Post on 11-Jan-2017
Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de secundaire preventie van CVA, gevolgd door de Transparantiefiche van juni 2010.
Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA) Zoekdatum tot 15 maart 2015 Een overzichtsartikel bevestigt de boodschap van de transparantiefiche1. Na een CVA of TIA is het risico op een recidief groot (6% per jaar) waardoor een preventieve medicamenteuze aanpak verantwoord is. In afwezigheid van VKF is acetylsalicylzuur de eerste keus en clopidogrel een alternatief bij intolerantie of contra-indicatie voor acetylsalicylzuur. Er is geen plaats voor combinaties van antitrombotica. Heelkundig ingrijpen valt te overwegen bij een carotisstenose van meer dan 70%. Het belang van de aanpak van cardiovasculaire risicofactoren (roken, hypertensie, hyperlipemie en hyperglykemie) met medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies (rookstop, dieet, beweging) wordt benadrukt. Referenties 1. Rédaction Prescrire. Après un AVC ischémique: prévention des récidives. Prescrire
2014;34:681-84.
Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten
Zoekdatum tot 1 maart 2014
Natuurlijk verloop
De ABCD2 score, een gevalideerd instrument om het risico van CVA na een doorgemaakt TIA in te schatten, heeft volgens een recente meta-analyse een beperkte voorspellende waarde1. De sensitiviteit van deze score varieerde van 37% tot 87% en de specificiteit van 81% tot 34%. Volgens de auteurs zijn symptomen zoals afasie en motorische uitval de belangrijkste risicofactoren.
Het gebruik van implanteerbare holters (implantable loop recorders (ILR)) zou de kans verhogen op het detecteren van voorkamerfibrillatie als oorzaak van een CVA. Een studie met 51 patiënten die initieel de diagnose CVA kregen zonder voorkamerfibrillatie, toont aan dat een ILR bij 25% van de patiënten toch voorkamerfibrillatie detecteerde. In afwachting van de resultaten van lopende studies is het voorlopig nog te vroeg om dit relatief invasief en duur diagnostisch middel aan te bevelen2.
Medicamenteuze aanpak
Een systematische review onderzocht of een behandeling met twee anti-aggregantia werkzamer is dan een behandeling met één anti-aggregans bij patiënten na een ischemisch CVA of TIA3. De geïncludeerde patiënten werden gedurende minstens één jaar behandeld met één of twee anti-aggregantia (acetylsalicylzuur, clopidogrel, dipyridamol, ticlopidine). Het risico van een nieuw CVA verminderde niet door een behandeling met twee anti-aggregantia vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of met enkel clopidogrel.
a. Systematische review met meta-analyse waarin 7 RCT’s met een minimale duur van 1 jaar werden geïncludeerd met in totaal 39.574 patiënten. Studies met doses acetylsalicylzuur hoger dan 325 mg werden uitgesloten. Een behandeling met twee anti-aggregantia verminderde niet statistisch significant het risico van een nieuw CVA vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of clopidogrel (vs. ASA: RR = 0,89; 95% - BI 0,78 tot 1,01; vs. clopidogrel: RR = 1,01; 95% - BI 0,93 tot 1,08). 3 studies onderzochten de associatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel en 3 studies de associatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol. Het risico van een intracraniële bloeding was hoger bij gebruik van twee anti-aggregantia vergeleken met enkel clopidogrel (RR = 1,46; 95% - BI 1,17 tot 1,82). Vergeleken met enkel acetylsalicylzuur gaf combinatietherapie geen hoger risico van bloeding (RR = 0,99; 95% BI 0,70 tot 1,42).
Deels in tegenspraak hiermee is in een recente Chinese studie bij patiënten met een TIA of een beperkt ischemisch CVA een significant verminderd risico van een nieuw CVA op korte termijn vastgesteld met de associatie van acetylsalicylzuur en
clopidogrel, vergeleken met acetylsalicylzuur alleen4. Het type CVA’s bij Aziatische patiënten verschilt wel van dat van Westerse populaties. Intracraniële stenosen komen bijvoorbeeld frequenter voor.
a. Een RCT uit China randomiseerde 5.170 patiënten binnen 24u na het ontstaan van een TIA of beperkt CVA naar een behandeling van 90 dagen met acetylsalicylzuur 75mg + clopidogrel (300 mg op dag 1, gevolgd door 75 mg vanaf dag 2) of acetylsalicylzuur 75mg + placebo. In de groep die clopidogrel kreeg, werd acetylsalicylzuur gestopt na 21 dagen. Na 90 dagen waren er in de groep met clopidogrel en acetylsalicylzuur significant minder CVA’s (8,2% vs. 11,7%, HR = 0.68; 95% - BI 0,57 tot 0,81). Er was geen verschil in aantal bloedingen tijdens deze korte follow-up periode.
Een systematische review onderzocht de werkzaamheid van β-blokkers in de secundaire preventie van CVA en TIA (los van hypertensiebehandeling)5. Er kon geen statistisch significant verschil aangetoond worden op de eindpunten CVA, mortaliteit en cardiovasculaire eventsa. Van het kortwerkende atenolol werd vroeger reeds vermoed dat het minder goed beschermt tegen CVA dan andere antihypertensieve behandelingen6.
a. Systematische review waarin 2 RCT’s geïncludeerd werden die atenolol 50mg vergeleken met placebo bij 2.193 patiënten na een CVA of TIA, (onafhankelijk van al dan niet hypertensie). Atenolol geeft geen statistisch significante reductie van het risico op fataal en niet-fataal CVA vergeleken met placebo (RR 0,94, 95% BI 0,75 tot 1,17). Ook op andere eindpunten (mortaliteit, myocardinfarct, cardiale sterfte en majeure vasculaire events) bleek geen significant verschil.
In hun update van de NHG standaard Beroerte wijzigen de auteurs hun advies over het gebruik van anti-aggregantia7 in de secundaire preventie van CVA. Bij patiënten met een TIA of een CVA zonder cardiale emboliebron wordt een behandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol aanbevolen. De auteurs baseren zich op de ESPRIT-studie en 2 meta-analyses na het verschijnen van deze RCT, waaruit blijkt dat dipyridamol een bescheiden effect heeft in de secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. De auteurs stellen dat dit bescheiden effect klinisch relevant is.
