 și 30 de zile , reducerea dozelor
se face pe o perioadă de 2 săptămâni, la fiecare 4 zile . În scopul
reducerii dozelor mari se va trece la glucocorticozi cu acțiune scurtă
intermediară, se va face o singură administrare pe zi, și se vor reduce
gadual dozele. Reducerea graduală presupune pentru dozele de peste
20 mg prednison, scăderea cu maxim 25% din valoarea dozei la fiecare
4 zile, la doze între 10-20 mg prednison reducerea va fi de maximum 2,5
mg /zi la fiecare 7 zile, iar la cele sub 10 mg prednison reducerea va fi de
maximum 2,5 mg la 15 zile
Referitor la prevenția complicațiilor metabolice și cardiovasculare
se specifică faptul că nu există în prezent ghiduri clare bazate pe dovezi
pentru monitorizarea riscului cardiovascular ori al dislipidemiei la
pacienții cu terapie cortizonică sistemică. Pacienții care primesc
corticoterapie ar trebui sa efectueze un profil al lipidelor serice înainte de
inițierea corticoterapiei si apoi, la 6-12 luni, în funcție de riscul
36
cardiovascular asociat determinat pe baza Famingham Risk Score să
efectueze tratamentul conform ultimelor ghiduri cardiovasculare din
literatura de specialitate în acest sens, dacă bineînțeles există un risc
crescut. Prevenția hipertensiunii arteriale impune limitarea aportului de
sodiu, scăderea ponderală în caz de obezitate, exerciții fizice regulate,
monitorizarea regulată a valorilor tensionale, medicație antihipertensivă.
Deoarece unele studii arată creșterea riscului de insuficiență cardiacă la
pacienții cu corticoterapie se impune urmărirea atentă în special a
pacienților cunoscuți cu risc cardiac .
Pentru prevenția complicațiilor endocrine și metabolice se recomandă
monitorizarea glicemiei serice și a hemoglobinei A1c pe parcursul
tratamentului. La pacienții cu antidiabetice orale este posibili să fie
necesară administrarea de insulină pentru perioada tratamentului cu
glucocorticoizi, iar la cei insulino-dependenți se va impune
ajustarea/creșterea dozelor de insulină. Se va impune o dietă
hipocalorică, hiposodată, hipolipidică la pacienții cu corticoterapie de
durată pentru a prevenii apariția de hipertensiune arterială, dislipidemie ,
obezitate. În cazul dislipidemiilor, se recomandă modificarea dietei,
scăderea ponderală, medicație hipolemiantă.
Pentru prevenirea hipokaliemiei se poate suplimenta fie dietetic fie
medicamentos aportul de potasiu.
Având în vedere monitorizarea și prevenția efectelor adverse după
un set bine definit de reguli în anul 2013 EULAR a întrunit o sere de
experți reumatologi, endocrinologi, epidemiologi, dar și pacienți pentru a
formula câteva recomandări esențiale în acest sens referitoare la dozele
medii de glucocorticoizi:
”1.Scopul și riscurile asociate coricoterapiei vor fi explicate
pacientului/familiei/îngrijitorului acestuia.
2.Prezentarea măsurilor de diminuare a riscurilor inclusiv dieta, exercițiile
fizice regulate, îngrijirea corespunzătoare a rănilor.
3. Pacienții cu osteoporoză sau cei cu risc de osteoporoză trebui să
beneficieze de profilaxie sau tratament.
4. Pacienții sau îngrijitorii acestora trebuie să fie informați asupra riscului
de supresie a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.
5. Medicul de familie trebuie să fie informat în privința pacienților cu
corticoterapie.
37
6. Înaintea începerii unui tratament cu glucorticoizi în doze medii-mari
trebuie avute în vedere comorbiditățile pacienților, cum ar fi diabetul,
toleranța alterată de glucoză, ulcerul peptic, infecțiile recurente,
imunosupresia, factorii de risc pentru glaucom și osteoporoză . Acești
pacienți necesită supraveghere strictă pentru a echilibra raportul risc-
beneficiu .
7. Selectarea dozei adecvate de glucocorticoid pentru a obține răspunsul
terapeutic, dar și ținând cont de riscul de tratament ineficient, respectiv
efecte secundare.
8. Toți pacienții trebuiesc monitorizați pentru apariția efectelor adverse-
diabet, hipertensiune arterială , creșterea în greutate, infecții, fracturi
osteoporotice, miopatie, complicații oftalmologice, dermatologice și
efecte neruopsihiatrice .”
În privința dozelor mici de glucocorticoizi , nu au fost formulate
indicații speciale de monitorizare a efectelor adverse în practica
medicală curentă, în afara elementelor generale de urmărire a
pacientului.
Deoarece sunt necesare studii suplimentare care să ofere date
bazate pe dovezi în privința efectelor secundare ale cortizonicelor în
doze mici EULAR a formulat recomandări de monitorizare speciale
pentru studii clinice, punând astfel în evidență necesitatea unor cercetări
viitoare în acest domeniu.
După cum și studiul concluzionează, cheia prevenției efectelor
adverse ale acestei clase de substanțe medicamentoase este găsirea
unui punct de echilibru al balanței risc/beneficiu, aspect realizabil doar
prin prisma atentei monitorizări a pacientului. Trebuiesc vizate de către
medicul specialist, cel de familie și pacient sau familia acestuia, toate
posibilele complicații respectiv tratamentul medicamentos al acestora, și
nu în ultimul rând trebuiesc completate cu mijloace dietetice și activitate
fizică zilnică.
A doua lucrare analizată este realizată în Republica Moldova și
este în fapt un ghid al utilizării produselor cu glucocorticoizi adresate
afecțiunilor dermatologice . El se intitulează ”Unguente, creme, loțiuni și
șampoane cu hormoni corticosteroizi” și este realizat de Casapciuc
Alexandru .
Partea introductivă prezintă și definește corticosteroizii și faptul că
sunt folosiți analogi ai hormonilor naturali endogeni, adăugându-se
38
moleculelor hormnilor uneori substanțe chimice suplimentare, ca și
fluorul de exemplu, reușindu-se astfel potențarea sau prelungirea unor
efecte farmacologice dorite sau alte proprietăți suplimentare sau
selective. Sunt aici enumerate principalele afecțiuni în care sunt folosite
produsele topice cu hormoni: dermatita atopică, cea seboreică, dermatita
de contact, psoriazisul, lichenul plan, lichenul atrofic,pemfigold, lupus
eritematos, dermatomiozita, alopecia aerată,vitiligo, prurit.
Într-un alt capitol al lucrării se încearcă departajarea produselor
”slabe” de cele ”puternice”. Se menționează că vorbind de ”puterea
unguentelor hormonale” medicii se referă la capacitatea acestor
unguente de a suprima răspunsul inflamator și ca urmare, rapiditatea
îmbunătățirii stării pielii afectată de o anumită boală. Pe langă structura
chimică a hormonului sintetic, puterea preparatului topic se determină
bineînțeles și prin concentrația substanței active, dar și prin forma în care
medicamentul este produs. În continuare se găsește o departajare pe
criteriul formei farmaceutice a medicamentului topic după care
unguentele sunt mai puternice decât cremele, cremele sunt mai
puternice decât loțiunile și gelurile, iar loțiunile mai decât spray-urile.
Cu toate acestea puterea agenților hormonali, ca și în cazul produselor
sistemice cu glucocorticoizi determină nu numai eficacitatea lor dar și
capacitatea de a produce reacții adverse. Preparatele puternice sunt mai
eficiente și pot face față chiar și cazurilor severe de boală, dar provoacă
cel mai des reacțiile adverse .
Studiul împarte medicamentele cu hormoni glucocorticozi (topici) în
4 clase . Medicamentele din clasa 1 sunt cele mai slabe, iar cele din
clasa 4 sunt cele mai puternice. În continuare lucrarea realizează un
tabel cu cele 4 grupe pe care îl vom reproduce.
