GÜNDÜZ AŞIRI UYKULULUK

(GAU)

Dr.İbrahim ÖzturaDokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nöroloji Anabilim Dalı

&Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi

Uyku Bozuklukları ve Epilepsi İzlem Merkezi

tanımlar Aşırı uykululuk

Kişilerin uyanık ve aktif olmaları beklenen zamanlarda ortaya çıkan uygunsuz ve istenmeyen uykululuk

Gündüz uykululuğu Gündüz uyanıklık dönemi boyunca

ortaya çıkan uyanık ve aktif kalmayı sürdürmede yetersizlik

ICSD 2005

Gündüz Aşırı Uykululuk

Yakınma Gündüz hissedilen uyku ihtiyacı Yorgunluk ve uykululuk Gündüz uyanıklık halinin yetersizliği

(Gece yeterli süre uyunsa bile) Uykunun olması ve istenmeyen zamanlarda

bile uykuya dalma Karışmaması gereken durumlar

Fiziksel ve duygusal yorgunluk Motivasyon kaybı

Unutulmamalı Uykunun yeterli süre ya da kalitede

olmaması durumunda bunun karşılanması için ortaya çıkan fizyolojik bir gereksinim

Fizyolojik uyku yükü

Genel popülasyonda görülme sıklığı% 5 (Arand 2005, Bixler 1979, Lavie 1981) Gün boyunca GAU araştırıldığında %

4 - 9 Spesifik yaş gruplarında %

15

Uyku-uyanıklık bozukluğu ile başvuran hastalarda % 51

Tanısal yaklaşım

Yetersiz uyku Yetersiz uyku hijyeni, Jet Lag v.s.

Artmış uyku yükü Narkolepsi, sikadien ritim bozk. v.s.

Bölünmüş uyku OUAS, RLS, parasomniler, v.s.

Elektrofizyolojik testler Pupillometri Uyarılmış potansiyel çalışmaları Performans testleri( Wilkinson Vigilance Test) Ambulatuar monitörleme teknikleri Actigraphy

Multiple Sleep Latency Test(MSLT) Çoklu uyku başlangıç testi

Maintenance Wakefulness Test(WMT) Uyanıklığın sürdürülmesi testi

GAU’un objektif ölçümleri

Aşırı Uykululuk Fizyolojik uykululuk,

Biyolojik uyku yükü Değerlendirilmesi hastanın uykuya dalma

süre/sürelerinin (uyku latansı) saptanması ile Manifest(belirgin) uykululuk,

Uykululuğun kişisel davranışlarda değişikliklere neden olduğu durum

Vijilans testlerindeki performans azalması ya da uyanıklığı sürdürme yetersizliği olarak ortaya çıkar.

İntrospektif(içgözlemsel) uykululuk, hastanın kendi uykusunu değerlendirmesi ile ortaya

konur uyku anketleri ya da ölçekleri kullanılır

Gündüz aşırı uykululuğun değerlendirilmesi

Fizyolojik Manifest(belirgin) İntrospektif(içgözlemsel) uykululuk uykululuk uykululukÇoklu Uykuya Uyanıklığı Stanford UykululukDalma Süresi Sürdürme Skalası(SSS)Testi (MSLT) Testi(MWT) Epworth Uykululuk

Skalası(ESS)Uyku Günlüğü

GAU’ğun şiddeti Ilımlı uykululuk

Dinlenme ya da çok az dikkat gerektiren durumlarda ortaya çıkan uykululuk durumu

TV seyrederken, Uzanıp kitap okurken Yolcu olarak seyahat ederkenHer gün ortaya çıkmayabilirSosyal ve mesleksel olarak minimal etkilenme.MSLT’de ortalama uyku latansı 10-15 dkSağlıklı insanlarda da saptanabilir

Orta derecede uykululuk Çok ılımlı fiziksel aktivite ya da orta

derecede dikkat gerektiren durumlarda ortaya çıkan uykululuk durumu

Araba kullanırken Sinemada, tiyatroda ya da konser dinlerkenOrta derecede sosyal ya da mesleksel

etkilenmeMSLT’de ortalama uyku latansı 5-10 dk( gri zon)

Şiddetli uykululuk Ilımlı ya da orta düzeyde dikkat

gerektiren fiziksel aktiviteler sırasında ortaya çıkan uykululuk durumu

Yemek yerken, birisiyle konuşurken, araba kullanırken, yürürken

Sosyal ve mesleksel aktivitelerde belirgin etkilenme

MSLT’de ortalama uyku latansı 5 dakikanın altında

Patolojik düzeyde uykuluk Hasta endüstriyel ve motorlu araç kazalarına

karşı uyarılmalı.