Heelkundige aanpak
Twee gerandomiseerde studies tonen geen meerwaarde van het sluiten van een patent foramen ovale, vergeleken met enkel medicatie. In de RESPECT-studie werden 980 patiënten na een cryptogeen CVA gerandomiseerd naar een medicamenteuze behandeling (anticoagulantia of anti-aggregantia) of een heelkundige aanpak met sluiten van een patent foramen ovale8. Na een gemiddelde follow-up van 2,6 jaar was er geen verschil in het primaire eindpunt; CVA of sterftea. In de tweede studie, PC-studie, werden 414 patiënten gerandomiseerd9. Na 4 jaar was er geen statistisch significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte, CVA of perifere trombo-embolieb. Eerder toonde de CLOSURE-studie al geen voordeel aan van sluiten van een patent foramen ovale.
a. RESPECT-studie: RCT waarin 980 patiënten gedurende gemiddeld 2,6 jaar werden opgevolgd. In de ‘intention to treat’ analyse was er geen statistisch significant verschil tussen de groep die medicatie kreeg en de groep waarbij het patent foramen ovale via transcutane weg gesloten werd (HR = 0,49; 95% BI 0,22 tot 1,11; p = 0,08). Er was geen statistisch significant verschil in ongewenste effecten. In de medicatiegroep kreeg 46.5% enkel acetylsalicylzuur, 25,2% kreeg warfarine en 14% clopidogrel. De patiënten in de heelkundegroep kregen na de ingreep ook een behandeling met anti-aggregantia met tijdens de eerste maand een associatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv. statines) kregen.
b. PC-studie: RCT die 414 patiënten gedurende 4 jaar randomiseerde naar een behandeling met medicatie of sluiting van een patent foramen ovale via transcutane weg. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen op het primair eindpunt sterfte, CVA of perifere trombo-embolie (HR = 0,63; 95% BI 0,24 tot 1,62 p = 0,34). Er was eveneens geen statistisch significant verschil in ongewenste effecten. De antitrombotische behandeling van de patiënten in de medicatiegroep werd bepaald door de behandelend arts en bestond uit anti-aggregantia of anticoagulantia. In de heelkundegroep bestond de behandeling uit acetylsalicylzuur gedurende minstens 5 maanden met ticlopidine of clopidogrel gedurende 1 tot 6 maanden. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv. statines) kregen.
In een eerdere update (2012) bespraken we reeds de resultaten van de SAMMPRIS-studie waaruit bleek dat stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA nadelig is. De resultaten na 2 jaar follow-up bevestigen dit: het percentage CVA of sterfte bedroeg 14,1% in de medicatiegroep vergeleken met 20,6% in de groep na stenting10.
Referenties
1. Hill MD. ACP Journal Club: review: a dichotomized ABCD2 score has limited ability to predict stroke risk </= 90 days after TIA. Ann Intern Med 2013;158:Jc12. DOI: 10.7326/0003-4819-158-8-201304160-02012.
2. Kamel H. Subclinical Atrial Fibrillation Is Common in Patients with Cryptogenic Stroke NEJM Journal Watch 2013, April 30. Comment on: Cotter PE et al. Incidence of atrial fibrillation detected by implantable loop recorders in unexplained stroke. Neurology 2013 Apr 23; 80:1546. (http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e31828f1828), DOI: 10.1212/WNL.0b013e31828f1828.
3. Lee M, Saver JL, Hong KS, et al. Risk-benefit profile of long-term dual- versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159:463-70. DOI: 10.7326/0003-4819-159-7-201310010-00006.
4. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1215340.
5. De Lima LG, Soares BG, Saconato H, et al. Beta-blockers for preventing stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD007890. DOI: 10.1002/14651858.CD007890.pub2.
6. BCFI. Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie 2014.
7. Beusmans G, Van Noortwijk-Bonga H, Risseeuw N, et al. NHG-Standaard Beroerte. Huisarts Wet 2013;56:626-38.
8. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368:1092-100. DOI: 10.1056/NEJMoa1301440.
9. Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368:1083-91. DOI: 10.1056/NEJMoa1211716.
10. Kamel H. Medical Therapy Beats Intracranial Stenting Even Over the Long Term NEJM Journal Watch 2013, December 3. Comment on: Derdeyn CP et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): The final results of a randomised trial. Lancet 2013 Oct 26; [e-pub ahead of print]. (http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62038-3/fulltext).
Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten
Zoekdatum tot 1 april 2013
Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak
Bij patiënten met een lacunair herseninfarct leidt het associëren van clopidogrel aan aspirine niet tot een extra vermindering van het risico op een nieuw CVAa. Deze associatie verhoogt wel significant het risico op bloedingen en sterfte. Lacunaire herseninfarcten vormen een kwart van alle ischemische CVA’s en worden veroorzaakt door afsluiting van kleine bloedvaten. a. RCT waarin 3.020 patiënten met een symptomatisch lacunair infarct (bevestigd op MRI)
gerandomiseerd werden naar een behandeling met clopidogrel 75 mg per dag of placebo1. Beide groepen kregen 325 mg acetylsalicylzuur per dag. Na een gemiddelde follow-up van 3,4 jaar was het risico op een nieuw CVA in de combinatiegroep niet verminderd (HR 0,92; 95%BI van 0,72 tot 1,16). Het risico op een ernstige bloeding was met de associatie bijna dubbel zo groot (hazard ratio 1,97; 95%BI van 1,41 tot 2,71).
Volgens een meta-analyse heeft een hogere consumptie van omega-3-vetzuren via voedingssupplementen bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen geen beschermend effect op het optreden van cerebrovasculaire incidentena. a. Een meta-analyse van 26 prospectieve cohort studies en 12 RCT’s onderzocht het effect van
visconsumptie en van omega-3-vetzuren op de incidentie van CVA2. De observationele studies onderzochten visconsumptie in primaire preventie; de gerandomiseerde studies betroffen voedingssupplementen van omega-3-vetzuren, meestal in secundaire preventie (patiënten met cardiovasculaire aandoeningen). Het gepoolde relatieve risico voor secundaire preventie met supplementen bedroeg 1,17 (95%BI 0,99 tot 1,38), dus geen significante winst. De studies in primaire preventie toonden een gepoold relatief risico van 0,98 (95%BI 0,89 tot 1,08).