39
Substanta activă Forma medicamentului și concentrația
Frecvența de utilizare recomandată
Medicamentele clasa 1
Hidrocortizon Unguent sau cremă de 0.5%, 1%, 2.5%
1-2 ori pe zi
Acetat de hidrocortizon
Unguent sau cremă de 0.5%, 1%, 2.5%
1-2 ori pe zi
Fluocinolon acetonid
Cremă de 0.0025% 1-2 ori pe zi
Medicamentele clasa 2
Alclometasone dipropionat
Unguent sau cremă de 0.05%
1-2 ori pe zi
Betametazonă valerat
Unguent sau cremă de 0.025%
1-2 ori pe zi
Triamcinolon acetonid
Unguent sau cremă de 0.02%, 0.05%
1-2 ori pe zi
Fluocinolon acetonid
Unguent sau cremă de 0.00625%
1-2 ori pe zi
Clobetasol butirat
Unguent sau cremă de 0.05%
1-2 ori pe zi
Medicamentele clasa 3
Betametazonă valerat
Unguent, cremă, spumă de 0,1%
1-2 ori pe zi
Betametazonă dipropionat
Unguent, cremă,loțiune de 0.025%,0.05%
1-2 ori pe zi
Butirat de hidrocortizon
Unguent,cremă, loțiune de 0.1%
1-2 ori pe zi
Metilprednisolon aceponat
Unguent sau cremă de 0.1%
1-2 ori pe zi
Fuorat de mometazonă
Unguent, cremă, loțiune de 0.1%
1-2 ori pe zi
Triamcinolon acetonid
Unguent, cremă loțiune de 0.025%,0.1%
1-2 ori pe zi
Fluticasone propionat
Unguent, cremă de 0.05%
1-2 ori pe zi
40
În următoarea parte se încearcă identificarea reacțiilor adverse a
tratamentului cu unguente ce conțin hormoni glucocorticoizi. Autorul
afirmă că ”pe baza unui număr mare de observații asupra persoanelor
care au fost tratate cu unguente, creme, loțiuni, geluri sau spray-uri ce
conțin corticosteroizi s-a constatat că aceste medicament pot provoca:
-atrofia pielii în zonele de aplicare a agenților hormonali, efect secundar
ce poate fi descris prin subțierea și uscarea pielii;
-posibila apariție,în zonele de aplicare a medicamentelor hormonale a
unor dungi mov-roșii(striuri), similare cu vergeturile care apar pe piele la
femei în timpul sarcinii;
-dacă medicamentele nimeresc pe pielea feței este posibilă apariția
coșurilor (mai ales pe pielea de pe bărbie și din jurul gurii);
-s-a observat faptul că la unele persoane utilizarea preparatelor cu
corticosteroizi poate provoca o decolorare temporară a pielii sau
dilatarea vizibilă a vaselor sangvine ”
În continuare se explică faptul că deși aceste efecte secundare pot
fi destul de neplăcute, totuși nu pun în pericol viața și se dezvoltă relativ
rar. Ne mai atrage, în acest sens, atenția un paragraf din lucrare în care
se dă exemplul observațiilor făcute în special asupra unor grupuri de
persoane care utilizau în mod regulat unguentul hormonal puternic cu
fluticazon, observații în cadrul cărora s-a constatat faptul că nici după 4
luni de tratament la nici unul dintre pacienți nu s-a înregistrat atrofie. Alt
studiu prezentat în legătură cu același subiect, relevă faptul că după un
tratament pe termen lung cu triamcinolon acetonid 0.1% pentru corp ,
brațe și picioare, și hidrocortizon 1% pentru față, doar la 1% dintre
pacienți au apărut vergeturile .
Cât privește riscul de atrofiere a pielii sau de apariție a vergeturilor
mai sensibile la acțiunea hormonilor glucocorticoizi sunt pielea de pe
Fluocinolon acetonid
Unguent, cremă de 0.025%
1-2 ori pe zi
Medicamentele clasa 4
Clobetasol propionat
Unguent, cremă, loțiune de 0.05%
1-2 ori pe zi, nu mai mult de 4 săptămâni
Diflucortolon valerat
Unguent, cremă de 0.1%, 0.3%
1-2 ori pe zi, nu mai mult de 4 săptămâni
Haltsinonid Cremă de 0.1% 1-2 ori pe zi
41
față, gât, organele genitale și pielea din pliuri. În acest sens experții
recomandă, după cum notează autorul lucrării, ca tratamentul cu
preparate puternice cu hormoni glucocorticoizi să se aplice în aceste
regiuni ale corpului doar pentru o scurtă durată de timp, și apoi să fie
înlocuite cu medicamente mai slabe sau cu alte medicamente cu efect
antiinflamator.
Mai puțin sensibile la acțiunea preparatelor cu glucocorticoizi sunt pielea
de pe mâini, picioare, abdomen, piept și spate . Cea mai mică
sensibilitate la acțiunea hormonilor o are pielea de pe mâini, picioare și
scalp. În aceste zone tratamentul poate fi efectuat pentru o perioadă
lungă de timp, până la câțiva ani, fără risc semnificativ de atrofie.
De asemeni, este luată în considerare posibilitatea dezvoltării unor
infecții bacteriene ale pielii în urma administrării produselor cu hormoni.
Semnele aferente apariției acestor infecții la nivel local sunt înroșirea
pielii, însoțită de durere, sau apariția de pustule, coșuri sau chiar răni.
Pentru tratarea lor medicii pot instituii tratamente cu antibiotice sau după
caz, cu antimicotice sau antivirotice.
Referitor la posibilitatea apariției unei afecțiuni metabolice în urma
unui tratament cu produse cutanate cu corticosteroizi studiul
consemnează faptul că în timpul utilizării corecte a cremelor ori
unguentelor o anumită cantitate de hormoni pătrunde în circuitul sangvin,
iar la unii pacienți acest lucru poate conduce la încetinirea funcției
glandelor suprarenale. Această încetinire se manifestă numai după
scăderea concentrației de cortizon din sânge, nu provoacă un simptom
exterior și nu are cum să prezinte o amenințare pentru sănatatea
pacientului. După întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi, funcția
glandelor suprarenale se recuperează. Se admite faptul că
medicamentele corticosteroide pot provoca într-adevăr efecte secundare
periculoase, dar numai în cazul în care aceste substanțe se infiltrează în
sânge în cantități mari cum se întamplă la administrarea de cortizonice
sistemice, sau în cazurile în care pacientul încalcă grav regulile de
utilizare a unguentelor,cremelor, administrându-le prea des, prea mult
timp sau în cantități prea mari sau pe zone prea întinse de piele și mai
ales atunci când își administrează preparate topice puternice.
În capitolul următor autorul încearcă să stabilească dacă folosirea
produselor topice cu hormoni este lipsită de riscuri majore și pentru copii.
Se exemplifică prin descrierea unui alt experiment stințific în care ținerea
42
sub observație a copiiilor cu o formă ușoară până la moderat severă de
dermatită atopică, care au fost supuși unei cure de tratament scurte cu
unguente cu fluticasone propionat 0.05% și unei cure de durată cu
unguente conținând hidrocortizon butirat 0.1% a demonstrat că
tratamentul nu prezintă risc de reacții adverse grave . Se mai notează pe
baza aceluiași experiment ca inhibarea reversibilă a funcției glandelor
suprarenale, s-a observat numai la acei copii cărora li se aplică creme
hormonale foarte puternice, dar mai ales la acei copii la cărora pe langă
acele creme li se aplică spray-uri nazale , inhalatoare sau pastile cu
corticosteroizi.
În următorul capitol al lucrării încearcă să treacă în revistă
principalele semne care îi spun pacientului ca tratamentul dermatologic
cu hormoni corticoizi îi dăunează . Așadar sunt notate la câteva
săptămâni sau chiar luni de la începerea tratamentului cu produse de
acest gen:
-luarea în greutate mai ales partea superioară a
corpului(pieptul,umerii,fața);
-apariția, chiar și în partea pielii unde nu este aplicat tratamentul a unor
dungi roșii-mov(striuri);
-apariția de coșuri pe față, mai ales dacă până la începerea
tratamentului pacientul nu avea acnee ;
-dacă se observă creșterea excesivă a părului pe corp și pe față.
