関人関人ORDISTORDIST関人関人ORDISTORDIST 先 端 科 学 技 術 推 進 機 構

社会連携部 産学官連携センター 、知財センター

ゲル化するpH領域を簡便に調整可能な

温度応答型生分解性インジェクタブルポリマーの開発

体温に感応して投与部位でゲルを形成させることが可能注射器で注入可能なことから，極めて低い侵襲度

患部に注射

ゲル形成

37℃

IP水溶液(ゾル状態)

<薬物徐放デバイス>

薬物封入IP水溶液

加水分解

<組織再生用足場材料>

細胞縣濁IP水溶液

薬物の除放

組織再生

<癒着防止膜>

手術後の癒着防止・止血

加水分解

室温 (生体外) ではゾル状態，生体内に注入すると体温に感応してin situでヒドロゲルを形成する

25ºC 37ºC

インジェクタブルポリマー (IP)血液 pH = 7.4

小腸 pH = 8.4大腸 pH = 7.0

肝臓 pH = 8.3 胃 pH = 2.0

Carboxyl-capped PCGA-b-PEG-b-PCGA（CP-COOH）

amine-capped PCGA-b-PEG-b-PCGA（CP-NH2）

反対電荷を有する生分解性IPを適当な割合で混合することで，温度に応答してゲル化するpH領域を簡便に調整することに成功した。

OO

O

OX yZ

O

O

HO

O

HO

OZy

O

O

O

O

O

O

HOO

Hx

PEG Glycolideε-caprolactone

Scheme 1. Synthesis of PCGA-b-PEG-b-PCGA.

160ºC, 12 h

Sn(Oct)2

PCGA-b-PEG-b-PCGA

OO O

OO

OO

OO

O

O

OO

y Z Z yx

OHO

O O

HO

O

BocNH

OH

O

OO

OO

OO

O

O

OO

y Z Z yx

NH2O

H2N

O

OO

O

OX yZ

O

O

HO

O

HO

OZy

OO

O

OX yZ

O

O

HO

O

HO

OZy

130ºC, 24 hReflux

Toluene

1. DCM

1. DCC, DMAP

2. TEA

2. TFA

Scheme 2. Synthesis of carboxyl-capped PCGA-b-PEG-b-PCGA. Scheme 2. Synthesis of amine-capped PCGA-b-PEG-b-PCGA.

アミノ基導入率: >99%カルボキシル基導入率: >99%

再生医療，製薬分野，止血剤

生分解性IPのPCGA-b-PEG-b-PCGAの両末端を荷電基であるCOOH，NH2基に変換した

両末端COOH化PCGA-b-PEG-b-PCGA (CP-COOH, A)と両末端NH2化PCGA-b-PEG-b-PCGA (CP-NH2, C) を合成した。

そしてA/C = 0.2-1で混合し，各pHにおける温度応答性を調査した結果，A/Cの低下に伴ってゲル化するpH領域が酸性側から塩基性側に移行した。この結果より，反対電荷を有する生分解性IPを適当な割合で混合することで，温度に応答してゲル化するpH領域を簡便に調整できることがわかった。

【Conclusions】

応用分野、実用化可能分野

細胞や薬物を縣濁・溶解させたIP水溶液を体内に注入し，細胞や薬物内包ヒドロゲルを体内で形成させ，組織再生用足場材料や薬物除放材料として応用

Figure 3. Phase diagrams of of CP-COOH, CP-NH2 and their mixturetriblock copolymer aqueous solutions (15wt%) as a function of pH = 2-9.

DLS analysis of mixture solution of CP-COOH, CP-NH2

Figure 2. Z-average of CP-COOH, CP-NH2 and their mixture (A/C = 1) aqueous solutions (0.5wt%, pH = 7.4).

【Results and discussion】

【Polymer synthesis】

【Introduction】

体内には様々なpHの部位があり，生分解性IPはそのような部位への応用が期待されている。

カテーテルや内視鏡などの口径の小さい治療器具を介して，様々な部位の治療が行われている。

生分解性IPが治療器具内でゲル化し，円滑に注入できない。

カテーテル

【This study】

【Problems of biodegradable IP】

CP-COOH (A) CP-NH2 (C) Mixture (A/C = 1.0)

0

10

20

30

0.1 10 1000Size (d. nm)

Inte

nsi

ty (

%)

CP-COOH (A): 25 nmCP-NH2 (c): 98 nmA/C = 1.0: 93 nm

0

10

20

30

0.1 10 1000Size (d. nm)

Nu

mb

er

(%)

CP-COOH(A):20 nmCP-NH2(c): 30 nmA/C = 1.0: 22 nm

pH

Tem

per

atu

re (

ºC)

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10

Precipitate

Sol

(a) CP-COOH (A)

pH = 4.0, 37ºC

pH = 4.0, 25ºC

PrecipitateSol GelpH

Tem

per

atu

re (

ºC)

(b) CP-NH2 (C)

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10

Precipitate

Sol

GelpH = 7.4, 25ºC

pH = 7.4, 37ºC

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10pH

Tem

per

atu

re (

ºC)

（b）（a） （c）(d)

(a) A/C = 1.0(b) A/C = 0.5(c) A/C = 0.2(d) CP-NH2

(c) mixture

各温度の水浴に15分間ずつ浸漬

試験管傾斜法

試験管を倒立させ30秒間

流れない ： Gel

流れ落ちる ： Sol

Temperature responsive sol-gel transition polymer

OO

OO

OO

O

O

OO

y Z Z yx

NH3O

H3NO+

+--O

O O O OO

O

O

OO

y Z Z yx

OO

O OO

O

(戦略基盤)スマートバイオマテリアル開発ユニット○吉田泰之（院生）、葛谷明紀（化学生命工学部 化学・物質工学科 准教授・JSTさきがけ）、大矢裕一（教授）

研究概要・成果

問合せ先： 関西大学 化学生命工学部 大矢裕一 TEL：06-6368-0818 E-mail：yohya@kansai-u.ac.jp

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