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Fase postFase post--analanalíítica:tica:ValoraciValoracióón de las interacciones n de las interacciones
farmacocinfarmacocinééticasticas
17 de Marzo de 2010
Randa Derdabi
FIR 2 Análisis clínicos
Estado del arte en la monitorización de fármacos
17 de Marzo de 2010
La farmacocinLa farmacocinéética cltica clíínicanica� Es la ciencia que estudia la evolucievolucióón temporaln temporal del fármaco y sus metabolitos en el organismo a través del análisis cincinéético de las curvas concentracitico de las curvas concentracióón/tiempon/tiempo o cantidad/tiempo obtenidas a partir de muestras de fluidos orgánicos.
� También estudia la relación de las concentraciones del fármaco con la respuesta farmacolrespuesta farmacolóógicagica, así como valora y predice los efectos tefectos tóóxicosxicos.
� La concentración del fármaco en el lugar de acción no es estática y depende de las cinco fasescinco fases del proceso LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excre-ción.
17 de Marzo de 2010
ABSORCIÓN
EXCRECIÓN
Fármaco
DISTRIBUCIÓN
FFTejidos activosACCIÓN
Tejidos inactivos(Fijación)
F
F
METABOLISMO
F
F
17 de Marzo de 2010
InteracciInteraccióónn
“cualquier alteración en el sentido que sea de la respuesta previsible a la acción de un fármaco que sea consecuencia de la acción concurren-te en el organismo de otra sustancia química no producida por el orga-nismo”
17 de Marzo de 2010
Tipos de interacciones Tipos de interacciones
De carácter farmacéutico
De carácter farmacocinético
De carácter farmacodinámico
17 de Marzo de 2010
Interacciones farmacocinInteracciones farmacocinééticasticas
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
METABOLISMO
EXCRECIÓN
17 de Marzo de 2010
ABSORCIÓN
Cambios en el pH G.I.
Cambios en la motilidad G.I. y vaciamiento gástrico
Cambios en las propiedades fisicoquímicas
Alteraciones en el metabolismo intestinal (Glicoproteína P)
17 de Marzo de 2010
� Desplazamiento de la unión a proteínasplasmáticas:
� Cambio en el pH sanguíneo.
� Fármacos que dificultan la entrada o salida de otros a su sitio específico de acción:
DISTRIBUCIÓN
FENITOINA
RIFAMPICINA WARFARINA
M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.
TOLBUTAMIDAWARFARINA
17 de Marzo de 2010
� Las interacciones que se dan por alteraciones en el metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica.
METABOLISMO
Citocromo P450 o CYP450
� Existen varias isoenzimas, las demayor significación son:
• CYP1A2• CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E• CYP3A4
17 de Marzo de 2010
EXCRECIÓN
� La excreción o salida del fármaco del organismo sucede fundamentalmente por:
� Aunque también existe excreción: salivar, pulmonar , sudor o leche .
� Le afectan:� Cambios en el pH urinario.� Competición por transportador.
Excreción renal
Excreción biliar
17 de Marzo de 2010
Interacciones farmacocinInteracciones farmacocinééticasticas
� CON OTROS FÁRMACOS
� CON PRODUCTOS DE HERBOLARIO
� CON ALIMENTOS
� CON ALCOHOL
� CON TABACO
• Se pueden dar:
17 de Marzo de 2010
Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármacormaco
PRINCIPALMENTE ASOCIADAS CON:PRINCIPALMENTE ASOCIADAS CON:
�� EL DESPLAZAMIENTO DE UNIEL DESPLAZAMIENTO DE UNIÓÓN A LAS N A LAS PROTEPROTEÍÍNAS PLASMNAS PLASMÁÁTICAS. TICAS.
�� LA INDUCCILA INDUCCIÓÓN O INHIBICIN O INHIBICIÓÓN DE LAS N DE LAS ENZIMAS MICROSOMALES ENZIMAS MICROSOMALES HEPHEPÁÁTICAS: TICAS: OXIDASAS: CITOCROMO P450 (CYP)OXIDASAS: CITOCROMO P450 (CYP)
17 de Marzo de 2010
�� InducciInduccióón Enzimn Enzimáática:tica:�� Aumenta el aclaramiento.� Disminuye la concentración plasmática.� Disminuye el efecto terapéutico.
Depende de la semivida del fármaco inductor.Requieren más tiempo para producir alteraciones farmacocinéticas relevantes (1-4 semanas):Inicio gradual, desaparición rápida.
Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármacormaco
↑ Actividad CYP
17 de Marzo de 2010
CBZ PHT PB VPA ESM LTG IPs TACR MPA
ANTIBACTERIANOS:
RIFAMPICINA ���� ���� ���� ���� ���� ���� ���� ���� ����
ANTINEOPLASICOS:
METOTREXATO ���� ����
BLEOMICINA ����
VINBLASTINA ����
CISPLATINO ���� ����
CORTICOIDES: DEXAMETASONA ����
BARBITÚRICOS
FENOBARBITAL ���� ���� ���� ���� ���� ���� ����
CBZ: CARBAMAZEPINA
PHT: FENITOINA
PB: FENOBARBITAL
VPA: ÁC. VALPROICO
ESM: ETOSUXIMIDA
LTG: LAMOTRIGINA
IPs: INHIB. PROTEASA
TAC: TACROLIMUS
MPA: ÁC. MICOFENOLICO
Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármaco Inductorrmaco Inductor
Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2:473-81Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):246-255
Drug Metab. Pharmacokinet. 22(5):328-335 (2007)
17 de Marzo de 2010
�� InhibiciInhibicióón Enzimn Enzimáática:tica:�� Disminuye el Disminuye el aclaramiento.aclaramiento.
�� Aumenta la Aumenta la concentraciconcentracióón plasmn plasmááticatica..�� Aumenta la Aumenta la toxicidad del ftoxicidad del fáármacormaco..
Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármacormaco
Su efecto es máximo cuando alcanzan el estado de equilibrio.Suelen producir sus efectos de forma rápida.Los efectos tardan en revertir tras su retirada.
Inhibición CYP
17 de Marzo de 2010
CsA/TAC/SIR
ANTIBACTERIANOS :
ISONIAZIDA ���� ���� ���� ����
CLORANFENICOL ���� ����
MACROLIDOS ���� SULFONAMIDAS ����
ANTIFÚNGICOS KETOCONAZOL ���� ����
ANTIVIRALES RITONAVIR ���� ����
ANTINEOPLASICOS FLUOROURACILO ����
DOXIFLURIDINA ���� TAMOXIFENO ����
ANTIARRITMICOS
AMIODARONA
ESM
����
CBZ PHT PB VPA CBZ: CARBAMAZEPINA
PHT: FENITOINA
PB: FENOBARBITAL
VPA: ÁC. VALPROICO
ESM: ETOSUXIMIDA
CSA: CICLOSPORINA
TAC: TACROLIMUS
SIR: SIROLIMUS
Interacciones Interacciones FFáármaco rmaco -- FFáármaco Inhibidorrmaco Inhibidor
Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2:473-81
Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):246-255
17 de Marzo de 2010
Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármaco Inhibidorrmaco Inhibidor
CBZ PHT PB VPA ESM DIG
ANTIHIPERTENSIVOS:
DILTIAZEM ����
VERAPAMILO ����
ANTICOAGULANTES ORALES:
DICUMAROL
F. GASTROINTESTINALES:
CIMETIDINA ���� ����
OMEPRAZOL ���� ����
ANTIDEPRESIVOS ���� ���� ���� ����
ANTIPSICÓTICOS:
RISPERIDONA
INMUNOSUPRESORES:
TACROLIMUS
Izzedine H et al. Kidney International 2004; 66: 532-541
Dasgupta A et al. Ther Drug Monit 2001; 23(6):591-60
Armijo JA et al. Rev Neurol 2006; 42(11):681-690
CBZ: CARBAMAZEPINA
PHT: FENITOINA
PB: FENOBARBITAL
VPA: ÁC. VALPROICO
ESM: ETOSUXIMIDA
DIG: DIGOXINA
����
����
��������
��������
17 de Marzo de 2010Iwasaki K Drug Metab. Pharmacokinet. 22 (5): 328–335 (2007).