Pentru tratamentul acestor simptome, dacă se dovedește că ele au
legătură cu administrarea cutantă de hormoni este indicată administrarea
unui tratament oral cu glucocorticoizi, cu necesitatea reducerii dozelor.
Acest tip de tratament este necesar pentru a oferi răgaz organismului de
adaptare la scăderea concentrației de hormoni cortizonici în sânge . Se
mai adaogă faptul că întreruperea bruscă a utilizării medicamentelor de
acest fel poate determina un atac provocat de insuficiență suprarenală.
Simptomele în acest caz fiind slăbiciunea, oboseala severă, pierdere
bruscă în greutate, amețeli severe, creșterea tensiuni arteriale.
În următoarea parte a lucrării analizate sunt descrise o serie de
recomandări de utilizare a formulelor topice corticosteroide.
Primul aspect tratat este cel al încercării divizării dozelor cât mai exacte.
Expresia cel mai des întâlnită pe prospectele produselor și anume
”pentru a evita apariția unor efecte secundare aplicați acest medicament
într-un strat subțire doar pe zonele afectate ale pielii” nu este destul de
43
specifică pentru mulți pacienți. Și atunci pentru a veni în ajutorul lor în
încercarea identificării corecte a cantității maxime a unguentelor aplicate
pe piele, medicii utilizează adesea în calitate de unitate de masură a
medicamentelor topice o valoare egală cu lungimea ultimei falange a
degetului arătător(în limba engleză- FTU=fingertip unit), numită în limba
română unitate falangiană și desemnând o lungime de aproximativ 2.5
cm la adult. Printr-un raționament simplu autorul explică faptul că
dimensiunile degetelor la om, sunt în general proporționale cu
dimensiunile altor regiuni ale corpului, iar cu ajutorul acestei măsuri
poate fi calculată cantitatea de medicament ce trebuiește aplicată pe o
anumită zonă a corpului de către pacient într-un mod universal valabil.
În continuare se prezintă 2 tabele pe care le vom reproduce și noi,
primul aratând cantitatea maximă a cremelor ori a unguentelor
hormonale ce pot fi aplicate în funcție de fiecare regiune a corpului la
adult , și al doilea prezentând maximul cantităților în funcție de vârstă la
copii.
Regiunea corpului Numărul de unități falangiene (FTU)
Cantitate de preparat necesară pentru 2 aplicări pe zi în grame
Fața și gâtul 2,5 2,5
Partea din față și din spate a trunchiului
7 7
Brațul (de la încheietura mâinii la umăr)
3 3
Mâna 1 1
Piciorul(de la șold la talpă)
6 6
Talpa 2 2
Tabelul 1. Unitatea de măsură maximă a cremelor hormonale ce pot fi aplicate la adulți
44
Regiunea
corpului
Numărul de unități falangiene (FTU)/cantitatea de agent
hormonal în grame, necesară pentru 2 aplicări pe zi
3-6 luni 1-2 ani 3-5 ani 6-10 ani
Fața și gâtul 1/1 1.5/1.5 1.5/1.5 2/2
Brațul(inclusiv
mâna)
1/1 1.5/1.5 2/2 2.5/2.5
Piciorul(inclusiv
talpa)
1.5/1.5 2/2 3/3 4.5/4.5
Suprafața
frontală a
trunchiului
1/1 2/2 3/3 3.5/3.5
Suprafața
posterioară a
trunchiului și a
feselor
1.5/1.5 3/3 3.5/3.5 5/5
Tabelul 2 Cantiatea maximă a cremelor hormonale ce pot fi aplicate la copii în funcție de
vârstă
Referitor la cât de des se recomandă să se aplice preparatele
topice cu corticosteroizi, majoritatea vor fi indicate a se aplica de 1-2 ori
pe zi în funcție de puterea preparatului
În alte cazuri, pentru a obține rapid o stare bună a pielii, medicii
recomandă aplicarea medicamentelor de 2 ori pe zi, iar atunci când
rezultatul tratamentului devin vizibil și trebuie doar menținut se
recomandă să se aplice doar o dată pe zi sau chiar o dată la 2 zile.
În general, menționează autorul, cremele hormonale foarte
puternice nu sunt recomandate pentru o utilizare consecutivă care să
depășească 3 săptămâni. Cele mai slabe și unguentele sau cremele cu
putere medie nu se recomandă să se administreze mai mult de 3 luni la
rând. Se mai notează că medicii vor decide schema de tratament ce va
trebui urmată, dozele de început, precum și modul de a încheia o cură
45
de tratament. În cazul în care ameliorările întârzie să apară în urma
tratamentului cu glucocorticoizi topici, pacientul trebuie să se adreseseze
din nou medicului pentru ai fi schimbată medicația.
În următoarea parte a lucrării este descris rezultatul studiilor clinice
de monitorizare a sănătății persoanelor care au utilizat șampoane cu
corticosteroizi în mod regulat, pe parcursul mai multor luni la rând, pentru
tratamentul psoriazisului pe scalp. În urma acestor studii autorul
concluzionează, că, respectând regulile de utilizare, șampoanele cu
glucocorticoizi sunt inofensive și nu provoacă reacții adverse. Referitor la
utilizarea corectă a șampoanelor de acest gen sunt subliniate câteva
indicații generale și anume că înaintea aplicării se face o cărare cu
ajutorul unui pieptene, după care se va aplica șamponul pe pielea
scalpului expusă. După finalizarea aplicării se va lăsa timp de 15 minute
substanța să pătrundă în pielea scalpului, după care se va clăti cu apă și
eventual părul va fi spălat cu un șampon obișnuit sau va fi aplicat un
balsam obișnuit.
Următorul subiect atins în lucrarea analizată este cel al siguranței
folosirii unguentelor ori cremelor cu hormoni corticosteroizi în timpul
sarcinii, un subiect care după cum însuși autorul menționează este prea
puțin studiat. În continuare se analizează afirmațille unor experți potrivit
cărora utilizarea acestor produse încadrate în grupele 1-2 ca și potență,
în timpul sarcinii este relativ sigură și nu sporește riscul de malformații la
făt . Cu toate acestea utilizarea unguentelor puternice și foarte puternice
în timpul sarcinii pot declanșa dezvoltarea insuficienței placentare și
greutatea scăzută a nou-născutului.
Privind modul optim de administrare autorul consemnează că ”în
conformitate cu recomandările generale ale experților privind aplicarea
unguentelor hormonale în timpul sarcinii riscul reacțiilor adverse se
reduce considerabil dacă se iau următoarele măsuri de precauție:
tratamentul cu preparate hormonale topice se face întâi cu preparatele
slabe sau de puterie medie și doar în cazul în care acestea nu sunt
eficiente se va trece la preparate hormonale puternice și foarte
puternice. În cazul folosirii unguentelor mai potente pe perioada sarcinii,
acestea se vor folosii sub stricta supraveghere a medicului, și se vor
efectua pe cât posibili cure scurte cu acestea.” Se mai notează faptul că
riscul de apariție a reacțiilor adverse este mai crescut în cazul în care
aceste produse sunt aplicate pe anumite regiuni ale pielii unde
46
medicamentul se absoarbe mai rapid și anume organele genitale,
pleoapele, pielea de la axile și pliuri. Se mai precizează că nu există date
dovedite ștințific care ar sugera că unguentele lipofile cu hormoni
corticosteroizi fuorat de mometazonă, propionat de fluticazonă,
metilprednisolon aceponat ar avea acțiune redusă asupra dezvoltării
fătului deși în teorie acestea ar avea asociat un risc mai mic sau aproape
inexistent de reacții adverse asupra fătului.
Referindu-se în următorul capitol la utilizarea acestor produse în
timpul alăptării autorul notează că cei din primele 2 grupe sunt inofensivi
și că riscul dezvoltării de efecte nedorite crește în cazul celor puternice și
foarte puternice. Acest risc de penetrare al barierei laptelui matern în
cazulor celor din primele 2 grupe atunci când ele sunt folosite pe termen
scurt este și mai mic sau chiar inexistent. Se evită aplicarea pe zonele cu
care sugarul ar putea intra în contact direct și este indicată spălarea
zonei pieptului după administrarea de corticoizi înainte de a alăpta.
