François VOILLETCHU Marseille

DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand Juin 2008

Critical Care Medicine 2007 Vol.35, No. 5

Predictive value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in severe sepsis and

septic shock

IntroductionIntroductionBNP: polypeptide neurohormonal

produit et sécrété par les cardiomyocytes

Effet vasodilatateur, diurétique et inhibition du SRAA

Découverte récente du rôle du BNP dans les phénomènes inflammatoires, dysfonction endothéliale, remaniement vasculaire Clerico and coll. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290:17-29

Levin and coll. N Engl J Med 1998; 339:321-8

IntroductionIntroductionSécrété sous forme de prohormone

clivée ensuite en BNP (actif) et N-terminal pro-BNP (inactif) en quantité équimolaire

Elimination rénale prépondérante du NT-proBNP (1/2 vie=120 mn), Elimination enzymatique spécifique (endopeptidase) du BNP (1/2 vie=22 mn) expliquant des [ ] plasmatiques différentes

IntroductionIntroductionBNP et NT-proBNP: marqueurs diagnostiques

d’insuffisance cardiaque et pronostiques de plusieurs maladies cardiovasculaires

Doust and coll. Arch Intern Med 2004; 164:1978-84

Insuffisance rénale taux de BNP et NT-proBNP (NT-proBNP>BNP)

Jason and coll. Crit Care Med 2005; 33:2094-13Bionda and coll. Ann Clin Lab Sci 2006;36:299-306

Avantage du NT-proBNP: stable durant échantillonnage, transport et stockage

des peptides natriurétiques au cours du sepsis, avec rôle prédictif mais études portant sur faible effectif ou population très sélectionnée

IntroductionIntroduction

Objectif de l’étude:Evaluer la valeur prédictive du taux de

NT-proBNP de la mortalité hospitalière de patients en sepsis sévère et choc septique (large population de patient non sélectionnés) (objectif principal)

Evaluer les caractéristiques cliniques des patients avec taux élevé de NT-proBNP (objectif secondaire)

Matériel et MéthodesMatériel et Méthodes

Durée: 4 mois (nov 2004 à fév 2005)24 services de réanimation en FinlandeRecherche journalière de critères de

sepsis sévère/choc septique de l’American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medecine guidelines

Inclusion de tous les patients porteurs d’infection prouvée ou suspectée, ≥ 2 critères de SIRS et ≥ 1 défaillance d’organe liée au sepsis dans l’étude FINNSEPSIS

Matériel et MéthodesMatériel et Méthodes

NT-pro BNP analysé si consentement du patient ou de son représentant légal

Recueil des données démographiques, hémodynamiques, utilisation d’amines, cl créatinine (Cockroft et Gault)

Sévérité: APACHE II et SAPS II après 24h puis SOFA journalier

PVC et PAPO monitorés si nécessaire

Matériel et MéthodesMatériel et Méthodes

Analyse biologique◦Prélèvements congelés analysés

(analyseur Elecsys) 9 à 13 mois + tard◦Range de détection: 5-35 000 pg/ml◦Si > 35 000: dilution jusqu’à 1/10ème

Méthode statistique◦Données non paramétriques: Test Mann-Whitney◦ Variables qualitatives: Test de Fisher◦Meilleure valeur prédictive= valeur seuil de

NTproBNP qui maximalise la Se et Sp

RésultatsRésultats

Caractéristiques des patients ◦254 pts (54%) sur 470 pts

de l’étude FINNSEPSIS inclus

◦Motif d’exclusion: impossibilité d’obtenir le consentement

◦Comparaison de la cohorte NT proBNP et du reste de l’étude FINNSEPSIS

RésultatsRésultatsNT-pro BNP et Mortalité

Courbes ROC (mortalité hospitalière)

AUC: 0,631 (IC 95% 0,549-0,712; p=0,002)

AUC: 0,648 (IC 95% 0,554-0,741; p=0,002)

Courbe ROC mortalité en réanimation◦0,698 (95% IC, 0,598-0,798; p<0,001)

Courbe ROC mortalité à J3◦0,705 (95% IC, 0,578-0,833; p<0,001)

Meilleure valeur seuil de NT-proBNP à l’admission pour prédire mortalité hospitalière: 7090 pg/ml◦Se: 58% (95% IC, 45-69%)