IMMUNOSUPRESORES
17 de Marzo de 2010
CASO CLCASO CLÍÍNICONICO
Comedicación:-Mopral (Omeprazol)-Zerit (Stavudina)-Epivir (Lamivudina)-Septrin (Trim.Sulfa)-Kaletra (Lopi.Rito)
“Kaletra” : : CombinaciCombinacióón de dos inhibidores de la proteasan de dos inhibidores de la proteasa��������Lopinavir y RitonavirLopinavir y Ritonavir
TRASPLANTADO HEPÁTICO EN TRATAMIENTO CON ANTIRETROVIRALES
17 de Marzo de 2010
Fecha Dosis(mg/dia)
Nivel(ng/ml)
27/6/05 10 55.6
28/6/05 0 51.8
30/6/05 0 26.6
1/7/05 0 43.8
2/7/05 0 33.8
4/7/05 0 40.2
7/7/05 0 36.6
8/7/05 0 29.0
11/7/05 0 28.1
12/7/05 0 25.3
13/7/05 0 21.4
Fecha Dosis(mg/dia)
Nivel(ng/ml)
14/7/05 0 16.8
18/7/05 0.5 28.5
22/7/05 0 27.6
29/7/05 0.5/5d 22.6
9/8/05 0.5/10d 14.5
16/8/05 0.5/6d 15.4
29/8/05 0.5/7d 10.6
7/9/05 0.5/7d 10.2
20/9/05 0.5/10d 8.8
23/9/05 0.5/3d 14.9
20/10/05 0.5/7d 12.3
MonitorizaciMonitorizacióón de n de TACROLIMUSTACROLIMUS
17 de Marzo de 2010
NIVELES DE TACROLIMUS NIVELES DE TACROLIMUS EN 3 MESES DE EVOLUCIEN 3 MESES DE EVOLUCIÓÓNN
0
10
20
30
40
50
60
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15
SEMANAS
NIVELES DE TACROLIM
US (ng/ml)
DOSIS (MG)
dosis (mg)
nivel (ng/ml)
�������� DOSIS 0.5 MG DOSIS 0.5 MG ��������5 D 10 D 6 D 13D 10 D 3 D 5 D 10 D 6 D 13D 10 D 3 D 7 D7 D
�������� �������� �������� �������� �������� �������� �������� ��������
17 de Marzo de 2010
Hojas de Ginkgo bilobaHojas de Ginkgo biloba
InteraccionesInteraccionesFFáármacormaco--planta medicinalplanta medicinal
� La mayorLa mayoríía de los pacientes no revela su uso.a de los pacientes no revela su uso.�� Pueden contener numerosos componentesPueden contener numerosos componentesbioactivos que contribuyen en grado variablebioactivos que contribuyen en grado variablea sus efectos farmacola sus efectos farmacolóógicos e interacciones.gicos e interacciones.
�� Ensayos clEnsayos clíínicos limitados.nicos limitados.
Estudio INFITO sobre el Consumo de Plantas Estudio INFITO sobre el Consumo de Plantas Medicinales en EspaMedicinales en Espa ñña 2007a 2007
17 de Marzo de 2010
PLANTAMEDICINAL
FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA
MECANISMO DE LA INTERACCIÓN
RESULTADO DE LA INTERACCIÓN
TIPO DE ESTUDIO
Ajo(Allium sativum)
SaquinavirRitonavir
Inducción de CYP3A4 y de glicoproteína P
���� AUC Abierto-marcadoAdministración cruzada (VS)
Ginseng siberiano(Eleutheroccus senticosus)
Digoxina No se conoce Afecta CYP2C9
���� concentraciones Caso clínico
Ginkgo(Ginkgo biloba)
Digoxina No se conoce ���� AUC pero sin cambio significativo en Cmax.
Casos clínicos
Hierba de S.Juan(Hypericum perforatum)
Inhibidores de laproteasaCiclosporina y TacrolimusCarbamacepinaAmitriptilinaMidazolamTeofilinaDigoxinaEtc…
Inducción de CYP3A /2C9 y P-gpInducción de CYP3A y P-gpInducción de CYP3AInducción de CYPInducción de P-gpInducción de CYPInducción de CYP3A y P-gp
�concentración sanguínea�AUC�AUC�concent.sanguínea� AUC� AUC� AUC���� aclaramiento
Abierto-marcado (Pac)Abierto-marcado (VS)Caso clínicoPlacebo controlado, Gr.paraleloAbierto-marcadoAdministración cruzada (VS)
Cardo mariano(Slybum marianum)
Indinavir Modulación de CYP3A y deglicoproteína P
� AUC Abierto-marcadoAdministración cruzada (VS)
Plantas conantranoides
Diversos fármacos, AEPs
Disminución de la absorción
Hu Z et al. Drugs 2005; 65(9):1239-1282
INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FINTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FÁÁRMACOSRMACOS
Hipericinas
Hiperforinas
17 de Marzo de 2010
PLANTAMEDICINAL
FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA
MECANISMO DE LA INTERACCIÓN
RESULTADO DE LA INTERACCIÓN
TIPO DE ESTUDIO
Alfalfa(Medicago sativa)
Inmunosupresores Activa los linfocitos TActividad inmunoestimulante
Antagonismo farmacológico Caso clínico
Ajo(Allium sativum)
Inmunosupresores(CsA,Tacrolimus y Sirolimus)
Inhibe la actividad de algunas isoenzimas secundarias de CYP450
Incremento de concentraciones plasmáticas
Ensayos in vitro, en animales y en humanos
Equinácea(Equinacea sp)
CsA, Tacrolimus y Sirolimus
Induce la actividad de CYP3A4. Inhibe CYP1A2,2C9 y 2D6
