September, 2014.

クランベリ・ジュースは 尿路感染再発を予防するか - Cranberry containing products for prevention of urinary tract infection in susceptible population -

J HOSPITALIST network Journal club!東京ベイ浦安市川医療センター!

堀内　正雄!監修：江原　淳

ある日の外来で...

✤ 2回の単純性膀胱炎の既往のある34才の女性.!

✤ 3日前からの頻尿および排尿時違和感あり.!

✤ 本人談「また膀胱炎だと思うんです」!

✤ トイレでの清拭は問題なし.性的パートナーは夫のみ.

身体所見および尿検査

✤ 全身状態は良好.発熱はなし.!

✤ CVA叩打痛は陰性.!

✤ 尿検査: 白血球反応+, 細菌+.!

✤ 妊娠反応は陰性.

考えたこと...

✤ 膀胱炎でよさそうだ.!

✤ 当院外来における大腸菌のST合剤耐性は20%以下.!

✤ 治療はST合剤にしよう.!

✤ 繰り返す非複雑性UTIに対する予防策は?? 

女性の再発性UTIに対する予防策

✤ 性交渉自体や殺精子剤の使用をやめる.!

✤ 性交渉後の排尿や水分摂取を増やす.!

✤クランベリ・ジュース??!✤ 抗生剤の継続的もしくは性交渉後の使用!

✤ 自己判断できる患者には抗生剤を予め渡しておく!

✤ 排尿後は前から後ろに拭く.逆ではない.

青木眞.レジデントのための感染症診療マニュアルHooton, et al. UpToDate. UpToDate, Inc. Updated on 5 Mar, 2014

臨床上の疑問点

✤ クランベリ・ジュースは本当に!

尿路感染を予防するの??

写真出典: オーシャンスプレー クランベリー!ポッカサッポロフード&ビバレッジ株式会社!

www.pokkasapporo-fb.jp

EBMの5ステップ

✤ Step 1: 疑問の定式化!

✤ Step 2: 論文の検索!

✤ Step 3: 論文の批判的吟味!

✤ Step 4: 目の前の患者さんに当てはめる!

✤ Step 5: Step1-4の振り返り

Step 1. 疑問の定式化

!

✤ P: 尿路感染症の患者!

✤ I: クランベリ・ジュース!

✤ C: プラセボ!

✤ O: 尿路感染症の再発率

Step 2: 論文の検索

✤ PubMedで“urinary tract infection”, “prevention”,

“cranberry juice”と検索(original word).!

✤ 38の論文が見つかった.!

✤ １つ１つ検証するのは大変なのでシステムレビュー・メタアナリシスに絞って再検索をすることとした

システマティック・レビュー*

✤ 特定の質問に対して, 事前に定められた適格基準(inclusion criteria)を満たした立証された全ての根拠を統合したレビュー.!

✤ 明確で体系的な手法により,

バイアスを排した結論を導き出す.*Green, et al. Chapter 1: Introduction. In: Higgins JPT, Green S (editors), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org. Accessed on 13th, Jun. 2014.

メタ・アナリシス

✤ 1970年代に統計学者 Glass により造られた言葉*!

✤ “Meta-analysis refers to the analysis of analyses.”*!

✤ 得られたデータを統計的・定量的に分析・統合した　　　　　システマティック・レビュー**

*Glass. Educational Researcher. 1976;5(10):3-8.!** Higgins, et al. Cochrane collaboration, 2011.

メタ・アナリシスを探して

✤ 改めて検索. 今度は論文の形式も絞り込む.!

✤ Platform: PubMed!

✤ Query: “urinary tract infection”, “prevention”, “cranberry juice”

✤ Publication type: Meta-Analysis

再検索の結果

✤ 6件の検索結果.!

✤ そのうち4件は重複しているので実は3つの論文のみ!

✤ 1つはドイツ語で読めない.!

✤ 1つは Cochrane Database で当院では契約していない.!

✤ 残った1つを手に入れた.

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!

!

!

Archives of Internal Medicine. 2012;172(13):988-96.

✤ P: 再発性尿路感染症の成人患者!

✤ I: クランベリ製品!

✤ C: プラセボ!

✤ O: 尿路感染症の再発率

1. 論文のPICO

✤ 女性の40-50%は生涯のうち一度は尿路感染症に罹患する。また感染者のうち20-30％は短期間のうちに再感染を生じるとされている!

✤ クランベリージュースは尿路感染の予防目的に古くから用いられており、1920年代には尿の酸性化による効果とされていたがこの説は後に否定された。!