De VITATOPS-studie toonde aan dat een combinatiepreparaat met vitamine B en foliumzuur in secundaire preventie na CVA niet werkzamer is dan placebo3. Een subgroepanalyse van deze trial onderzocht of er een interactie bestaat tussen dit combinatiepreparaat en anti-aggregerende medicatiea,4. Uit de resultaten blijkt dat dit combinatiepreparaat bij patiënten die geen anti-aggregantia kregen, het risico op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) wel verlaagt. Bij patiënten die wel anti-aggrantia nemen, is er geen risicoreductie aangetoond. Dergelijke subgroepanalyses geven echter geen bewijs, ze zijn hypothesevormend. a. Niet geprespecifieerde subgroepanalyse van de VITATOPS-studie die 8.164 patiënten met recent
CVA of TIA randomiseerde naar een behandeling met een vitamine B-preparaat (2mg foliumzuur, 25mg vitamine B6 en 500µg vitamine B12) of placebo4. De follow-up bedroeg gemiddeld 3,4 jaar. Bij patiënten die geen anti-aggregerende medicatie kregen, kon er vergeleken met placebo voor het combinatiepreparaat een statistisch significante risicoreductie op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) aangetoond worden; HR 0,76 (95%BI 0,60 tot 0,96). Bij patiënten die wel anti-aggregerende medicatie kregen was er met het combinatiepreparaat geen verschil (HR 0,94, 95%BI 0,83 tot 1,07).
Referenties 1. Manchak M, Holloway R. Adding clopidogrel to aspirin did not reduce recurrent
stroke and increased bleeding in lacunar stroke. ACP Journal Club, December 2012. Comment on: SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012;367:817-24
2. Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, et al. Association between fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012 Oct 30;345:e6698
3. VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:855-65
4. Hankey GJ, Eikelboom JW, Yi Q, et al. Antiplatelet therapy and the effects of B vitamins in patients with previous stroke or transient ischaemic attack: a post-hoc subanalysis of VITATOPS, a randomized, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11: 512–20
Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 april 2012 Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak? Na een CVA of TIA is correcte regeling van de bloeddruk één van de maatregelen om het risico op een nieuw cardiovasculair accident te verminderen. Hoe strikt de bloeddruk moet geregeld worden is onduidelijk. Analyse van gegevens over vooraf gedefinieerde subgroepen van de PROFESS-trial (telmisartan versus placebo bij patiënten met recent ischemisch CVA) doet vermoeden dat te strikte regeling van de bloeddruk na een ischemisch CVA nadelig kan zijna. De patiënten werden verdeeld in 5 groepen op basis van de gemiddelde systolische bloeddruk bereikt tijdens de studie: lager dan 120 mmHg, 120-130 mmHg, 130-140 mmHg, 140-150 mmHg en hoger dan 150 mmHg. Vergeleken met patiënten met een bereikte bloeddruk tussen 130-140 mmHg was het risico op een nieuw CVA significant hoger in de groepen met bloeddruk lager dan 120 mmHg, tussen 140-150 mmHg en hoger dan 150 mmHg. Bij oudere patiënten (>75 jaar) was het risico van een cerebrovasculair accident door striktere bloeddrukregeling nog meer uitgesproken. Deze gegevens wachten op bevestiging door onderzoek waarin patiënten gerandomiseerd worden naar verschillende streefwaarden qua bloeddruk.
a. In de PROFESS-trial werden 20.330 patiënten na een recent ischemisch CVA van niet-cardiale oorsprong gerandomiseerd tussen behandeling met acetylsalicylzuur met dipyridamol versus clopidogrel, en telmisartan versus placebo. De gemiddelde follow-up bedroeg 2,5 jaar. Patiënten werden verdeeld in vooraf gedefinieerde groepen op basis van hun gemiddelde systolische bloeddruk tijdens de studie. In de groep met bloeddrukken tussen 130-140 mmHg werd 6.8% (95%BI 6,1-7,4) getroffen door een recidief CVA (primaire uitkomstmaat). Vergeleken met deze groep was het risico hoger voor de groepen met bloeddrukken < 120mmHg (HR 1,29; 95%BI 1,07-1,56), tussen 140-150 mmHg (HR 1,23; 95% CI 1,07 -1,41) en hoger dan 150 mmHg (HR 2,08; 95%BI 1,83-2,37). Bij patiënten met bloeddrukken < 120mmHg kwam de primaire uitkomstmaat frequenter voor bij patiënten ouder dan 75 jaar vergeleken met patiënten jonger dan 65 jaar. De secundaire uitkomstmaat, een combinatie van CVA, myocardinfarct en dood door vasculaire oorzaken, kwam eveneens het minst voor in de groep met bloeddrukken tussen 130-140 mmHg. Deze analyses werden gecorrigeerd voor klinische en demografische variabelen1.
Eerdere meta-analyses die zich voornamelijk baseren op de resultaten van de HPS en de SPARCL-trial besloten dat statines het totaal aantal recidief-CVA’s net niet significant doen dalen; het aantal ischemische CVA’s daalt terwijl het aantal hemorragische CVA’s stijgt. Een subgroepanalyse van de SPARCL-trial toont aan dat het effect van atorvastatine niet beïnvloed wordt door de aan- of afwezigheid van type-2 diabetesa. Omwille van ongerustheid rond een toename van het aantal hemorragische CVA’s met statines in secundaire preventie na CVA of TIA werd een grootschalige retrospectieve cohortstudie opgezet3. Deze observationele studie met 17.872 patiënten kon geen toename in het aantal hemorragische CVA’s aantonenb.
a. Analyse van vooraf gedefinieerde subgroepen van de SPARCL-trial toont geen statistisch significant verschil in effect tussen patiënten met of zonder type-2 diabetes. Patiënten met diabetes hebben na een CVA een risico van 19.6% op een nieuw ischemisch CVA de volgende 5 jaar. Dit risico daalt naar 12.9% onder behandeling met atorvastatine 80mg (p = 0,04). Ook bij patiënten zonder type-2 diabetes wordt een risicoreductie vastgesteld:
9.9% naar 8.6% (p=0,13). Statistisch analyse toont geen verschil in effect tussen beide groepen (p = 0,49)2.
b. De onderzoekers evalueerden 6 databases en identificeerden 8936 patiënten ouder dan 66 jaar die een CVA hadden doorgemaakt en een statine voorgeschreven kregen. Voor elke patiënt vonden ze een controle die geen statine kreeg. Gedurende 4.2 jaar werden in totaal 213 intracerebrale bloedingen vastgesteld met een kleiner percentage in de groep die een statine kreeg (2,94 vs 3,71 episodes per 1000 patiëntenjaren). Dit komt overeen met een hazard ratio voor behandeling met statines van 0,87 (95%-BI 0,65-1,17)3.