Reducción de concentraciones plasmáticasIncremento de concentraciones plasmáticas
Estudios in vivo sobre voluntarios sanos
Ginseng(Panax ginseng)
Inmunosupresores Actividades inmunoestimulantes e inmunosupresoras
Antagonismo/Sinergismo farmacológico
Ensayos en animales,in vitro y en voluntarios sanos
Ginkgo(Ginkgo biloba)
CsA, Tacrolimus y Sirolimus
Inhibe la actividad metabólica de CYP 1A
No afectación importante, las isoenzimas 1A no son la principal vía de metabolismo hepatico
Estudio in vitro
Hierba del clavo(Geum chiloense)
CsA,Tacrolimus y Sirolimus
Inhibe la actividad metabólica del complejo enzimático del citocromo P450
Incrementa concentraciones plasmáticas
Caso clínicoEvidencia empírica
* Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84
INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESINTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESCON FCON FÁÁRMACOS RMACOS INMUNOSUPRESORES*INMUNOSUPRESORES*
17 de Marzo de 2010
PLANTAMEDICINAL
FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA
MECANISMO DE LA INTERACCIÓN
RESULTADO DE LA INTERACCIÓN
TIPO DE ESTUDIO
Hierba de San Juan(Hypericum perforatum)
CsA, Tacrolimus y Sirolimus
Induce el complejo enzimático del citocromo P450 y de la glicoproteína P
Reducción de concentraciones plasmáticas
Ensayos clínicos y casos clínicos
Melón amargo(Momordica charantia)
Inmunosupresores Inhibición de los linfocitos T y los monocitos
Sinergismo farmacológico Evidencia empírica
Naranja amarga(Citrus grandisCitrus aurantium)
CsA No se conoce el mecanismo Incrementa concentraciones plasmáticas
Ensayo en animales
Uña de gato(Uncaria Tormentosa)
InmunosupresoresCsA, Tacrolimus y Sirolimus
Actividad inmunoestimulanteInhibe citocromo P450
Antagonismo farmacológicoIncrementa concentraciones plasmáticas
Ensayos y estudios in vitro
Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84
INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESINTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESCON FCON FÁÁRMACOS RMACOS INMUNOSUPRESORESINMUNOSUPRESORES (CONT.)(CONT.)
Hyperecum perforatum
17 de Marzo de 2010
Interacciones Interacciones FFáármacormaco--AlimentoAlimento
Pueden afectar a la farmacocinPueden afectar a la farmacocinéética del ftica del fáármaco a cualquier nivel LADME.rmaco a cualquier nivel LADME.
•• INHIBICIINHIBICIÓÓN DE CYP450N DE CYP450
•• Zumo de pomelo, zumo de uvaZumo de pomelo, zumo de uva
•• Dietas ricas en carbohidratosDietas ricas en carbohidratos
•• INDUCCIINDUCCIÓÓN DE CYP450N DE CYP450
•• Componentes de algunas CrucComponentes de algunas Crucííferasferas
•• Dietas hiperprotDietas hiperprotééicasicas
•• REDUCCIREDUCCIÓÓN DEL ACLARAMIENTON DEL ACLARAMIENTO
•• Dietas hipoprotDietas hipoprotééicas.icas.
Ann Nutr Metab 2008;52(suppl 1): 29-32
17 de Marzo de 2010
�� METILXANTINASMETILXANTINAS: Caf: Caféé, t, té…é…..
�� ÁÁCIDOS GRASOS OMEGACIDOS GRASOS OMEGA--3: 3:
�� PROCESOS DE ELABORACIPROCESOS DE ELABORACIÓÓN DE LOS ALIMENTOS:N DE LOS ALIMENTOS:
�� Asado a la brasa sobre carbAsado a la brasa sobre carbóón vegetal: n vegetal: capacidad inductoracapacidad inductora
�� RESTRICCIRESTRICCIÓÓN DE SODIO:N DE SODIO:
PACIENTES EN TRATAMIENTO CON PACIENTES EN TRATAMIENTO CON LITIOLITIO..
Interacciones Interacciones FFáármacormaco--AlimentoAlimento
WARFARINA
Archives of Medical Research 38 (2007) 901e904
17 de Marzo de 2010
Interacciones Interacciones FFáármacormaco--AlcoholAlcohol
•• INGESTA AGUDAINGESTA AGUDA
InhibiciInhibicióón del metabolismon del metabolismo
• INGESTA CRINGESTA CRÓÓNICANICA
InducciInduccióón del metabolismon del metabolismo
FENOBARBITAL
FENOBARBITAL
M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.
17 de Marzo de 2010
Interacciones Interacciones FFáármacormaco--TabacoTabaco
� HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS::Capacidad inductora.Capacidad inductora.
� AFECTA PRINCIPALMENTE A FÁRMACOS COMO:
�� ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS:CLOZAPINA.
� INHIBIDORES DE LA PROTEASA.� VARIOS: TEOFILINA, OLANZAPINA, FLECAINIDA…
MUCHAS GRACIAS MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA POR VUESTRA ATENCIATENCIÓÓNN