✤ クランベリーに含まれている成分に細菌が尿管上皮に付着するのを抑制する効果があるとも言われている

1. 論文の背景①

✤ Jepson とCraigによって以前に本件に関するMeta-

analysisが行われたが、論文数が少なかったことやクランベリー製品の量や形態（ジュースや錠剤）について検討されていなかった、という問題があったため今回再度Meta-analysisを行うこととした

1. 論文の背景②

✤ MEDLINE, EMBASE, CENTRALを用い2011年11年までに出版された文献を検索した!

✤ クランベリジュースとplaceboを比較し、尿路感染の再発をOutcomeとしたRCTを対象とした!

✤ 得られた結果についてメタアナリシスを施行した

2. 方法

結果①　検索結果

✤ 414件の記事が集められた.!

✤ 333件の記事はタイトルとアブストラクトより除外!

✤ 81件の論文より68件が除外

(重複, レビュー,RCTではない,アウトカムがUTIではない)!

✤ 13件のうち,定量的な分析ができない3件を除外.!

✤ 残った10件が定量的分析の対象とされた.

0120

21

結果②　統合結果

✤ 10個のStudyで異質性検定を行ったところ異質性ありの結果

✤ Barbosa-Cesnikによる研究が異質性の原因と思れ, 　　　　　　　その影響を取り除いてフォレスト・プロットを作成.

結果②　統合結果

統合結果

効果なしのライン

異質性の定量 患者数

各研究の影響

統合結果♦はRR 0.6　有意にクランベリ製品がUTIの再発を減らす!異質性検定（後述）：I2 = 43%で 中等度の異質性あり

写真出典: オーシャンスプレー クランベリー!ポッカサッポロフード&ビバレッジ株式会社!

www.pokkasapporo-fb.jp

休憩　おいしそうですね☆

Step3 批判的吟味

結果は妥当か

1. レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか？

2. 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか

3. 一次研究は、方法論的に質が高かったか

4. 研究の評価は再現可能か

結果は何か

5. 研究は研究同士で似ていたか

6. レビューの全体的な結果は何か

7. 結果はどのくらい精確か

Step3 批判的吟味

結果は妥当か

1. レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか？

2. 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか

3. 一次研究は、方法論的に質が高かったか

4. 研究の評価は再現可能か

結果は何か

5. 研究は研究同士で似ていたか

6. レビューの全体的な結果は何か

7. 結果はどのくらい精確か

26

適格基準

✤ 本論文の適格基準：クランベリジュースとplaceboを比較し、尿路感染の再発をOutcomeとしたRCT!

✤ 適格基準が適切であるためには、組み込まれた患者の範囲（年齢性別や疾患）、介入（投与量や方法）、アウトカム測定の方法が似通っていることが必要

各研究の対象集団の違い

対象は性別、年齢ともばらつきが目立つ

各研究の介入の違い

29

各研究の介入の違い

✤ 研究ごとに投与した製品は異なる!

✤ ジュース:9つ, 錠剤:4つ.!

✤ 用量やメーカーも同一ではない.!

✤ コントロールもプラセボやジュースなど

30

各研究のアウトカム設定の違い

31

結果の異質性

✤ 各研究でUTIの診断基準(症状,膿尿,細菌尿)が異なる!

✤ 対象者のadherance評価も異なる(自己申告や錠剤数カウントなど)!

✤ 10件の研究では累積罹患率(cumulative incidence)を

アウトカムとしている→ こちらは共通したアウトカムと考えられメタアナリシスの対象へ

Step3 批判的吟味

結果は妥当か

1. レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか？

→　明確だが異質なものが多く含まれる

2. 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか

3. 一次研究は、方法論的に質が高かったか

4. 研究の評価は再現可能か

結果は何か

5. 研究は研究同士で似ていたか

6. レビューの全体的な結果は何か

7. 結果はどのくらい精確か

メタ・アナリシスのバイアス

✤ 選択（評価者）バイアス:　自分の仮説に合致する論文を優先的に採用してしまうことによる →対策：適切な適格基準、複数の評価者による網羅的な選定と評価

✤ 報告バイアス:　ネガティブ・データは発表されづらいためポジティブデータに偏る →対策：一次研究の著者に連絡をとり未発表データも入手する、ファンネルプロット（後述）を用いた検証

01

データベースと期間

✤ MEDLINE, EMBASE, CENTRAL.!

✤ 同じ検索用語を用 2人の著者が論文を個別に収集した.!

✤ 各データベースの始まりから2011年11月までに　　　　　　　　発表された記事.

35

01

検索語

✤ クランベリ,　　　　　　　　クランベリのラテン名,

尿路感染症, 膀胱炎, 　　　　細菌尿, 膿尿.

36

01

研究の種類

✤ クランベリ製品とプラセボや　プラセボではないコントロールを比較したRCTを対象とした.!