În ultimul capitol al lucrării se prezintă o schemă de tratament cu
glucocorticoizi topici în tratamentul psoriazisului. Se vor încerca în
această afecțiune scheme descrescătoare referitor la potența cremelor
ori unguentelor, șampoanelor cu hormoni și a frecvenței aplicării
acestora . Se subliniază faptul că eficacitatea acestor preparate în
tratamentul psoriazisului este bine documentată prin numeroase studii
clinice, constatându-se că produsele foarte puternice sunt extrem de
eficiente în îndepărtarea leziunilor cauzate de psoriazis și conduc la o
îmbunătățire semnificativă chiar și aproximativ după o săptămână de la
începerea tratamentului. Curele de 2-3 săptămâni pot conduce la
dispariția deplină a leziunilor provocate de psoriazis în majoritatea
cazurilor . Pentru a sporii eficacitatea tratamentelor hormonale
corticoide, medicii vor recomanda utilizarea concomitentă a preparatelor
dermato-cosmetice hidratante și emoliente, precum și preparate cu
derivați ai vitaminei D (calcipotriol). Se evidențează că aceste preparate
hormonale nu s-au dovedit foarte eficiente în tratamentul psoriazisului
unghiilor, și prin urmare, deseori după întreruperea tratamentului
simptomele reapar destul de rapid.
Vom consemna pe scurt și rezultatele unui studiu efectuat de
medicii Jennifer Kwinter, Janice Pelletier și Elena Pope de la
universitățile din Ottawa, Toronto și Ontario, studiu care a analizat un
grup de 101 copii cu vârste între 0 și 18 ani ce sufereau de vitiligo, sub
47
tratament cu corticosteroizi topici. În urma analizării datelor de laborator
se concluzionează că din cei incluși în studiu 64% au prezentat oarecare
repigmentare după tratamentul cu corticoizii de putere medie și mare,
24% dintre ei nu au prezentat nici o modificare și la 11% s-a obesrvat o
înrăutățire a stării inițiale.
Efectele secundare locale au apărut la 26% dintre pacienți în termen de
41 până la 81 de zile. Nivelul cortizolului era anormal la 29% dintre
pacienți și doi dintre copii au primit diagnosticul de supresie adrenală
indusă de corticoizi. Se menționează că subiecții studiului care nu erau
diferiți din punct de vedere al sexului, puterea corticoidului folosit sau
factori genetici. Totuși, copiii cu vitiligo în zona gâtului și capului au fost
de 8.36 ori mai predispuși la manifestare unui nivel anormal de cortizol
comparativ cu cei care erau afectați în alte zone.
Studiul concluzionează că glucocorticoizii cu aplicare topică sunt
eficienții la copiii cu vitiligo dar terapia este mult mai eficientă dacă este
asociată cu medicamente din aceiași clasă orale .
Următorul material pe care am ales să îl prezentăm este în fapt un
un studiu analizat și prezentat succint pe un site de specialitate
”Medscape”, din Statele Unite ale Americii. Acest articol publicat în
martie 2012 se intitulează ”Legătura dintre glucocorticoizi și suicid sau
alte tulburări neuropsihiatrice” al cărui autor este Deborah Brouser.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au evaluat date primite de la
The Health Improvement Network (THIN) pentru toţi pacienţii în vârstă
de peste 18 ani care au apelat la medici generalişti din Marea Britanie
între 1990 şi 2008. Studiul a cuprins 372.696 pacienţi cărora li s-a
prescris cel puţin un glucocorticoid (vârsta medie 57.5 ani; 59,1% femei;
24% cu o problemă neuropsihiatrică în istoric). Rezultatele au arătat că
s-au prescris 786.868 tratamente cu glucocorticoizi orali la numărul total
de pacienţi. Au fost raportate 90 de cazuri de încercări de sinucidere, 19
cazuri de sinucideri şi 10.220 de cazuri de tulburări neuropsihiatrice
grave.
Subiecții cărora li s-au administrat glucocorticoizi au fost de 7 ori
mai predispuși să comită sau să încerce să comită suicid, de 5 ori mai
predispuși să dezvolte delir, de 4 ori mai predispuși să dezvolte manii și
de 2 ori mai predispuși să dezvolte depresii decât subiecții aflați în
aceleași condiții, dar care nu au primit glucocorticoizi.
48
În plus, în cazul pacienților mai tineri de 30 de ani a existat un risc
deosebit să comită suicid, femeile au fost mai predispuse la depresii, iar
bărbații mai predispuși la manii/delir/confuzie/lipsă de orientare. De
asemeni dozele mari au dus la un risc ridicat de reacții adverse. Alţi
factori de risc semnificativi pentru toate reacţiile adverse s-au dovedit a fi
dozele zilnice mari şi prezenţa unor antecedente în istoricul pacientului.
În mod surprinzător, un risc mai mic a fost asociat cu tratamentele
anterioare cu glucocorticoizi.
„Pacienţii aflaţi sub tratament cu steroizi nu ştiu întotdeauna că
simptomele neuropsihiatrice pe care le prezină sunt induse de tratament.
Prin urmare, pot crede că aceste simptome sunt cauzate de boala de
care suferă” a spus Laurence Fardet, medic la Departamentul de
medicină internă al Spitalului Saint-Antoine din Paris, în Medscape
Medical News.
„Prin urmare, cred că medicii trebuie să fie conştienţi că aceste
reacţii adverse de natură neuropsihiatrică sunt frecvente şi pot pune în
pericol viaţa pacienţilor, astfel încât să poată informa în mod
corespunzător pacientul şi familia acestuia şi să evite steroizii ori de câte
ori este posibil ” a mai adăugat Dr. Fardet.
Dr. Fardet declară că el însuși este implicat de aproximativ 10 ani
în studii împotriva epidemiologiilor reacțiilor adverse ale
glucocorticoizilor. „În timp ce mulţi indivizi din rândurile populaţiei de
bază, în jur de 1%, primesc glucocorticoizi în orice moment, unele dintre
reacţiile lor adverse nu sunt descrise în mod corespunzător în literatura
de specialitate” spune acesta.
Conform cercetătorilor, glucocorticoizii naturali, care includ
cortizolul, afectează starea de spirit, comportamentu și alte procese care
au legătură cu sistemul nervos central.
În plus legătura dintre glucocorticoizii sintetici și sindromul depresiv
și cel maniacal este de destul de bine documentată.
„Ceea ce face acest studiu diferit faţă de celelalte este eşantionul
său imens, inclusiv circa 1,2 milioane de controale. Astfel încât aceşti
cercetători au putut să obţină o perspectivă epidemiologică asupra unei
probleme care fusese abordată în ultimii 60 de ani doar prin prisma
rapoartelor de caz sau a studiilor asupra unei serii de cazuri clinice”, a
declarat în Medscape Medical News doctorul E. Sherwood Brown, MD,
PhD, profesor de psihiatrie şi director al Psychoneuroendocrine
49
Research Program la University of Texas Southwestern Medical Center
în Dallas, care nu a fost implicat în acest studiu.
A adăugat faptul că, deşi „în mare parte a fost ceea ce ne
aşteptam”, pe baza unor studii anterioare, cu privire la riscul ridicat de
depresie şi manii la cei trataţi cu glucocorticoizi, rezultatele referitoare la
riscul ridicat de delir sunt relativ noi.
„Este cunoscut în domeniu faptul că există multe schimbări la
nivelul memoriei şi al altor domenii cognitive în legătură cu
corticosteroizii, dar nimeni nu s-a concentrat atât de mult asupra acestui
aspect. Aici prezintă un risc mai ridicat decât cel pentru depresii sau
manii, în special pacienţii mai în vârstă. Şi cred că aceasta este o nouă
zonă a populaţiei care trebuie avută în vedere când avem de-a face cu
astfel de medicamente”.