◦Sp: 66% (95% IC, 59-73%) ◦ VPP: 38% (95% IC, 29-48%) ◦ VPN: 81% (95% IC, 74-87%) ◦ Précision: 64%

Meilleure valeur seuil de NT-proBNP à H72 pour prédire mortalité hospitalière: 8948 pg/ml◦Se: 45% (95% IC, 30-60%)

◦Sp: 81% (95% IC, 74-86%) ◦ VPP: 40% (95% IC, 27-54%) ◦ VPN: 84% (95% IC, 77-89%) ◦ Précision: 73%

Facteurs prédictif de mortalité hospitalière◦En analyse de régression univariée:

âge SAPS, APACHE II, SOFA PAM la + basse dose d’adrénaline/NA la +

élevée Lactates

◦En analyse de régression multivariée:1.SAPS II (p<0,001)2. NT-proBNP à 72h (p=0,014)

Variations du taux de NT-proBNP entre l’admission et H72:◦Médiane (Groupe survivants): – 895

pg/ml (25e percentile et 75e : 415 et – 4261 pg/ml)

◦Médiane (groupe non survivants): – 434 pg/ml (25e percentile et 75e : 4188 et – 5640 pg/ml)

◦Variations du taux de NT-proBNP entre survivants et non survivants non significatives

Variables cliniques, sévérité de la maladie, dysfonction d’organe et NT-proBNP◦ En analyse de régression univariée, facteurs

ayant une effet indépendant sur [NTproBNP] à l’admission: PAPO la + élevée (p<0,001) Cl créatinine estimée (p=0,002) taux de plaquette le plus bas à J1 (p=0,03) hémoculture + (p=0,04)

◦ En analyse de régression univariée, facteurs ayant une effet indépendant sur [NTproBNP] à H12: Cl créatinine estimée (p<0,001)

DiscussionDiscussionNT-proBNP: facteur prédictif indépendant de

mortalité hospitalière de patients en choc septique/sepsis sévère

Défaillance cardiaque: contribue aux taux élevés de NT-proBNP à l’admission puis insuffisance rénale: facteur confondant des taux à H72

Brueckmann et al. Circulation 2005; 26:527-34

◦ NT pro-BNP à J2: facteur prédictif de mortalité à J28 de sepsis sévère (11 800 pg/ml) (AUC=0,68)

Roch et al. Crit Care Med 2005; 33:1001-7

◦ NT pro-BNP H24 à H36: facteur prédictif de mortalité en réanimation de choc septique (>13 600 pg/ml)

DiscussionDiscussionDans cet article: valeurs seuil plus basses

◦ Population + diversifiée?◦ Précision des courbes ROC?

NT-proBNP non prédictif de mortalité hospitalière

◦ Patient non sélectionnésMécanisme d’élévation du NT-proBNP dans le sepsis:

1. Dépression myocardique lié au sepsis◦ Corrélation au LVSWI, échographie, troponine et NT pro-BNP ◦ Pas de corrrélation retrouvée dans cet article entre IC et NT-

proBNP mais… pas de prise en compte du bilan entrée/sortie

Berendes et al. Anesth Analg 2001; 93:676-82Cuthbertson et al. Anaesthesia 2005; 60:16-21

DiscussionDiscussion

Mécanisme d’élévation du NT-proBNP dans le sepsis:1. Dépression myocardique lié au sepsis2. Processus inflammatoire

IL-1b et TNF BNP in vitro IL-6 sécrétion de BNP par cardiomyocyte

3. Stimulation adrénergique4. Hypoxie

LimitesLimitesPatients issus de l’étude FINNSEPSIS:

Pas de protocole de prise en charge hémodynamique

Pas de mesures d’indices de dysfonction cardiaque au cours du sepsis

Pas de quantification du remplissage vasculaire avant prélèvements biologiques

Consentement éclairé et étude sans changement thérapeutique/prélèvements avec analyse génétique

Pertinence de l’étude de la mortalité hospitalière

Calcul de la clairance de la créatinine selon Cockcroft et patient de réanimation

ConclusionConclusion

NT-proBNP prédit mortalité dans sepsis sévère et choc septique

Manque de données sur implications physiopathologiques des peptides natriurétiques au cours du sepsis

Est-ce que les peptides natriurétiques sont un des marqueurs de sévérité du sepsis ou jouent ils un rôle sur la dysfonction d’organe et l’hémodynamique ?