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ENTEROCOLITE NEUTROPENICA
Patrizia Dall’Igna
Clinica Chirurgica Pediatrica, Università di Padova
Torino, 22 Settembre 2010
GICOPGruppo Italiano di Chirurgia Oncologica Pediatrica
INTENSIFICAZIONE CURE (CT, TRAPIANTO)
AUMENTO TASSO SOPRAVVIVENZA
INTENSIFICAZIONE TERAPIA DI SUPPORTO CONTRO INFEZIONI
IMMUNOCOMPROMISSIONE
Infezioni nel bambino oncologico
Fattori di rischio predisponenti:
• Modificazione delle barriere naturali (cute e mucose)
• Modificazione dell’immunita’ naturale ed acquisita
• Chemioterapia riduce numero granulociti e causa difetti nella chemiotassi, produzione di superossidasi, fagocitosi e azione battericida
• Alterazione linfociti B e T con riduzione produzione Ig, agglutinazione e batteriolisi, mancata neutralizzazione tossine batteriche
Infezioni nel bambino oncologico
Fattori di rischio predisponenti:
• Glucocorticoidi alterano l’azione dei macrofagi facilitando l’infezione da parte di batteri, funghi, protozoi e virus
• Presenza di corpi estranei (CVC, protesi)
• Terapia Intensiva (procedure invasive, colonizzazioni batteriche e fungine, uso di AB ad ampio spettro, malnutrizione)
Infezioni nel bambino oncologico
SPESSO INTERESSANO
IL TRATTO GASTRO-INTESTINALE
Ascessi epatici e splenici
Pancreatite, Gastrite, Colecistite
EnterocoliteInfezioni perianali
Enterocolite neutropenica o TifliteAppendicite
Pneumatosi intestinale benigna
TIFLITETYPHLON = CIECO
TIFLITE o
ENTEROCOLITE NEUTROPENICA o
Enterocolite necrotizzanteo
Sindrome ileo-ciecale
Infiammazione transmurale necrotizzante del cieco, spesso con interessamento del colon
ascendente e dell’ileo
IN
Pazienti severamente immunocompromessi
con ANC < 500/μL
• Descritta soprattutto come complicanza della leucemia (AML)
• Riportata sempre più frequentemente:
– in bambini e adulti affetti da altre malattie ematologiche o tumori solidi
– in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita
– come complicanza di trapianto di midollo
Incidenza
Incidenza esatta non conosciuta
– Criteri di inclusione differiscono tra i vari studi
– No diagnosi
– Pazienti con sintomi GI moderati possono aver avuto diagnosi di tiflite
Incidenza sembra in lieve aumento
– Miglioramento capacità di diagnosi
– Uso più frequente di ECO e TAC
Incidenza
• Revisione di 145 articoli con 5.058 casi riporta incidenza del 5.3% nella popolazione adulta
• Bambini con AML particolarmente predisposti
– Sloas (1993): più della metà dei pazienti con tiflite era affetta da AML
– Hobson (2005): tiflite comparsa in 3/61 dei pazienti affetti da AML e in 3/253 dei pazienti affetti da ALL
– In uno studio autoptico, riportato un tasso di prevalenza del 24% in bambini con leucemia
• Incidenza del 3.5% in una popolazione di 132 bambini dopo trapianto di midollo
• Incidenza: 83/3171 (2.6%)
• 3.3% In leucemia/linfoma
• 2.4% In tumori solidi
• 1.7% In trapianto di midollo
• 0.6% In tumori SNC
MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387
Età
Pazienti > 16 anni: > Rischio
Leucemia/linfoma: > rischio nei bambini piùgrandi
Tumori solidi: > rischio nei bambini più piccoli
• Moderata infiammazione auto-limitante
• Necrosi fulminante della parete intestinale con perforazione
• Localizzazione prevalente al ciecoRidotto drenaggio linfaticoElevata distensibilità con compromissione dell’apporto ematico
Aspetti macro-microscopici
Aspetti macroscopici ed istologici