Zijn er nieuwe gegevens over de heelkundige aanpak? Stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA blijkt nadelig te zijn. Een recente RCT waarbij stenting bovenop medicatie vergeleken werd met medicatie alleen werd vroegtijdig beëindigd wegens een toename van aantal CVA’s of sterfte (14,7 vs. 5,87%) in de groep na stentinga.
a. RCT waarbij 451 patiënten werden gerandomiseerd tussen een behandeling met medicatie alleen en een behandeling met stenting bovenop medicatie. 30 dagen na opname in de studie bedroeg het percentage CVA of sterfte 14.7% in de groep na stenting versus 5.8% in de groep met medicatie alleen (p=0.002). De studie werd hierdoor vroegtijdig beëindigd4. Wereldwijd is intracraniële stenose een frequente oorzaak van CVA, behalve bij blanken waar dit maar voor 1% van de CVA’s verantwoordelijk is5.
Bij patiënten waarbij na een CVA of TIA een patent foramen ovale wordt vastgesteld heeft het sluiten van deze opening via percutane weg geen meerwaarde vergeleken met enkel medicatie6.
Referenties 1. Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S et al. for the PROFESS Investigators. Level of systolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA 2011; 306: 2137-44. 2. Callahan A, Amarenco P, Goldstein LB, et al. Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome: secondary analysis of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial. Arch Neurol 2011; 68:1245-51. 3. Hackam DG, Austin PC, Huang A, et al. Statins and intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 2012; 69: 39-45. 4. Chimowitz MI, LynnMJ, Derdeyn CP, et al. for the SAMMPRIS Trial Investigators. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011;365: 993-1003. 5. Gorelick PB, Wong KS, et al. Large artery intracranial occlusive disease: a large worldwide burden but a relatively neglected frontier. Stroke 2008, 39:2396-9.
6. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al for the CLOSURE I Investigators. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991-9.
Update secundaire preventie CVA Zoekdatum tot 1 april 2011 Is er nieuwe evidentie voor medicamenteuze behandeling? Anti-aggregantia Dipyridamol + acetylsalicylzuur vs. acetylsalicylzuur In een Japanse dubbelblinde non-inferioriteitsstudie werd de combinatiebehandeling dipyridamol en acetylsalicylzuur voor het eerst vergeleken met adequaat gedoseerd acetylsalicylzuur (81 mg/dag)1. Er deden zich meer recidief-CVA’s voor in de dipyridamol-groep dan in de acetylsalicylzuurgroep, maar het verschil was niet significanta. Het bloedingsrisico was in beide groepen vergelijkbaar, welhadden de patiënten in de dipyridamol-groep meer ongewenste effecten (voornamelijk hoofdpijn). De auteurs verklaren deze, negatieve resultaten door een lager dan verwachte frequentie van recidief-CVA, vooral in de acetylsalicylzuurgroep, waardoor er mogelijk ook onvoldoende power was om non-inferioriteit aan te tonen en een te korte behandelingsduur (gemiddeld 1,3 jaar). In hun conclusie besluiten ze dat er ondanks de negatieve bevindingen in deze studie toch nog voldoende argumenten zijn voor een voordeel van de combinatiebehandeling boven monotherapie met acetylsalicylzuur. Deze argumenten zijn echter gebaseerd op gegevens uit studies met een te lage dosis acetylsalicylzuur en twijfelachtige methodologische kwaliteit (zie Transparantiefiche). Acetylsalicylzuur in monotherapie blijft de voorkeur hebben in deze indicatie2.
a. In deze gerandomiseerde dubbelblinde RCT werden 1.294 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA in de voorbije 6 maanden en met minstens 2 extra cardiovasculaire risicofactoren gerandomiseerd naar behandeling met de vaste associatie dipyrdamol (extended release) - acetylsalicylzuur (200/25 mg, 2 maal daags) of acetylsalicylzuur monotherapie (81 mg, 1 maal daags). 6,9% van de patiënten die de combinatietherapie kregen deed een recidief CVA, vergeleken met 5% in de acetylsalicylzuurgroep (HR: 1,47; 95%BI: 0,93-2,31), waarmee de vooropgestelde grens van non-inferioriteit niet gehaald werd. Ook op secundaire eindpunten werden geen significante verschillen tussen beide groepen vastgesteld. Er deden zich significant meer ongewenste effecten voor met de combinatietherapie dan met acetylsalicylzuur in monotherapie (p = 0,04). De frequentie van majeure en klinisch relevante mineure bloedingen was vergelijkbaar in beide groepen1.
Cilostazol In een meta-analyse3 van 2 studies met de fosfodiësterase-inhibitor cilostazol (in bepaalde landen op de markt als middel bij claudicatio, maar in België niet verkrijgbaar) werd een significant gunstig effect van cilostazol t.o.v. acetylsalicylzuur aangetoond op de incidentie van een samengesteld cardiovasculair eindpunt (recidief CVA, myocardinfarct of cardiovasculaire mortaliteit)a. De behandeling met cilostazol ging gepaard met minder intra- en extracraniële bloedingen dan een behandeling met acetylsalicylzuur. Wel waren er significant meer andere mineure ongewenste effecten in de cilostazolgroep. Cilostazol werd in deze indicatie nog niet onderzocht in niet-Aziatische populaties.
a. Deze Cochrane Review includeerde 2 studies uit respectievelijk China en Japan met in totaal 3.477 patiënten die een ischemisch CVA of TIA doormaakten. Bij patiënten die met cilostazol (100-200 mg tweemal daags) behandeld werden, was de incidentie van een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, significant lager dan in de acetylsalicylzuurgroep (81-100 mg éénmaal daags) (RR= 0,72; 95%BI: 0,57-0,91).
Voor de individuele componenten van dit eindpunt waren de verschillen tussen beide groepen (net) niet significant. Hemorragisch CVA (RR: 0,26; 95%BI: 0,19-0,55) en extracraniële bloedingen (RR: 0,74; 95%BI: 0,61-0,90) deden zich minder frequent voor met cilostazol; andere mineure ongewenste effecten (hoofdpijn, palpitaties, gastro-intestinale last) deden zich wel frequenter voor met cilostazol (RR=1,66; 95%BI: 1,51-1,83)3.