Dr. Brown a observat că au existat şi mai înainte rapoarte asupra
apariţiei de comportamente suicidale ca urmare a administrării acestor
medicamente, „dar acest studiu cuantifică acest lucru cu cifre mult mai
ridicate”. Totuşi, deoarece numărul de sinucideri comise a fost foarte
redus, el spune că este necesară prudenţă în interpretarea acestui
rezultat.
În plus, Dr. Brown a subliniat că acest studiu indică faptul că rata
trimiterilor la consult specializat psihiatric nu a fost semnificativ mai
ridicată la cei trataţi cu glucocorticoizi faţă de cei cărora nu li s-au
administrat astfel de medicamente.
„Nu ştiu dacă acest lucru poate fi interpretat prin faptul că doctorii
sunt conştienţi de aceste efecte şi, deci, nu văd necesitatea de a-i
îndruma la psihiatru sau prin faptul că nu fac trimiteri deoarece nu sunt
pe deplin conştienţi de aceste reacţii adverse” a declarat Dr. Brown.
În concluzie, el spune că, indifferent de reacţiile adverse, aceste
medicamente sunt mult prea importante pentru a se înceta prescrierea
lor.
„Cu siguranţă nu putem înceta să le mai folosim deoarece ele pot
salva viaţa unor pacienţi. Prin urmare, consider că mesajul ar trebui să
fie acela că este necesară o conştientizare cu privire la efectele lor
secundare care se manifestă atât la nivel cognitiv, cât si la cel al stării de
spirit, în special atunci când sunt necesare doze mai mari pentru
tratament ” a concluzionat Dr. Brown.
50
Ultimul material analizat este scris de profesor doctor Mircea V
Nanulescu de la Clinica Pediatrie III, din Cluj-Napoca, și se intitulează
”Glucocorticoizii pentru administrare inhalatorie”.
Există numeroase dovezi care au demonstrat prezența inflamației
cronice la nivelul căilor respiratorii în astmul bronșic. Biopsia de
mucoasă bronșică a pus în evidență infiltrat celular inflamator. În lavajul
bronho-alveolar s-au constatat cantități mari de citokine proinflamatorii.
Aceste modificări sunt prezente și în perioada asimptomatică a bolii.
Evidențierea inflamației cronice la nivelul căilor respiratorii stă la baza
tratamentului controller, cu medicație cu efect antiinflamator. Dintre
diferitele medicamente controller utilizate, glucocorticoizii au cea mai
puternică activitate antiinflamatorie.
În continuare autorul studiului explică mecanismele și modul de
administrare al glucocorticoizilor pe cale inhalatorie.
Prin utilizarea medicației antiasmatice pe cale inhalatorie se obțin
concentrații crescute la locul inflamației, efect rapid și se minimalizează
efectele sistemice nedorite. În condițiile administrării directe, fără camera
de nebulizare (spacer), ajunge la nivelul plămânului mai puțin de 10%
din cantitatea administrată. Cea mai mare cantitate de medicament se
depozitează în oro-faringe. O proporție importantă din cantitatea
depozitată oro-faringian este înghițită, existând riscul absorbției la nivelul
tractului intestinal. O serie de factori pot influența penetrabilitatea
pulmonară: dimensiunea particulelor nebulizate, modelul ventilator și
sistemul de administrare.
Particulele cu dimensiuni mai mari de 10 microni sunt depozitate în
oro-faringe, cele mai mici de 1 micron sunt eliminate prin aerul expirat.
Cea mai mare parte a particulelor cu dimensiuni între 1-5 microni sunt
depozitate în căile respiratorii mici, deci sunt activate la acest nivel.
Inspirațiile lente și ample, cu o pauză de 5-10 secunde între
inspirație și expirație, cresc depozitarea pulmonară a particulelor. Prin
inspirație lentă, curentul de aer are o dispoziție laminară. Inspirația
rapidă creează curenți turbionari (sub formă de vârtej), cea mai mare
cantitate de medicament fiind depozitată în oro-faringe. Pauza dintre
inspirație și expirație facilitează depozitarea pulmonară prin efectul
gravitației. Utilizarea camerelor de nebulizare crește cantitatea
depozitată pulmonar deoarece crescând distanța parcursă de la
generator la căile respiratorii, particulele cu dimensiuni mai mari de 10
51
microni își micșorează volumul prin deshidratare. De asemeni particulele
se mențin în suspensie 10-20 de secunde, iar traiectoria particulelor este
favorabilă anatomiei căilor respiratorii.
Spacerele de primă generație (Volumatic, Nebuhaler) au un volum
de aproximativ 750 ml, ceea ce limitează autonomia bolnavului dacă
tratamentul inhalator se impune în afara domiciliului. Pereții acestor
spacere, care au în compoziție amestec de poliesteri, se încarcă
electrostatic negativ, ceea ce reduce numărul particulelor dispionibile
pentru inspirație. Pe de altă parte, valva are o rezistență relativ mare,
ceea ce creează dificultăți de funcționare la volume pulmonare mici.
Spacerele din a doua generație (AeroChamber Plus) au un volum mai
mic (150 ml), ceea ce oferă mai multă autonomie bolnavului și au în
compoziția peretelui policarbon, ceea ce reduce încărcătura
electrostatică negativă. Valva acestor spacere are o rezistență mai
scăzută, ceea ce oferă o funcționalitate bună și pentru volumele
pulmonare mici. În plus, acest tip de spacer se adaptează la mai multe
sisteme care generează particule pentru nebulizare.
Există 2 tipuri de generatoare de particule : nebulizatoarele și
sistemele cu doză fixă (MDI- particule lichide; DPI- particule uscate).
Sistemul de administrare pentru medicația inhalatorie se alege în funcție
de capacitatea de cooperare a copilului. Astfel celor cooperanți li
administrează prin orice tip de sistem (MDI,DPI), celor cu capacitate
redusă de cooperare li poate administra prin sistem DPI. La cei
necooperanți se folosesc nebulizatoarele sau MDI cu spacer.
Acțiunea glucocorticoizilor la nivel celular se realizează prin
intermediul receptorilor celulari, care după activare se combină cu
moleculele de glucocorticoid și prin proces de translocare pătrund în nu-
cleu și se combină cu ADN. În continuare se produce activarea
transcripției cu supresarea genelor inflamatorii și activarea genelor
antiinflamatorii. Prin supresia genelor inflamației este redusă producția și
eliberarea citokinelor și chemokinelor proinflamatorii, cu reducerea
activării și recrutării unor celule cu rol major în procesul inflamator
(limfocite, macrofag, monocite, eozinofile). Activarea genelor
antiinflamatorii va stimula sinteza unor proteine care limitează inflamația:
lipocortina, inhibitorul proteazic celular, receptorii solubili ai citokinelor.
La bolnavul cu astm bronșic, glucocorticoizii supresează inflamația
căilor aeriene, reduc hiperactivitatea bronșică, controlează și previn
52
simptomele de astm, reduc frecvența și severitatea exacerbărilor,
ameliorează funcția pulmonară. De asemenea, glucocorticoizii reduc
fibroza subepitelială, regenerează epiteliul bronșic și restabilesc
răspunsul receptorilor beta-adrenergici. Efectele diferitelor clase de
glucocorticoizi pentru administrare inhalatorie sunt dependente de
afinitatea moleculei pentru receptori și bineînțeles de particularitățile de
farmacocinetică.
În continuare se prezintă o clasificare după afinitatea pentru
receptori a principalelor substanțe cortizonice folosite în tratamente.
Beclometazon dipropionat- 0,4
Dexametazon- 1
Fluticazon- 1,8
Triamcinolon acetonid- 3,6
Budesonid- 9,4
Fluticazon dipropionat- 18
Glucocorticoizii administrați pe cale inflamatorie se pot absorbii atât
sistemic la nivel pulmonar (cantități mici), cât și la nivelul tractului
gastrointestinal (particulele depozitate oro-faringian care au fost
înghițite). La copii există un risc mai mare pentru absorbție sistemică
deoarece depozitarea oro-faringiană este mai mare.
În următoare parte a lucrării se menționează modul clinic de
tratament glucocorticoid în cazul afecțiunilor asmatice.