✤ アウトカムはUTIの罹患率.

37

01

その他

✤ 各論文の参考文献は調べている!

✤ 各研究者に連絡はとっている!

✤ 言語の制限はなかった!

✤ 出版されていないデータ(学会や治験登録)は調べていない

38

網羅的検索はなされていると評価

ファンネル・プロット*

✤ 1997年にEggerらにより発表された概念.!

✤ メタアナリシスにおける出版バイアスを評価する.!

✤ 理想的なファンネル・プロットは左右対称となる　　　　　　　=ポジティブ・データもネガティブ・データも　　　　　　　 同様に発表されている!

✤ ネガティブ・データが出版されていなければ, 　　　　

その結果のメタ・アナリシスもポジティブ側に偏る.*Egger., et al. BMJ. 1997;315:629-34.

01

ファンネル・　プロット✤ 横軸に試験結果の効果(effect  

size)    ✤ 縦軸に治療効果の精度

(sample  size)をとる

✤ 未発表データがあれば　　　左右不均等となる

✤ 検証には10以上の研究が必要

40

上:理想的な分布!下:偏った分布

未発表データがある

figures adapted and modified from !Sterne, et al. BMJ, 2011;342:1-8.

本論文のファンネル・プロット

✤ 10の論文を含み左右均等に見える.

効果なし=RR 1.00

ファンネルプロットからは報告バイアスは低いと見積もられる

Step3 批判的吟味

結果は妥当か

1. レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか

→　明確だが異質なものが多く含まれる

2. 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか　→検証している

3. 一次研究は、方法論的に質が高かったか

4. 研究の評価は再現可能か

結果は何か

5. 研究は研究同士で似ていたか

6. レビューの全体的な結果は何か

7. 結果はどのくらい精確か

一次研究の妥当性

一次研究の妥当性

✤ pararell-group study 9つ,crossover study4つ!

✤ intention-to-treat 8つ,per-protocol 5つ.!

✤ ほとんどの研究では無作為化の手順について記載なく、隠蔽化も不明!

✤ 盲検化もほとんどされていない!

✤ Lost follow-up 多数.

44一次研究の質は高くないと言わざるを得ない

Step3 批判的吟味

結果は妥当か

1. レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか　

→　明確だが異質なものが多く含まれる

2. 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか　→検証している

3. 一次研究は、方法論的に質が高かったか　→高いとはいえない　

4. 研究の評価は再現可能か

結果は何か

5. 研究は研究同士で似ていたか

6. レビューの全体的な結果は何か

7. 結果はどのくらい精確か

01

評価者✤ 2人の著者が論文が適格基準（前述）と合致するかを検討した.!

✤ 意見が違った場合は合意形成　　　　　　もしくは3人目の著者によって　　　決定された.!

✤ 集めた論文からのデータ抽出は 　

著者4人によって別々になされた.!

✤ 2人の著者が抽出データと　　　　　元論文を照合した.

46

適格基準は明確で複数人で評価!→再現性は高い

Step3 批判的吟味

結果は妥当か

1. レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか

→　明確だが異質なものが多く含まれる

2. 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか　→検証している

3. 一次研究は、方法論的に質が高かったか　→高いとはいえない　

4. 研究の評価は再現可能か　→再現可能

結果は何か

5. 研究は研究同士で似ていたか

6. レビューの全体的な結果は何か

7. 結果はどのくらい精確か

異質性の評価①

✤ まずは各結果の点推定値（図のRR、■）、次に95%信頼区間が各研究でどのくらいばらついているかを視覚的に評価

点推定値、信頼区間とも割とばらつきあり

異質性の評価②

✤ 異質性検定とI2検定を施行!

✤ 異質性検定　P<0.05%で有意な異質性あり.!

✤ I2 <20%で異質性は小さい、20-50％は中等度、50%以上は大きい

49

異質性の評価②

✤ 最終的に統合された研究の件数: 10件 (介入群794人,

コントロール群 700人)!

✤ 有意な異質性がでた!

✤ RR 0.68%(95%CI 0.47-1.00)!

✤ I2=59%

Step3 批判的吟味

結果は妥当か

1. レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか　→採用している

2. 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか　→検証している

3. 一次研究は、方法論的に質が高かったか　→高いとはいえない　

4. 研究の評価は再現可能か　→再現可能

結果は何か

5. 研究は研究同士で似ていたか　→内容的にも異質であり、検定上も異質性あり

6. レビューの全体的な結果は何か

7. 結果はどのくらい精確か

　最終的な統合結果

✤ Influential plotからはBarbosa-Cesnikによる研究が異質性と関連している可能性が高い

Barbosaの研究の異質性: 膿尿の定義は10^3 CFU/mlと他の研究より低い.!