Ispessimento della parete intestinale
Perdita della mucosa
Edema intramurale
Emorragie intramurali (trombocitopenia)
Ulcere/necrosi mucosa
“Masse” di batteri
Assenza di risposta infiammatoria
NON INFILTRAZIONE LEUCEMICA
Patogenesi
NEUTROPENIA
Patogenesi
• Danno della mucosa dovuto a farmaci citotossici (la neutropenia di per sé può provocare ulcere mucose, senza l’azione dei farmaci)
• Distensione ciecale con compromissione dell’apporto ematico
• AB e steroidi alterano la flora batterica e la crescita di funghi
• Invasione batterica e fungina con infiammazione transmurale, successiva perforazione e peritonite
• Batteriemia complicazione frequente
Colonie batteriche traslocate nella sottomucosa
Farmaci e tifliteDaunorubicina
Citarabina
Topotecan-Idarubicina
Ciclofosfamide-Idrocortisone
Ciclofosfamide-Metotrexate
Ciclofosfamide-Carboplatino
Carboplatino-Metotrexate
I diversi regimi di trattamento rendono difficile l’individuazione di un particolare farmaco correlato all’insorgenza della tiflite
Necessari trial clinici prospettici
Sintomi e Segni
Dolore addominale 90%
Febbre a poussée 84%
Neutropenia (durata media 8 giorni) 99%
Nausea, Vomito, Diarrea (anche emorragica), Distensione addominale, Ipotensione, Sensazione di massa o massa vera e propria
Sintomi e Segni
Emocolture negative
Se positive: Escherichia coli, Enterococcus, Stafilococco e Streptococco species, Klebsiella species, Pseudomonas species
Coprocolture negative
Se positivie: Clostridium difficile
Diagnosi differenziale
Enterocolite da CMV
Enterocolite pseudomembranosa (diarrea associata alla terapia AB e crescita di Clostridium difficile)
Gastroenteriti virali (altri organi interessati; CMV, Adenovirus)
GVHD (bocca, cute)
Appendicite
Diagnosi strumentale
ECOGRAFIAe TAC Esami di scelta
Ispessimento parete intestinale
Edema peri-ciecale e del mesentere
Diagnosi differenziale con appendicite
RX ADDOME non specifico
Pneumatosi
Diagnosi strumentale
Spessore della parete intestinale ≥ 0.3 cm considerato anormale
SA Teefey, AJR 1987; 149:731-733
MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387
TLV Gray, Leukemia and Lymphoma 2010; 51(5):768-777
Marcato ispessimento asimmetricodella parete ciecale
IMAGING
ECOGRAFIA
Una sonda ecografica ad alta risoluzione permette di visualizzare i singoli strati della parete intestinale come un alternarsi di strati iper- ed ipoecogeni
MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387
IMAGING
Nella TAC difficile identificazione superficie mucosa a causa del contenuto intestinale e per le modificazioni infiammatorie circostanti
TAC
MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387
IMAGING
• Spessore parete > 0.3 cm, determinata all’ECO
• Durata neutropenia
• Febbre
• Resistenza addominale
Associati significativamente alla durata della tiflite
MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387
Trattamento
Approcciomultidisciplinare
TERAPIA DI SUPPORTO
Digiuno ed eventuale SNG (batteriemia?,sepsi?)
Fluidi e NPT
Trasfusione di emazie
Antibiotici a largo spettro e Antifungini
Fattori di stimolazione dei granulociti
Glutamine (agenti citoprotettori enterici)
Trattamento
CHIRURGIA
• Perforazione, sanguinamento persistente, occlusione
• Deterioramento condizioni cliniche con fallimento terapia di supporto
• Asportazione tratto interessato (emicolectomia) e confezionamento ileostomia
• Paracentesi?