Se recomandă, în caz de terapie efectuată cu ocazia unei
exacerbări, cure scurte de glucocorticoizi orali, asociate cu
glucocorticoizi inhalatori și beta 2 mimetice cu durată lungă de acțiune,
până la obținerea controlului simptomelor.
În condițiile evoluției favorabile, dacă bolnavul este asimptomatic
de cel puțin 3 luni, se poate trece într-o treaptă inferioară, prin reducerea
progresivă a dozelor, utilizând cea mai mică cantitate de medicament
care controlează simptomatologia. Se descurajează întreruperea bruscă
a medicației controller.
Dacă evoluția nu este favorabilă, simptomele persistând cel puțin
3-4 săptămâni, se va evalua oportunitatea modificării terapiei. Înaintea
modificării tratamentului, se va verifica corectitudinea diagnosticului,
complianța la tratament, corectitudinea administrării și eventualele
comorbidități (rinita alergică, boala de reflux gastroesofagian). Aceste
comorbidități pot fi cauza lipsei de răspuns a simptomelor de astm la
53
terapia controller. Tratamentul adecvat al comorbidităților restabilește
responsivitatea la medicația antiasmatică. În eventualitatea în care
diagnosticul de astm este corect, există complianță la tratament,
administrarea este corectă și nu există comorbidități, se recomandă
creșterea dozei de glucocorticoid inhalator sau se asociază cu un al
doilea antiasmatic. Se descurajează utilizarea unor doze foarte mari pe
cale inhalatorie, doarece la dozele foarte mari curba doză-eficacitate se
aplatizează. În aceste condiții, prin creșterea dozei de glucocorticoid nu
se obține un plus de eficiență. Dintre efectele adverse posibile ale
corticoizilor administrați pe cale inhalatorie la copii se cunosc candidoza
oro-faringiană, disfonia prin disfuncția corzilor vocale, supresia axei
hipofizo-suprarenaliene, reducerea velocității creșterii.
În continuare se trece la prezentarea datelor din studii efectuate
experimental.
Într-un studiu efectuat în Clinica Pediatrie III Cluj-Napoca, s-a
urmărit impactul terapiei cu glucocorticoizi pe cale inhalatorie la copii cu
astm bronșic, tratați cu această medicație timp de 1 an. Bolnavii incluși
în studiu au fost subîmpărțiți în 2 grupe: lotul de studiu reprezentat de
128 de copii cu astm bronșic persistent ușor și mediu tratați cu
dipropionat de beclometazonă în doze mici sau medii (300-500 mg/zi) și
lotul martor reprezentat de 33 de copii cu astm bronșic persistent ușor
sau mediu tratați cu medicație controller nonsteroidiană (cromone,
antileucotriene, teofilină retard). La bolnavii tratați cu beclometazonă
dipropionat, comparativ cu lotul martor, se remarcă o încetinire a creșterii
după 3,6 și 12 luni de tratament. Diferențele sunt statistic semnificative
după 3 și 6 luni de tratament. Subîmpărțirea bolnavilor tratați cu
dipropionat de beclometazonă în funcție de sex, și vârstă a evidențiat
faptul că o creștere mai lentă există la sexul feminin comparativ cu cel
masculin, dar diferențele nu sunt statistic semnificative, precum și faptul
că o creștere mai lentă o are copilul cu vârstă mai mare de 6 ani,
diferențele semnificative înregistrându-se doar după 3 luni de tratament.
Studiul arată o încetinire a creșterii la copilul cu astm bronșic tratat
cu beclometazonă în special în primele 6 luni de tratament la copii cu
vârsta mai mică de 6 ani.
Într-o sinteză, pe un număr de 12 studii asupra velocității creșterii
la bolnavii de astm tratați cu glucocorticoizi inhalatori, sinteză care
54
însumează 4003 copii, se raportează întârzierea creșterii în 7 din cele 12
studii.
Într-un alt studiu efectuat la Clinica Pediatrie III Cluj, s-a urmărit
efectul glucocorticoizilor inhalatori asupra axului hipofizo-suprarenalian.
Au fost alcătuite 3 loturi de studiu. Primul, constând în copii cu astm
persistent ușor și mediu tratați cu dipropionat de beclometazonă (38 de
cazuri), doză de 322.6 ± 55 mg/zi, al doilea constând în copii cu astm
ușor sau mediu tratați cu fluticazonă (23 de cazuri) doză de 142,3 ± 51.4
mg/zi și al treilea constând în 17 martori. Au fost incluși în studiu copii cu
vârsta mai mică de 10 ani și cei la care corticoterapia inhalatorie era în
desfășurare de cel puțin 9 luni. S-a determinat cortizolemia la orele 7
a.m., 7.30 a.m. și 8 a.m. S-a luat n calcul valoarea cea mai mare
înregistrată. Analiza datelor evidențiază valori mai mici ale cortizolemiei
după cele 9 luni de tratament comparativ cu valorile inițiale. Diferențele
sunt statistic semnificative pentru fluticazonă.
Date din literatură și studiile menționate formulează următoarele
concluzii referitoare la creșterea în înălțime la copilul tratat cu
glucocorticoizi administrați pe cale inhalatorie:
- creșterea liniară nu este influențată de dozele mici (100-200 mg zi);
- este posibilă întârzierea creșterii la doze mari;
- riscul întârzierii creșterii este mai mare la categoria de vârstă 4-10 ani,
comparativ cu adolescenți;
- întârzierea creșterii se înregistrează în primul an de tratament;
- adultul nu este influențat;
Pentru limitarea riscului de încetinire a creșterii se formulează
următoarele remedii:
- complianța la tratament, ceea ce va limita creșterea dozei de
glucocorticoizi pe cale inhalatorie;
- evitarea utilizării concomitente a glucocorticoidului inhalator cu un
glucocorticoid topic nazal;
- folosirea celor mai mici doze care controlează simptomatologia;
- asocierea altor medicamente antiasmatice nesteroidiene ca alternativă
la creșterea dozelor;
- monitorizarea creșterii lineare pe perioada tratamentului
Glucocorticoidul ideal pentru administrare pe cale inhalatorie ar
trebui să aibe un index terapeutic înalt, eficacitate bună printr-o afinitate
55
crescută pentru receptori și o tolerabilitate și siguranță printr-un profil
farmacocinetic favorabil.
În ultima parte a acestui material autorul prezintă câteva studii ce
analizează o nouă substanță glucocorticoidă numită ciclesonidă.
Ciclesonida se prezintă sub formă de soluție și se administrează cu
un sistem MDI. Ciclesonida are o depozitare pulmonară foarte bună. Din
cantitatea administrată 52% se depune în plămân. Depozitarea oro-
faringiană este minimă, mai puțin de 1%. La nivel pulmonar, ciclesonida
se metabolizează printr-un proces de hidroliză, metabolitul activ
(desisobutiril-ciclesonida) având o afinitate de 100 de ori mai mare
pentru receptori de cât ciclesonida. La nivelul cavității bucale activarea
este minimă, ceea ce explică absența efectelor adverse locale. Diferite
studii au demonstrat că ciclosenida are proprietăți anti-inflamatorii cu
inhibarea proliferării celulare și diminuare eliberării mediatorilor
inflamației TNFα, IL4, IL5, reducerea eozinofilelor din spută.
Forma de prezentare a cilcesonidei realizează o densitate mai
mare a particulelor de 5 microni, particule care au o bună permeabilitate
pulmonară. O serie de studii clinice demonstrează eficacitatea
ciclosenidei în astmul bronșic la adulți.
Într-un studiu placebo control asupra siguranței ciclosenidei la
adulți, la care au fost utilizate doze de 160 mg/zi și 640mg/zi, în doză
unică, 12 săptămâni, nu s-au constatat modificări ale cortizolului seric și
urinar. Într-un studiu comparativ se urmărește efectul unor doze mari de
cilclosenidă (1.280 mg/zi) și fluticazonă (880 mg/zi, respectiv 1780 mg/zi)
asupra cortizolului seric. Dozele mari de ciclosenidă, de 8-16 ori mai
mari decât cele terapeutice, nu au modificat cortizolemia, în schimb la
30% dintre cei tratați cu 880 mg fluticazonă pe zi și la 60 % dintre cei
care au primit 1780 mg fluticazonă s-au înregistrat valori mult mai
scăzute ale cortizolemiei. Într-un alt studiu asupra siguranței la adulți nu
au fost înregistrate diferențe în incidența unor efecte locale (faringită,
candidoză, disfonie) între cei tratați cu ciclosenidă și cei tratați cu place-
boo.