Uyku deprivasyonu Narkolepsi Uyku-apne sendromu PLM-RLS Sirkadyen Ritim bozuklukları

GAU’ğun en temel 5 nedeni

Narkolepsi

Prevalans İSRAİL % 0.002 U.S.A. % 0.05 JAPON % 0.18

K/E oranı eşit

Narkolepside tarihsel gelişim

Birinci dönem-1960’lar REM uyku disregülasyonu

İkinci dönem-1980’ler HLA DR2 doku tipi ile ilişki

Üçüncü dönem-2000’ler Hipokretin/oreksinin bulunması

REM uyku fizyolojisi

Gündüz aşırı uykululuk REM uyku kökenli bulgular

Katapleksi Uyku paralizisi Hipnagojik hallüsinasyon

Bozulmuş gece uykusu

1960’lı yıllar (REM uyku disregülasyonu)

1990’lı yıllar (Genetik

çalışmalar)

Narkolepsi ve HLA tipleri arasındaki ilişki Honda va ark. ilk kez HLA DR15 ve HLA DQ6

ile Japon narkoleptikler arasında bir ilişkiyi göstermişler

Etnik farklılık? Bu oran beyaz amerikalılarda % 96 Afrikan-amerikanlarda HLA DR15 daha

düşük HLA DQ6 özellikle DQB1 0602 daha sensitif

DQB1*0602 Narkolepsy+Katapleksi’de daha da sensitif

2000’li yıllar(Hipokretin/oreksin sistemi)

Eşzamanlı(1998) olarak iki ayrı merkezde Lecea ve ark. Hcrt 1 ve Hcrt 2 Sakurai ve ark. Orexin A ve Orexin B

Narkoleptik köpeklerde Hcrtr 2 gen mutasyonu (+) Stanford grubu(1999)

İnsan narkolepsisinde hipokretin transmisyonunda bozulma hipotezi (Stanford grubu)

BOS hipokretin ölçümü 8 Normal kontrol: 250-285 pg/mL9 N+K olgusu: 9 olgunun 7’sinde 40 pg/mL 2’sinde: 255 ve 638

pg/mL!

KLİNİK

En sık 25 y. görülür, 10 y. öncesi % 10 50 y. sonrası % 5

Yavaş başlangıç - non-progressif – persistan

Gündüz Aşırı Uykululuk(ilk semptom) Katapleksi Uyku paralizisi Hipnogojik/pompik hallusinasyonlar

A-EDS (Aşırı gündüz uykululuk)

Temel semptom Genellikle 1 saatten kısa süreli uyku epizodları Geçici bir tazelenme Uygun koşullarda ya da en uygunsuz

koşullarda ortaya çıkabilir Yemekte, konuşurken, araç kullanırken

Suboptimal uyanıklığın neden olduğu sekonder semptomlar

Mikro uykular (drowsy state) Konsantrasyon güçlüğü ve bellek sorunları

B-Katapleksi

Narkoleptiklerin % 70’inde (+)

Saniyeler, 0.5 saat Bilinç-bellek epizod esnasında korunur ATONİ ATAKLARInın ortaya çıkışı

Emosyonel stimulus Stres Yemek Yorgunluk Nedensiz

C-Uyku Paralizisi

Hipnogojik / Hipnopompik Normal bireylerde yaşamın bir döneminde % 40-50

Narkoleptiklerde tekrarlayıcı semptom % 40 Birkaç dakika sürebilir Spontan veya eksternal stimulus ile düzelir Göz ve solunum kasları hariç tüm istemli kaslar

etkilenir Hipnogojik imajlar eklenebilir Ayırıcı tanıda

Atonik nöbet, hipokalemik p.p., beyin sapı iskemik süreç, psikiyatrik bozukluk

D-Hipnogojik hallusinasyonlar

Uyku başlangıcında(hipnogojik) Uyku sonlanırken(hipnopompik) Uyanıklık rüyası

Görsel (Hayvan, insan, renkler,..)

İşitsel (Sesler, kelime, isim,müzik,..)

Taktil ve hareket duygusu (?)