コントロール群のUTI罹患率が他の研究より低い.その影響を取り除いてフォレスト・プロットを作成.

結果②　統合結果

統合結果

効果なしのライン

異質性の定量 患者数

各研究の影響

RR 0.6（0.49-0.80）有意にクランベリ製品がUTIの再発を減らす!異質性検定：I2 = 43%で 中等度の異質性あり

結果のまとめ

✤ RR＝0.6 ARR = 0.218-0.128 = 0.09 NNT=11!

✤ 半年間クランベリジュースを飲めば11人に１人は尿路感染の再発を防ぐ（再発率は22%から13%に減る）!

✤ 異質性は低くはなく,解釈には注意が必要である.

Step4 結果を患者のケアに適応する

1. 患者にとって重要なアウトカムがすべて考慮されたか

2. 想定されるサブグループ効果は信頼できるか

3.全体的なエビデンスの質はどれほどか　

4.利益はコストや考えられるリスクに見合うか !

Step4 結果を患者のケアに適応する

1. 患者にとって重要なアウトカムがすべて考慮されたか

2. 想定されるサブグループ効果は信頼できるか

3.全体的なエビデンスの質はどれほどか　

4.利益はコストや考えられるリスクに見合うか !

Step 4. 目の前の患者さんに当てはめる

✤ 患者:若年女性.!

✤ 疾患: 市中の非複雑性かつ再発性UTI!

✤ UTIの再発を主要なアウトカムとしてよいだろう!

✤ 今回有害事象は検証されていないが、普通に考えて重大な有害事象はなさそう（本文ではDM患者に対する高血糖の懸念の記載がある）

Step4 結果を患者のケアに適応する

1. 患者にとって重要なアウトカムがすべて考慮されたか→OK

2. 想定されるサブグループ効果は信頼できるか

3.全体的なエビデンスの質はどれほどか　

4.利益はコストや考えられるリスクに見合うか !

サブ・グループ解析の結果

✤ 以下の要因があればより強い効果あり.!

✤ 若年, 女性, UTIの再発歴, 錠剤ではなくジュース.!

✤ サブグループの設定は解析前になされているという点では信頼できるが、統計的有意差はない

Step4 結果を患者のケアに適応する

1. 患者にとって重要なアウトカムがすべて考慮されたか→OK

2. 想定されるサブグループ効果は信頼できるか

→有意差はないが信頼してもよいだろう

3.全体的なエビデンスの質はどれほどか　

4.利益はコストや考えられるリスクに見合うか !

全体的なエビデンスの質

✤ 複数のRCTが対象であるので、元来エビデンスレベルは高い!

✤ しかしながら１つ１つのRCTの質が高くなく（盲検化、隠蔽化が少なくLost follow-upも多い）またそれぞれの研究の対象、介入（クランベリーの製品や量）やアウトカム（UTIの定義）にばらつきが大きいため最終的なエビデンスレベルはあまり高くないのではないか

Step4 結果を患者のケアに適応する

1. 患者にとって重要なアウトカムがすべて考慮されたか→OK

2. 想定されるサブグループ効果は信頼できるか

→有意差はないが信頼してもよいだろう

3.全体的なエビデンスの質はどれほどか

→総合的にはあまり高くない　

4.利益はコストや考えられるリスクに見合うか !

Step4 結果を患者のケアに適応する

✤ クランベリ・ジュース 500 ml/day として,　　　　　

値段としては毎日150 円くらい (ほりうち調べ).!

✤ NNT＝11は悪くない数字だが１ヶ月で4500円、半年で27000円をかけるべきかどうかは患者さんの嗜好と経済状況によるだろう

Step 5. Step1~4のまとめ

✤ 単一の大規模RCTがなかったこともありメタアナリシスを探してみた。!

✤ クランベリ製品はUTIの再発を減らすのかもしれないが集められたRCT一つ一つの質の問題、メタアナリシスとしての異質性の問題がありそこまで強いエビデンスとはいえないか!

✤ 一方で害の少ない介入でもあり金銭面が許容できて患者さんが味を好むのであれば、試してみてもよいのでは

フォローの外来で

✤ 症状は軽快.!

✤ 水分摂取の指導をした.!

✤ クランベリ・ジュースのことは何だか言い出せなかった. 　!

✤ 結論:次に同じような患者さんが来たら,微妙に勧めて見るくらいでよいと判断した.　　　　　　　　　　　　

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写真出典: オーシャンスプレー クランベリー!ポッカサッポロフード&ビバレッジ株式会社!

www.pokkasapporo-fb.jp

最後までありがとうございました堀内　江原