Un alt studiu compară efectele locale la cei tratați cu ciclosenidă
(640 mg/zi) și cei tratați cu fluticazonă (880 mg /zi). Candidoza bucală s-
a înregistrat la mai puțin de 1% din lotul ciclosenidă și la 11 % din lotul
fluticazonă.
56
Există puține studii asupra eficienței și siguranței ciclosenidei la
copii. Într-un studiu placeboo controlat, efectuat pe un lot de 1031 de
copii de 4-11 ani, cu astm persistent, se compară eficacitatea diferitelor
doze de ciclosenidă: 40, 80 sau 160 mg/zi. Se studiază modificarea
FEV1(volumul expirat în prima secundă a unui expir maximal)
comparativ cu valorile bazale, modificarea unui scor simptomatic, privind
necesarul de medicație. După 12 săptămâni de tratament se
înregistrează ameliorarea FEV1, cu 11.3%, 13.6%, 14.1% la lotul tratat
cu ciclosenidă amploarea ameliorării fiind dependentă de doză. Scorul
simptomatic s-a ameliorat semnificativ.
În concluzie ciclosenida face parte dintr-o nouă generație de
glucocorticoizi din sfera celor aplicați inhalator ce dovedește o mai mare
selectivitate a acțiunii farmacologice, un proces mai favorabil
farmacocinetic, și după primele studii pare să dezvolte mai puține efecte
adverse decât restul corticoizilor fiind astfel un glucocorticoid ideal .
Vom prezenta în această parte două studii de farmacologie clinică
din anii 1970 , aceasta prezentare având ca scop atât reliefarea câtorva
observații din literatura acelei perioade pe care nu le-am putu regăsi în
studiile mai recent publicate, cât mai ales pentru a sublinia faptul că
aceste lucrări elaborate la mai puțin de 25 ani de la introducerea
glucocorticoizilor în terapeutică sunt ”fundația” studiilor actuale, diferetele
studii prezentate în prima parte a acestui capitol clădindu-se pe aceste
prime observații .
Primul studiu pe care îl analizăm este ”Farmacologie clinică” de
Alexandru Duminică Moisescu și Emil Toma.
Studiul face o scurtă prezentare a glucocorticoizilor definindu-i ca
hormonii endogeni cu o mare diverstitate strucutrală cu activități
fiziologice specifice, produși ai glandelor cu secreție internă (endocrine).
Autorul specifică faptul că aceste glande nu au canale excretorii,
produsele lor fiind eliminate direct în circulație, iar prin intermediul
sângelui își exercită acțiunea asupra diferitelor organe sau țesuturi.
Se notează că metabolizarea are loc în ficat la cortizol raltiv rapid. După
administrarea unei doze unice, după 24 de ore se găsesc în urină sub
formă de metaboliți aproximativ 80%, iar după 48 de ore eliminarea este
57
practic totală. Majoritatea acestor metaboliți sunt glucuroconjugați, ficatul
având un rol deosebit în reducerea moleculei de cortizol . Timpul de
înjumătățire crește în insuficiența hepatică de la 100 de minute la 5 ore.
Există substanțe medicamentoase, de exemplu fenilbutazona, care
reduc metabolizarea cortizolului în ficat. Excesul de bilirubină sangvină
încetinește metabolismul datorită competiției pentru glucuroconjugare
între bilirubină și cortizol în celula hepatică.
Un alt lucru interesant menționat de autor este încetinirea
meabolizării cortizolului în timpul sarcinii, sau în stări grave(șoc) în care
ficatul nu mai poate îndeplinii funcțiile metabolice din cauza hipoxiei sau
anoxiei.
Este menționat rolul vitaminei C în activarea sistemului de
biosinteză de către celulele suprarenale a corticosteroizilor, plecând de
la colesterol printr-un mecanism oxidoreductor reversibil.
Vom trece în continuare la o scurtă observare a măsurilor
preventive notate în studiu, înaintea și în timpul corticoterapiei, cu scopul
de a sublinia corelația dintre studiile clinice actuale și cele din trecut
prezentate în această parte a lucrării . Așadar vom regăsi și în aceast
studiu recomandări precum administrarea de anabolizante și vitamina D,
precum și un regim bogat proteic pentru a preveni miopatiile și
osteoporoza induse de corticoterapii de durată. De asemeni se
subliniază nevoia investigației metabolismului glucidic , asocierea
eventuală a unui tratament antiinfecțios, precum și necesitatea, în unele
cazuri de administrare a clorurii de potasiu 1-2 g pe zi, o dietă bogată în
zarzavaturi și sucuri din fructe. Sunt notate o parte dintre reacțiile
adverse posibile ca și consecință a unui tratament de durată cortizonic
precizându-se hipercorticismul, atrofia suprarenală prezentată clinic prin
grețuri, cefalee, pierdere în greutate, astenie marcată, neliniște. Mai
găsim menționate scăderea rezistenței la infecții, osteoporza,
accidentele nervoase. În cazul celor din urmă efecte nedorite studiul
indică ca și posibil tratament în cazul apariției simptomelor de euforie
excesivă și iritabilitate tratamentul asociat cu sedative . În cazul
manifestării unor tendințe de suicid se vor instutui măsuri
medicamentoase de tipul neurolepticelor, după internarea obligatorie în
unități medicale specializate. Referitor la diabetici, studiul recunoaște un
real pericol în administrarea de glucocorticoizi la cei suferind de un
diabet latent, existând posibilitatea unei come diabetice . În cazul celor
58
sub tratament nu constituie o contraindicație administrarea de corticoizi,
menționându-se necesitatea măririi dozei de insulină.
A doua lucrare ,”Farmacologie clinică” publicat în aceiași perioadă,
de către V.Stroiescu notează mult mai amplu procesele și implicațiile
biochimice în cazul administrării de glucocorticoizi și implicit analizează
procesele din spatele efectelor benefice ale glucorticoizilor .
Notăm și noi dintre acestea faptul că procesul imunogenetic este
inhibat numai de doze mari de cortizoni (40-80 mg prednison pe zi la
adult). ”Hormonii sunt capabili să distrugă limfocitele, provocând
modificări importante ale metabolismului acestor celule urmate de
micșorarea și chiar dezintegrarea nucleului. Sunt mai vulnerabile
limfocitele din zona corticală a timusului, foliculii germinativi din ganglionii
limfatici și splină. Limfocitele sensibilizate sunt rezistente, ceea ce face
ca eficacitatea imunosupresivă a cortizonului să fie slabă sau nulă când
sunt administrați după stimulul antigenic. Omul, alături de maimuță și
cobai este relativ rezistent la acțiunea limfolitică. Cortizonii provoacă o
limfopenie trecătoare. La copii, dozele mari micșorarează umbra timică
dar revenirea este rapidă după oprirea medicației.”
Un alt aspect interesant notat de studiul de față este încercarea
explicării acțiunii cortizonicelor în cazul grefelor prin inhibarea eliberării
de substanțe citotoxice (limfokine) de către leucocitele sensibilizate.
Acest proces împiedică distrugerea celulelor grefate, respectiv criza
acută de rejet (care survine în prima lună). Există posibilitatea ca la
oprirea medicației să apară fenomene de rebound implicând o creștere a
reacțiilor de respingere a grefei.
Se mai notează scăderea rezervei tisulare de histamină,
întârzierea resintetizării aceste amine (prin inhibarea
histidindecarboxilazei) . Efecția alergică de tip inflamator este astel
puternic inhibată de hormoni, adăugându-se un efect de micșorare a
răspunsului de tip bronhoconstrictor al musculaturii netede al acetilcolinei
și potentează efectul bronhodilatator al izoprenalinei, făcându-i astfel
medicația optimă în cazul suferinzilor de astm.