E-Bozulmuş Gece Uykusu

Gece uykusu sürekli değildir Uykuyu başlatma ve daha sıklıkla da

uykunun sürdürülmesinde zorluk Narkoleptiklerde 24 saatteki total

uyku süresi sağlıklı insanlardan daha uzun değil!

Diğer semptomlar

REM uyku davranış bozukluğu Narkoleptiklerin % 10’unda

Antidepresan kullanımı(?) PLM in Sleep

Narkoleptiklerde sık olarak saptanmakta Dopamin taşınmasında patoloji gösterilememiş

Diğer semptomlar Başağrısı, diplopi, görme bulanıklığı,

irritabilite, depresyon ve sosyal izolasyon.

Tanı kriterleriThe International Classification of SLEEP DİSORDERSSecond Edition Diagnostic and Coding Manual(2005)

Katapleksili Narkolepsi Katapleksisiz Narkolepsi Medikal nedenlere bağlı Narkolepsi Narkolepsi, spesifik olmayan

Katapleksili Narkolepsi

1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu

2- Katapleksi(tipik)3- Laboratuvar desteği

a- En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 ya da daha fazla SOREMs

b- BOS’da Hipokretin-1 düzeyi 110 pg/ml altında ya da normal kontrollein 1/3’ünden düşük

4- Gündüz aşırı uykululuğa yol açacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

Katapleksisiz Narkolepsi

1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu

2- Katapleksi olmaması( atipik yada katapleksi benzeri durumlar tanımlanabilir)

3- Laboratuvar desteği En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku

latansının 8 dk altında olması ve 2 yada daha fazla SOREMs

4- Gündüz aşırı uykululuğa yol açacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

Medikal nedenlere bağlı Narkolepsi

1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu

2- Aşağıdakilerden an az birinin bulunmasıa- Tipik katapleksib- Eğer katapleksi yok yada atipik katapleksi varşığında; En

az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 yada daha fazla SOREMs

c- BOS’da Hipokretin-1 düzeyi 110 pg/ml altında ya da normal kontrollerin 1/3’ünden düşük

3- Gündüz aşırı uykululuğa yol açan medikal ya da nörolojik bir hastalığın olması

4- Gündüz aşırı uykululuğa neden olacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

Narkolepsi, spesifik olmayan

Geçici bir tanı Klinik ve MSLT olarak Narkolepsi

bulgularıAncak; Spesifik Narkolepsi tanısı için daha

ileri araştırmaların gerekli olması

Ayırıcı tanı

Klasik tabloda sorun yok. EDS tek yakınma ise sorun var(diğer nedenler)

Adolesanlarda sirkadyen ritm bozuklukları Geçici tablolar (jet lag) “Delayed sleep phase”

Bölünmüş gece uykusunda Gece uykusunu bölen nörolojik ve sistemik diğer

hastalıklar ve ağrılı sendromlar Kleine Levin Sendromu Psikiyatrik hastalıklar

Özellikle depresyon İdiopatik SSS hipersomnisi

TEDAVİ

İlaç tedavisi Eğitim Davranışsal Destekleyici

Temelde semptomatik İlk dönemlerde sitimülan ilaçlar

Metilfenidat, dektroamfetamin ve amfetaminler Amfetaminler;

kateşolamin(DA, NA) salınımında artış ve DAT ve NAT’da inhibisyon, daha yüksek dozlarda veziküler monoamin taşınmasında inhibisyon

Bağımlılık yaratma potansiyeli! ama zayıf( hipokretin etkisi?)

Sempatik yan etkiler ve paradoksik uyku atakları

Modafinil (ve armodafinil) günümüzde tedavide sıklıkla kullanılmakta

DAT inhibisyonu yolu ile dopamin artışı Sempatik yan etkiler ve bağımlılık yok

Gündüz aşırı uykululuğun tedavisi

Katapleksi tedavisi

Yaygın olarak kullanılan antidepresanlar Trisiklik antidepresanlar

En yaygın kullanılan antidepresan grubu İmipramin, klomipramin

yan etkileri sorun( antikolinerjik yan etkiler) Ağız kuruluğu, taşikardi, idrar retansiyonu, kabızlık,

bulanık görme

Yeni antidepresanlar Fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin,

citalopram Trisiklik antidepresanlara göre yan etki olarak daha

iyi, ancak görece daha az etkili

Katapleksi ile ilgili deneysel sonuçlara göre Noradrenalin aracılı gerialım inhibisyonu