Vitamine E Een meta-analyse van RCT’s in zowel primaire als secundaire preventie van cardiovasculaire voorvallen toont aan dat vitamine E-supplementen het risico op CVA niet beïnvloeden4. Een gunstig effect werd geobserveerd voor wat betreft het risico op ischemisch CVA, maar aan de andere kant was er een toename van hemorragische CVA’s onder vitamine E-gebruikersa. Er zijn geen aparte analyses uitgevoerd voor primaire en secundaire preventie en geen enkele van de geïncludeerde studies onderzocht specifiek de werkzaamheid van vitamine E in secundaire preventie na een doorgemaakt CVA.
a. Deze meta-analyse (N = 9, n = 118.765) onderzocht de invloed van vitamine E-supplementen in de preventie van CVA; zowel bij personen die eerder een CVA of een andere cardiovasculaire gebeurtenis doormaakten, als bij personen zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire events en zowel bij personen met een hoog risico op CVA als bij personen met een laag risico op CVA. Resultaten zijn enkel beschikbaar voor de hele populatie. Hoewel vitamine E-gebruikers significant minder ischemische CVA’s hadden (RR= 0,90; 95%BI: 0,82-0,99), verschilde de incidentie van alle CVA’s niet tussen beide groepen (RR= 0,98; 95% BI:0,91-1,05), doordat het gebruik van vitamine E gepaard ging met een significante toename van het aantal hemorragische CVA’s (RR= 1,22: 95% BI: 1,00-1,48)4.
Referenties 1. Uchiyama S, Ikeda Y, Urano Y et al. The Japanese Aggrenox (extended-release
dipyridamole plus aspirin) Stroke Prevention versus Aspirin Programme (JASAP) study: a randomized, double-blind, controlled trial. Cerebrovasc Dis 2011;31:601-13.
2. Anonymous. Japanische Studie mit Aggrenox seit einem Jahr unveröffentlicht… Kein Hinweis auf Vorteil gegenüber ASS allein, aber Risikosignal. Arzneitelegramm 2010;41:48-9.
3. Kamal Ak, Naqvi I, Husain MR, Khealani BA. Cilostazol versus aspirin for secondary
prevention of vascular events after stroke of arterial origin. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD008076. DOI: 10.1002/14651858.CD008076.pub2.
4. Schürks M, Glynn RJ, Rist PM et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of
randomised controlled trials. BMJ 2010;341:c5702.
Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten
Juni 2010 Deze online versie bevat alle informatie van de Transparantiefiche van mei 2007 plus alle informatie uit de updates van januari 2009 t.e.m. juni 2010.
De Transparantiefiches zijn online raadpleegbaar op www.bcfi.be
Kernboodschappen ! Deze Transparantiefiche handelt niet over secundaire preventie bij patiënten met voorkamerfibrillatie of
emboligene cardiopathie. ! Het risico van een CVA na een TIA of eerder CVA is zo groot dat preventieve medicamenteuze aanpak
verantwoord is. ! De kans op cardiaal lijden bij deze patiënten vraagt ook een doorgedreven aanpak van het globale
cardiovasculair risico (vooral roken, hypertensie en lipidenstoornissen). ! Acetylsalicylzuur in een dosis tussen 75 en 100 mg heeft duidelijk een plaats na CVA/TIA. ! Clopidogrel en dipyridamol in monotherapie hebben in deze indicatie geen bewezen superioriteit ten
opzichte van acetylsalicylzuur. ! De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel blijkt niet superieur ten opzichte van monotherapie
met acetylsalicylzuur of clopidogrel. ! De combinatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol blijkt ten opzichte van monotherapie met
acetylsalicylzuur een lichte meerwaarde te hebben voor wat recidieven van CVA betreft, niet wat mortaliteit betreft. Ten opzichte van clopidogrel wordt geen voordeel van de combinatietherapie aangetoond.
Inhoud __________________________________________________________________________________________ Kernboodschappen Samenvatting en conclusies.................................................................................................................................. 3 1. Definitie en epidemiologie................................................................................................................................ 4 2. Natuurlijk verloop – Doelstelling van de behandeling ....................................................................................... 5 3. Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling ............................................................................... 6 4. Behandeling ..................................................................................................................................................... 6
4.1. Niet-medicamenteuze aanpak .................................................................................................................... 6 4.2. Medicamenteuze behandeling ................................................................................................................... 7
4.2.1. Anti-aggregantia en antitrombotische middelen .................................................................................. 7 4.2.1.1 Medicamenteuze behandeling versus placebo ............................................................................. 7 4.2.1.2. Monotherapie onderling vergeleken .......................................................................................... 9 4.2.1.3. Combinaties vergeleken met monotherapie ............................................................................ 10
4.2.2. Medicamenteuze aanpak van andere risicofactoren ........................................................................... 12 4.2.2.1. Bloeddruk ................................................................................................................................ 12 4.2.2.2. Lipiden ..................................................................................................................................... 13 4.2.2.3. Homocysteïne .......................................................................................................................... 14 4.2.2.4. Diabetes mellitus ..................................................................................................................... 14 4.2.2.5. Menopauze ............................................................................................................................ 14
4.3. Invasieve behandeling versus medicamenteuze aanpak ............................................................................ 15 5. Ongewenste effecten, contra-indicaties en klinisch relevante interacties ........................................................ 16 6. Prijsvergelijking voor de geneesmiddelen gebruikt bij secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten 18 Referenties ......................................................................................................................................................... 21