• Laparoscopia? Scelta del trattamento chirurgico
Casi chirurgiciSilliman, Cancer 1994; 1;74(1):203-16
68/1080 Pazienti
7 Sospetta appendicite 4 Appendicite acuta (appendicectomia)
1 Perforazione ileale (resezione-anastomosi)
2 Ndp (appendicectomia)
5 Tiflite 4 Emicolectomia destra con ileostomia terminale,
1 Laparotomia diagnostica
4 Occlusione intestinale 4 Adesiolisi
3 Massa 1 Perforazione del sigma con ascesso (resezione sigma
e colonstomia)
1 Ascesso appendicolare (appendicectomia)
1 Invaginazione (resezione-anastomosi)
Casi chirurgici
4/94 Chirurgia 3 Emicolectomia destra con ileostomia terminale
1 Laparoscopia per pneumoperitoneo: no perforazione
2/94 Paracentesi 1 Trasudato
1 Drenaggio percutaneo di ascesso (perforazione?): decesso
MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387
6/16 Chirurgia
2 Decessi 1 Sepsi
1 Necrosi
CR Moir, AM J Surg 1986; 151:563-566
Casi chirurgici
3/40 Chirurgia 1 Necrosi estesa: colectomia subtotale ed ileostomia
1 Appendice perforata con infiammazione del colon ascendente
1 Ulcera gastrica
D Mullassery, J Ped Surg 2009; 44:381-385
2/12 Chirurgia 1 Sospetta appendicite: tiflite
1 Pneumoperitoneo: perforazione digiunale da GVHD
M Schlatter, J Ped Surg 2002; 37(8):1151-1155
Mortalità
50-100%
8.3%
2.2%
Riduzione tasso di mortalità grazie a criteri clinici standardizzati, diagnosi radiologica precoce e terapia appropriata
RC Shamberger, Cancer 1986; 57:603-609
MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387
MM Sloas, Clin Infect Dis 1993; 17:484-490
Tiflite NO Intervento
SI Interventose:
PERFORAZIONE
CONDIZIONI CLINICHE GRAVI
Appendicite
• Frequenza: simile
• Malattie ematologiche associate: simili
• Febbre e diarrea sempre presenti nella tiflite ma non sempre nell’appendicite
• TAC può ottenere la diagnosi, ma ispessimentodell’appendice presente anche in alcuni casi di tiflite
• ECO: struttura tubulare a fondo cieco, non comprimibile; spessore della parete >2 mm ediametro > 6 mm, aumentata ecogenicita’ tessutomesenterico circostante
DD Bensard et al. Seminars in Ped Surg 1997
Symptom/Finding
Typhlitis
Appendicitis Malignancy
ALL/AM L
Common
N o a sso cia tion C h e m o t h e r a p y
In d u ction
Common
N o a sso cia tion Symptoms
Nausea/vomiting
Common
Common D ia rrh ea
Common
Uncommon Fever
Common
Uncommon Physical findings
Abdominal distension
Common
Uncommon Right-lower-quadrant
tenderness
Common
C om m on Diffuse tenderness
Common
Uncommon N eu trop en ia
Common
Common Radiographic findings
Ileus
Common
C om m on Pneumatosis intestinalis Common
Uncommon Cecal compression
Uncommon
C om m on
Ha un significatola contadei neutrofilinelladiagnosi differenzialetra
tiflite e appendicite?
Tiflite ANC < 500/μL
Appendicite ANC > 500/μL
MJ Hobson J Ped Surg 2005; 40:214-220
5 Pazienti con appendicite:
0 – 300/μL
VA Wiegerieng, J Ped Hematol Oncol 2008; 30 (6):464-467
Pazienti con appendicite:
7 Intervento
1 Interventoelettivo(dopo8 settimane)
1 Interventoin laparoscopia
No mortalità o morbidità
MJ Hobson, J Ped Surg 2005; 40:214-220
5/113 Pazienti con appendicite:
Trattamento con Meropenem
No intervento
Non recidive
VA Wiegerieng, J Ped Hematol Oncol 2008; 30 (6):464-467
Appendicite Intervento
Ma cosa facciamo se non siamo sicuri
della diagnosi?
OSSERVAZIONE
LAPAROSCOPIA
INTERVENTO
Pneumatosi intestinale benigna
Presenza di aria nella parete intestinale (sottomucosa e sottosierosa)
Aumento in seguito ad aumento SCT
Fattori predisponenti:• GVHD (soprattutto intestinale)
• Steroidi
• Maschi
Diagnosi radiologica
Decorso benigno
Sintomi e Segni
Dolore addominale, Distensione addominale, Diarrea, Febbre, Vomito
Pneumoperitoneo, Pneumoretroperitoneo, Pneumomediastino, Pneumotorace, Enfisema sottocutaneo
In genere sintomi lievi
Riscontro occasionale
Trattamento
Nonostante il quadro radiologico “impressionante”
il trattamento è conservativo
• Digiuno
• AB (Metronidazolo)
• TPN
• Graduale ripresa alimentazione
Pneumatosi intestinalebenigna
NO Intervento
SI Interventose:
PERFORAZIONE
CONDIZIONI CLINICHE GRAVI
Ascessi epatici e spleniciRottura della milza
Emorragie intraddominaliInvaginazione
VolvoloOcclusione intestinale
Pancreatite, Gastrite, Colecistite EnterocoliteInfezioni perianali
TifliteAppendicite
Pneumatosi intestinale
7/464 appendicite8/464 tiflite
7/8 con tiflite: T > 38.5° C
7/7 con appendicite: T normale
6/8 con tiflite: diarrea
7/7 con appendicite: no diarrea
In 8 con tiflite: diagnosi con TAC
In 2/7 con appendicite: diagnosi con TAC
MJ Hobson, J Ped Surg 2005; 40:214-220