Este indicat și faptul că acest grup de substanțe nu vindecă ci
modifică reacțiile la agentul cauzal, evitând sau întârziind reacțiile
biochimice și prevenind complicațiile fibrotice.
Ca date clinice, sub tratament cortizonic crește frecvența și
gravitatea unor infecții cu gram negativi, dar se notează că acest tip de
59
medicație poate fi avantajoasă în cazuri selecționate de infecții severe ca
febra tifoidă, tuberculoza miliară sau bruceloză hormonii steroizi
permițând organismului să facă față situației de criză. Autorul
menționează că efectul antiinflamator al cortizonicelor poate fi folositor în
pericardită și peritonită tuberculoasă sau în epiglotita acută cu
Haemophilus. Studii controlate din acea perioadă nu au putut evidenția
efectele favorabile în hepatita virotică acută, în bronșiolită și în oreionul
necomplicat. Este recunoscută, în urma studiilor din acea perioadă,
eficacitatea glucocorticoizilor în asociere, în șocul septic, mai ales în
cazul infecțiilor cu germeni Gram negativi, unde doze mari, perfuzate
intravenos scad considerabil mortalitatea. Este indicat ca proces
favorizator probabil stabilizarea membranei lizozomiale, protejarea
endotelilului, membranei capilare, față de acțiunea nocivă a
endotoxinelor. De asemeni este menționată utilitatea administrării lor în
sindromul Waterhouse-Friedriksen, utilitate legată de substituirea de
hidrocortizon endogen.
În ultima parte a acestei lucrări autorul trece în revistă principalele
reacții adverse induse de corticoterapie. Menționăm că regăsim în
această lucrare toate reacțiile adverse precum și aceleași indicații clinice
de preîntâmpinare a lor, cum sunt spre exemplu prezența sindromului
Cushing iatrogen, ori încetinirea creșterii la copii.
Se fac observații, tot în această parte asupra posibilității apariției
de sindom de insuficiență suprarenală, iar la gravide aceasta poate fi
transmisă la făt. Pentru prevenirea acestor fenomene studiul recomandă
administrarea unei doze unice zilnice, după micul dejun asigurându-se
astfel respectarea cilclului diurn fiziologic al hidrocortizonului, precum și
necesitatea încheierii tratamentelor cu o scădere treptată a dozelor de
glucocorticoizi . Tratamentul se începe cu doze zilnice, apoi, după
obținerea efectului, se crește progresiv doza primei zile pe măsură ce se
scade doza celei de a doua. Ca exemplu la un bolnav care primește 50
mg prednison pe zi se administrează în continuare 60 mg în prima zi și
40 mg în a doua, apoi 70/30, 80/20, 90/10, 95/5, 100/0.
În vederea opririi tratementului autorul notează, la fel ca și în
studiile mai recente, necesitatea unei diminuări săptămânale cu câte
5mg până la ajungerea la 10-15 mg pe zi, când se vor diminua dozele cu
1 mg pe săptămână. În acest fel se pot preveni și ”fenomenele de sevraj
de care studiul amintește tot în această parte .
60
Glucorticoizii sunt după cum am menționat utilizați într-o serie foarte
variată de afecțiuni, unele dintre acestea putând chiar pune în pericol
viața pacienților, ei dovedindu-se așadar uneori cu adevărat salvatori.
Aceștia se găsesc într-o gamă largă de produse în diferite forme
farmaceutice de la preparate pentru administrare orală și soluții
injectabile la picături și spray-uri nazale, creme, unguente, geluri topice,
picături și unguente oculare, la suspensii și dispozitive inhalatorii pentru
astm sau picături otologice.
Tratamentele cu glucocorticoizi nu acționează după cum am văzut
asupra cauzei afecțiunilor, și de aceea cu excepția unui număr extrem de
redus de patologii, aceștia vor provoca doar o ameliorare temporară.
Totuși îi regăsim folosiți în boli în care această scurtă ameliorare oferă
un ragaz important organismului, și în urma asocierii cu alte
medicamente se poate realiza vindecarea acelor boli .
Ei sunt folosiți în boli reumatismale ca poliartrită reumatoidă, spondilită
anchilopoietică, artrită psoriazică. De asemeni sunt utilizați în boli de
colagen ca lupus eritematos , dermatomiozită, vasculite alergice, în boli
dermatologice ca psoriazis, sindrom Stevens-Johnson. Reacțiile alergice
acute sunt alte afecțiuni în care glucorticoizii își găsesc aplicația, ei fiind
întrebuințați atât în crizele severe ale astmului bronșic cât și în șocul
anafilactic (în asociere cu adrenalina), dar și în edemul laringian acut. Îi
găsim utilizați și într-o serie de afecțiuni cardiovasculare ca miocardite
sau pericardite sau în stări de șoc , dar și în boli ale apartului digestiv
precum colita ulceroasă (budesonidul), boli ale aparatului urinar ca
sindromul nefrotic, boli ale sistemului nervos precum edem cerebral acut,
scleroza multiplă. Bolile endocrine ca insuficiența corticosuprarenală
acută sau cronică (boala Addison) , sau cele oftalmologice precum
conjunctivitele alergice, corioretinitele au și ele indicat tratamentul cu
corticosteroizi. Tot aceștia își găsesc aplicația și în sfera bolilor
hematologice ca anemia hemolitică autoimună, trombocitopenii, leucemii
acute , respingerea transplantului medular, sau chiar în boli oncologice
ca limfomul malign hodgkinian . Nu în ultimul rând în stările infecțioase și
unele parazidoze, cum ar fi șocul septic sau trichineloză aceștia se
dovedesc cu adevărat salvatori dar numai în asociere cu tratamentul
etiologic.
61
Am încercat să prezentăm în această lucrare importanța cunoașterii
modului de a păstra un echilibru între efectele benefice și reacțiile
adverse ale acestei clase de substanțe, venind în susținere cu câteva
studii și măsuri preventive reglementate de organisme mondiale ca
EULAR, sau OMS, din publicații de specialitate ca MEDSCAPE sau
studii clinice realizate în țară sau în străinatate . Am reușit în prezenta
lucrare să aducem ca exemplu și una dintre noile substanțe din clasa
corticoizilor, ciclosenida, o substanță care are efecte adverse foarte
limitate în urma primelor studii și o selectivitate crescută în ceea ce
privește receptorii implicați în reacțille alergice ale astmului. Această
substanță, poate reprezenta modelul generațiilor viitoare de tratamente
cortizonice.
Așadar nu credem că multitudinea de efecte adverse dintre care
menționăm HTA, ulcer gastric, duodenal, osteoporoză, atrofii musculare,
scăderea rezistenței infecțioase ar trebui sa limiteze utilizarea lor atunci
când ea este necesară, ci suntem convinși ca glucocorticoizii trebuiesc
folosiți sub umbra unor norme din ce în ce mai bine documentate și mai
clar enunțate care să facă administrarea lor una lipsită pe cât posibilă de
urmări negative.
62
”Tratat de Farmacologie Ediția 1” -Aurelia Nicoleta Cristea – Editura Medicală
”Ghid de farmacologie pentru asistenți medicali și asistenți de farmacie” – Crin Marcean și
Vladimir-Manta Mihăilescu- Editura All
”Farmacologie clinică”- Alexandru Duminică Moisescu și Emil Toma – Editura Medicală
”Farmacologie clinică Ediția a II a ”- V. Stroiescu – Editura Medicală
”Glucocorticoizi pentru administrare inhalatorie” – Profesor Doctor Mircea V. Nanulescu
”Legătura dintre glucocorticoizi și suicid sau alte tulburări neuropsihiatrice”- Deborah Brouser-
www.medscape.com
”Unguente, creme, loțiuni și șampoane cu hormoni corticosteroizi”- Casapciuc Alexandru-
www.sitemedical.ro
”Revista Română de reumatologie 2014 ”- articolul ” Glucocorticoizii în reumatologie- cum
prevenim efectele adverse” - Cristina Plăișanu și Ruxandra Ionescu – Editura Medicală