2 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
Cerebrovasculaire accidenten (CVA) zijn een belangrijk gezondheidsprobleem in onze verouderende bevolking, niet alleen wegens de sterfte maar ook wegens de belangrijke restletsels zoals hemiplegie en afasie. Aangezien de recidiefkans na een CVA groot is, en de kans op CVA binnen het eerste jaar na een Transient Ischemic Attack (TIA) tot 12% bedraagt, is preventief handelen noodzakelijk. Deze Transparantiefiche handelt over de secundaire preventie van cerebrovasculair accident bij patiënten met een normaal hartritme. Voor de secundaire preventie van CVA bij patiënten met voorkamerfibrillatie verwijzen we naar de Transparantiefiche “Aanpak van voorkamerfibrillatie”. In de studies bleek dat men ongeveer 80 patiënten na een CVA of TIA 1 jaar met acetylsalicylzuur (eender welke dosis) moet behandelen om één vasculaire complicatie te voorkomen. De kans op ongewenste effecten van acetylsalicylzuur moet afgewogen worden ten opzichte van de winst. Ook bij lagere doses acetylsalicylzuur (75-300 mg) is er een toegenomen kans op maag- en darmbloedingen en centrale bloedingen. Bij ongeveer 1 patiënt op 100 behandeld met acetylsalicylzuur gedurende 28 maanden zal een gastro-intestinale bloeding optreden. Ook met de huidige lage dosis van 160 mg per dag of lager blijft het risico van gastro-intestinale bloedingen verhoogd. Zonder harde evidentie worden bij consensus dosissen tussen 75 en 100 mg aangeraden in secundaire preventie na CVA/TIA. Een kernvraag voor de praktijk is of de alternatieven voor acetylsalicylzuur werkzamer zijn of misschien veiliger. De toediening van orale anticoagulantia (wat ook de streefwaarde is van INR) is niet gerechtvaardigd in de secundaire preventie van cerebrovasculair accident bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie of kleplijden. Bij patiënten die een CVA/TIA doormaakten zijn voor clopidogrel geen studies voorhanden die het product met placebo vergelijken. Ook is er slechts één studie die het product met acetylsalicylzuur vergelijkt, en dan nog in een heel heterogene patiëntengroep. De exacte plaats voor clopidogrel blijft hierdoor onduidelijk; het wordt alleen gezien als een alternatief wanneer acetylsalicylzuur niet verdragen wordt. Voor ticlodipine is de werkzaamheid bewezen ten opzichte van placebo en op basis van vergelijkend onderzoek kan het beschouwd worden als evenwaardig met acetylsalicylzuur. Voor ticlopidine zijn ernstige hematologische ongewenste effecten goed bekend: beenmergdepressie (vooral neutropenie) en trombotische trombocytopenische purpura met risico van ernstige bloedingen. Dipyridamol in monotherapie heeft slechts een beperkte werkzaamheid en het is niet duidelijk of het even werkzaam is als acetylsalicylzuur. Zowel clopidogrel, ticlopidine als dipyridamol hebben als vergoedingsvoorwaarde “patiënten bij wie een thrombo-embolisch herseninfarct optreedt ondanks behandeling met acetylsalicylzuur”, hoewel hiervoor geen studies beschikbaar zijn Geeft het combineren van acetylsalicylzuur met andere anti-aggregantia extra winst? In enkele studies was de combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur doeltreffender dan acetylsalicylzuur in termen van reductie van het aantal recidieven. Deze combinatie geeft vaak aanleiding tot ongewenste effecten, is duurder en is niet doeltreffender in termen van reductie van mortaliteit. Ten opzichte van clopidogrel wordt geen voordeel van deze combinatietherapie aangetoond. De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel is slechts beperkt bestudeerd en heeft geen voordeel ten opzichte van clopidogrel of acetylsalicylzuur in monotherapie. Met de combinatie is het risico van bloedingen groter. Bij de secundaire preventie van CVA dienen ook de risicofactoren voor cardiovasculaire atherosclerose zoals arteriële hypertensie, roken, hyperglykemie en hyperlipemie, te worden aangepakt wegens het sterk toegenomen algemeen cardiovasculair risico van deze populatie. Meer specifiek in het kader van secundaire preventie van CVA geven observationele studies aan dat strikte bloeddrukregeling en rookstop extra voordeel bieden. Voor lipidenregeling en aanpak van diabetes zijn de gegevens niet eenduidig. Er zijn geen argumenten dat homocysteïneverlagende middelen of oestrogenen in het kader van hormonale substitutietherapie, nut hebben. De plaats van heelkunde bij de secundaire preventie na CVA/TIA, wordt bepaald door de graad van stenose. Indien geopteerd wordt voor chirurgie, geeft een interventie binnen de eerste 2 weken na CVA/TIA, maar na de acute fase van het cerebrovasculair accident, de beste resultaten.
Samenvatting en conclusies
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 3
Een cerebrovasculair accident (CVA) is gekenmerkt door snel ontwikkelende symptomen en klachten te wijten aan het verlies van hersenfuncties (focaal of soms globaal), dit zonder aanwijzingen dat er een andere dan vasculaire oorzaak bestaat; de klachten houden langer dan 24u aan of leiden tot de dood. Bij ischemisch CVA is het beeld meestal te wijten aan vasculaire insufficiëntie (bv. door een thrombo-embolisch proces) en niet aan een bloeding1. Men spreekt van een Transient Ischemic Attack (TIA) als de klachten en symptomen volledig verdwenen zijn binnen de 24 uur. Recent wordt de term TIA soms gereserveerd voor klachten die volledig gerecupereerd zijn bij het eerste medisch contact2. De incidentie van TIA’s is moeilijk exact te bepalen want in heel wat gevallen wordt geen medische hulp gevraagd. In de algemene populatie wordt de incidentie geschat op 35 per 100.000 per jaar3. TIA’s komen bij mannen en vrouwen ongeveer even vaak voor. De incidentie neemt sterk toe met de leeftijd: van vrijwel 0 vóór het vijfenveertigste levensjaar tot 24 per 1000 patiënten per jaar in de leeftijdsgroep van 75 jaar en ouder. Driekwart van de patiënten met een TIA is ouder dan 70 jaar. Deze patiënten zijn vaak al bij de huisarts bekend met hypertensie, diabetes mellitus, dementie of een eerder doorgemaakte TIA2. In Groot-Brittanië is de incidentie van CVA in de algemene bevolking 174-216 per 100.000 en zijn CVA’s verantwoordelijk voor 11% van de sterfte3. Cerebrovasculaire accidenten zijn de tweede doodsoorzaak in de wereld. De incidentie ervan vermindert echter in de geïndustrialiseerde landen dankzij de ontwikkeling van preventieve maatregelen4. Ongeveer 15-30% van de patiënten met een eerste CVA rapporteert een vroeger TIA3.