katapleksi tedavisinde anahtar rolü üstlenmekte

Selektif NA geri alım inhibitörleri Atomoxetine, reboxetine

Selektif 5-HT, NA geri alım inhibitörleri Venlafaksine, milnacipran

Son dönemde katapleksi tedavisinde yoğun kullanım

Gama Hidroksi Bütirat(GHB), Sodyum Oksibate, XYREM

Bozulmuş gece uykusu ve katapleksiye etkili Kısa yarılanma ömrü nedeniyle gece yarısı

da ilaç alımı gerekli Yan etkiler sorun yaratabilir Doz aralığı 3-12 g/gün( 6-9 g/gün optimal) Katapleksi ortaya çıkışını geciktirebilir Abuse potansiyeli var, toksite(+)

Santral kökenli hipersomniler(Sirkadyen ritim bozuklukları, uykuyla ilişkili solunum bozuklukları ya da gece uykusunu bozan diğer nedenlere bağlı olmayan)

Katapleksili Narkolepsi Katapleksisiz narkolepsi Medikal koşullara bağlı Narkolepsi Narkolepsi, spesifik olmayan İdiyopatik hipersomni uzun uyku süreli İdiyopatik hipersomni kısa uyku süreli Yetersiz uyku sendromundaki davranışlar Medikal koşullara bağlı hipersomni Madde ya da ilaçlara bağlı hipersomni Non-organik hipersomni(NOS) Organik hipersomnia, spesifik olmayan

İdiyopatik hipersomnia

Uzun uyku süresi ile En az 3 aydır süren gündüz aşırı uykululuk 10 saatten uzun gece uykusu

Uyku süresinde uzama olmaksızın En az 3 aydır süren gündüz aşırı uykululuk 10 saatten kısa ancak 6 saatten uzun gece

uykusu

Tekrarlayan hipersomniler

Kleine-Levin sendromu Mensle ilişkili hipersomnia

Kleine-Levin Sendromu

Orijinal tanımı Hipersomnia epizodları Adolesan erkeklerde Aynı dönemde eşlik eden;

Hiperfaji Hiperseksüalite

Daha sonra Erkeklerden az olarak kadınlarda da tanımlanmış Orta yaşlarda da başlayabilmekte

Hiperfaji ve hiperseksüalite her olguda saptanmayabilir.

Hipersomnia epizodlarının süresi 1-2 günden birkaç haftaya kadar değişebilir (Ortalama

4-7 gün) Bu dönemde günlük uyku süresi 20 saate kadar

uzayabilir Hastalar uyanır ve yemek yer Kuvvetli uyarımlarla uyandırılabilirler Davranışsal ve mizaç değişiklikleri sık

Desoriyentasyon, depresyon, hallusinasyonlar, irritabilite,

Epizodlar arasında (altta yatan mental hastalık yok ise) tamamen normal

Uzun süreli izlem sonuçları yok Bazı yayınlarda hipersomni epizodlarında

azalma Etiyoloji bilinmiyor

Semptomlar ile ilişkili olarak hipotalamik bölgede bir etkilenme olduğu ile sürülmüş

Viral enfeksiyon, ansefalit ve kafa travması sonrası başlayan KLS olgu sunumları

Tanı Yakınma ve öykü temelinde Diğer hipersomni nedenleri dışlanmalı

PSG’de Uyku etkinliğinde artış Delta uykusunda azalma

MSLT’de Kısa uyku latansı Bir ya da daha fazla SOREM periyodu

Tedavi Konsensus yok

Karbamazepin Lityum Pemolin

Mensle İlişkili Hipersomnia Mens dönemlerinde ortaya çıkan GAU Mens öncesi ve sonrası uyku normal Etiyoloji

Hormonal nedenler Ovulasyon esnasında prolaktin yüksekliği?

İlk tanım 13 yaşındaki hastada mensle ilişkili

hipersomnia epizodları tanımlanmış ancak eşlik eden hiperfaji ve hiperseksüalite yok

Prevelansı ve başlangıç yaşı bilinmiyor, Yalnızca bayanlarda Klinik gidiş iyi tanımlanmış Aksiyete ve depresyon görülebilir PSG normal MSLT’de atak döneminde 10 dk altında

uyku latansı Tedavi hormonal temelde

Hormon tedavisi ile ovulasyonun baskılanması önerilmiş