1. Definitie en epidemiologie
4 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
Patiënten die een TIA of een CVA met beperkte restverschijnselen hebben doorgemaakt, hebben onbehandeld een risico van 12% op een CVA met blijvende uitval in het eerste jaar, gevolgd door 7% per jaar in latere jaren. Dat is ongeveer zevenmaal het risico van mensen van dezelfde leeftijd zonder een dergelijke voorgeschiedenis2. Een kwart van die CVA’s is lethaal5. Een TIA/CVA is een risico-indicator van ernstige vaatpathologie2: 20-40% van de patiënten die een CVA/TIA doormaakten hebben asymptomatisch coronair lijden3. Daardoor hebben deze patiënten een gecumuleerde kans op een infarct, CVA of vasculaire sterfte van 9% per jaar3; en een driemaal grotere kans om te overlijden aan een hartziekte dan aan een CVA met blijvende uitval2. In een follow-up studie bleek dat 10 jaar na een TIA 60% van de patiënten overleden was en 54% één of meer nieuwe TIA’s of CVA’s had doorgemaakt. Na de eerste drie maanden daalde de recidiefkans over de volgende 3 jaar, om daarna opnieuw te stijgen (wat toe te schrijven was aan de veroudering maar ook aan een slechtere levensstijl en therapietrouw)3. Twee recente prospectieve populatiestudies wijzen op het belang van een snelle diagnose en behandeling van TIA en mineure CVA’s ter preventie van recidieven. In een eerste studie werd aangetoond dat het risico op recidief het hoogst was in de eerste 24 uur na een doorgemaakt TIAa. Patiënten met een hoge ABCD²-scoreb hadden een hoger risico op een recidiefa. De tweede studie toonde aan dat een onmiddellijke verwijzing naar een gespecialiseerde (ambulante) stroke-kliniek, met snelle diagnose en opstart van behandeling, het aantal recidieven in de eerste 3 maanden na een TIA of mineur CVA significant deed dalenc. Welke implicaties deze in een typische Britse setting opgezette studie voor de aanpak van TIA en minor stroke in het Belgische gezondheidssysteem kan hebben, is onduidelijk. Dat snelle diagnose en behandeling aangewezen zijn staat niet ter discussie52.
a. Deze studie identificeerde 488 personen met een eerste TIA. 59 patiënten hiervan deden een recidief in de eerste maand na de doorgemaakte TIA; 25 patiënten deden reeds een recidief in de eerste 24u na de doorgemaakte TIA. Het risico op recidief-CVA in de eerste 24 uur bedroeg dus 5,0% (95%BI 2,5-7,5%). Patiënten met een ABCD²-score groter dan 4 hadden een duidelijk verhoogd risico op recidief CVA (stroke-risico van 2,0% bij een ABCD²-score ≤ 4, 6,5% bij een score van 5, 11,8% bij een score van 6 en 33% bij een score van 7 (p= 0,00025))50.
b. De ABCD² score is een gevalideerde score om het risico op een recidief stroke na een doorgemaakt TIA in te schatten. De scores op vijf parameters worden opgeteld en leveren een score op van 0 tot 7. Deze parameters zijn: leeftijd (age: 0 indien jonger dan 60 jaar; 1 indien 60 jaar of ouder), bloeddruk (blood pressure: 0 indien normaal; 1 indien ≥ 140/90 mmHg), klinische presentatie (clinical features: 2 voor unilaterale spierzwakte; 1 voor spraakstoornissen; 0 voor andere presentatievormen), duur van de symptomen (duration: 0 indien korter dan 10 minuten; 1 indien korter dan 1 uur; 2 indien 1 uur of langer) en de aanwezigheid van diabetes (diabetes: 0 indien geen diabetes; 1 indien wel diabetes)51.
c. Deze Britse studie vergeleek onmiddellijke doorverwijzing naar een (ambulante) gespecialiseerde stroke-clinic, met onmiddellijke diagnose en opstarten van behandeling, met een meer vrijblijvende verwijsstrategie naar een centrum dat enkel therapie-advies gaf aan de eerste lijn. In het tweede geval verliep er meer tijd tussen de eigenlijke gebeurtenis en het starten van de behandeling. De snelle verwijsstrategie ging gepaard met significant minder recidieven in de eerste 3 maanden na TIA of minor stroke (2% vs 10% (p = 0,0001)). Ook was er een significante daling van het aantal hospitalisaties voor recidieven; het totale aantal hospitalisaties werd echter niet beïnvloed, maar de duur ervan was wel beperkter in de groep met snelle doorverwijzing. Gegevens over langere termijneffecten ontbreken.
De doelstelling van secundaire preventie na TIA/CVA is dus niet alleen een recidief TIA/CVA vermijden maar ook het globale cardiovasculaire risico reduceren bij deze hoogrisicopopulatie.
2. Natuurlijk verloop – doelstelling van de behandeling
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 5
Relevante eindpunten bij de evaluatie van geneesmiddelen in secundaire preventie na TIA/ CVA zijn: - sterfte (algemeen en door vasculaire oorzaken) - recidief CVA, vooral met restletsels - globaal cardiovasculair lijden - het veiligheidsaspect: bloedingen door toediening van anti-aggregantia of orale anticoagulantia In de geraadpleegde bronnen worden de hieronder opgesomde behandelingen vermeld in het kader van secundaire preventie na CVA/TIA. Dit betekent niet dat voor al deze behandelingen de werkzaamheid aangetoond werd. Niet-medicamenteuze aanpak ! Rookstop ! Lichaamsbeweging ! Voeding ! Alcohol Medicamenteuze behandeling ! Anti-aggregantia en antitrombotische middelen
- acetylsalicylzuur - dipyridamol - ticlopidine - clopidogrel - orale anticoagulantia
! Medicamenteuze aanpak van andere risicofactoren - bloeddruk - lipiden - homocysteïne - diabetes mellitus - menopauze
Invasieve behandeling Carotisendarterectomie 4.1. Niet-medicamenteuze aanpak TIA/CVA is een indicator voor atherosclerotisch lijden, en een doorgedreven niet-medicamenteuze advisering rond cardiovasculaire preventie is hier zeker belangrijk. Deze omvat rookstop, voldoende lichaamsbeweging, gezonde voeding en vermijden van obesitas. Rookstop Rookstop is belangrijk in verband met TIA/CVA: rokers hebben een 2 tot 8 maal groter risico van CVA (afhankelijk van het aantal gerookte sigaretten)3. Geschat wordt dat voor elke 43 patiënten die na een TIA/CVA stoppen met roken, één nieuw CVA vermeden wordt3. Het stoppen met roken brengt het bijna tweemaal verhoogde risico van een CVA in twee jaar tijd terug tot het niveau van niet-rokers. Het voordeel neemt echter af naarmate de patiënt ouder is6. Lichaamsbeweging Lichamelijke activiteit blijkt het risico van een CVA te verminderen. Gebrek aan lichaamsbeweging zou het risico van een CVA verdubbelen6.
3. Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling
4. Behandeling
6 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
Voeding Uit het Framingham-onderzoek bleek dat bij mannen het dagelijkse gebruik van groenten en fruit het risico van een CVA verminderde. Bij iedere toename met drie dagelijkse porties van gemiddeld 120 ml elk, nam het risico met 22% af (RR 0,78; 95% BI = 0,62-0,98). In hetzelfde onderzoek bleek er bij mannen een negatieve associatie te bestaan tussen de inname van totaal vet, verzadigde vetten en enkelvoudig onverzadigde vetten, en het risico van een ischemisch CVA6. In een meta-analyse van prospectieve observationele studies werd een duidelijk verband aangetoond tussen hoge zoutinname en het risico op CVA en cardiovasculaire aandoeningen. Hoewel observationeel onderzoek niet toelaat causale verbanden te leggen, lijkt het aangewezen de zoutinname te beperken in het kader van algemene cardiovasculaire preventie en preventie van CVA in het bijzonder.
a. Deze meta-analyse includeerde 13 observationele studies met in totaal 177025 deelnemers en een follow up van 3,5 tot 19 jaar. Hoge zoutinname was geassocieerd met een groter risico op CVA (RR: 1,23; 95%BI: 1,06 tot 1,43). Er was een grote heterogeniteit in het meten van de zoutinname en de auteurs menen dat door onnauwkeurigheden bij het meten van de zoutinname deze resultaten waarschijnlijk een onderschatting zijn van de werkelijkheid58.
Alcohol Langdurig gebruik van meer dan vier glazen alcohol per dag verhoogt het risico van een hersenbloeding en een subarachnoïdale bloeding in diverse populaties. Er is onvoldoende bewijs dat recent alcoholgebruik het risico van een herseninfarct of -bloeding verhoogt. De uiteenlopende resultaten berusten vermoedelijk op verschillen in ras- of populatiekenmerken die in belangrijke mate het effect van alcoholgebruik bepalen6. Het is echter mogelijk dat beperkt alcoholgebruik protectief werkt3. 4.2. Medicamenteuze behandeling 4.2.1. ANTI-AGGREGANTIA EN ANTITROMBOTISCHE MIDDELEN Medicamenteuze behandeling versus placebo Anti-aggregantia als groep versus placebo Door 1000 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA (zonder emboligene cardiomyopathie) met anti-aggregantia te behandelen werden jaarlijks 10 niet-fatale CVA’s, 2 à 3 niet-fatale AMI’s en 6 doden vermeden5. De bestudeerde anti-aggregantia zijn acetylsalicylzuur, dipyridamol, ticlopidine en sulfinpyrazon7. Acetylsalicylzuur versus placebo Acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) geeft een reductie met 20-30% van het risico van TIA/CVA bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van TIA en CVA. In deze risicogroep is de effectiviteit van doses onder de 75 mg per dag minder overtuigenda. Acetylsalicylzuur (50 mg tot 325 mg) verlaagt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een CVA of AMI bovendien de mortaliteitb. Specifiek bij patiënten met antecedenten van TIA/CVA (van niet-cardiale oorsprong) zijn er wel positieve studies met lage doses acetylsalicylzuur versus placebo. Men moest ongeveer 80 patiënten per jaar behandelen met acetylsalicylzuur om één vasculaire complicatie te voorkomenc.
a. Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van TIA en CVA, is in een meta-analyse van 65 studies met in totaal 59.395 patiënten, aangetoond dat acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) in verschillende doses effectief is om vasculaire gebeurtenissen te voorkomen. Behandeling van 1000 hoogrisicopatiënten met acetylsalicylzuur vermindert het jaarlijks aantal vasculaire accidenten met een derde ( in absolute cijfers 20 à 30 patiënten per 1000) tegen de prijs van één à twee hemorragische accidenten8.
Uit subgroepanalyses (3 studies met 3.655 patiënten) blijkt dat doses lager dan 75 mg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico een minder overtuigend positief effect hebben (75 mg vs placebo: 13% reductie [SE: 8%; p=0,05]). Bij rechtstreekse vergelijking van doses 75 mg versus <75 mg ziet men in drie studies met een totaal van 3.570 patiënten geen verschil in aantal vasculaire gebeurtenissen7.
b. In een meta-analyse van 6 RCT’s met een totaal van 6.300 patiënten met voorgeschiedenis van CVA of AMI (28% van de patiënten had ook VKF), onderzoekt men het effect en de ongewenste effecten van acetylsalicylzuur (< 325 mg). Voor doses lager dan 325 mg (50 mg tot 325 mg) moet men 67 patiënten met voorgeschiedenis van CVA of AMI behandelen gedurende 3 tot 52 maanden om 1 overlijden (alle oorzaken) te voorkomen (ARR 2% ± 3,1% na 12 maanden follow-up en 8,7% ± 6,3% na 20 maanden follow-up)9.
c. In een andere meta-analyse zijn de resultaten samengevat van 10 gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de behandeling van patiënten na een TIA of niet-invaliderend herseninfarct van niet-cardiale oorsprong. Zij kregen verschillende doses acetylsalicylzuur: < 100 mg, 300-325 mg, > 900 mg. Het absolute risico van een herseninfarct of myocardinfarct liep in de afzonderlijke onderzoeken in de placebogroep uiteen
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 7
van 3,6% tot 15,7%. Acetylsalicylzuur verminderde het absolute risico van vasculaire aandoeningen met 1,3%. Men zou ongeveer 80 patiënten gedurende een jaar moeten behandelen om één vasculaire complicatie te voorkomen6.
Ticlopidine versus placebo Ticlopidine blijkt in de secundaire preventie na CVA/TIA superieur ten opzichte van placeboa.
a. Ticlopidine geeft t.o.v. een controlegroep, bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (16% met een voorgeschiedenis van CVA of TIA) een daling van 11,1% naar 8,1% van het aantal vasculaire gebeurtenissen (niet-fataal AMI, niet-fataal CVA en vasculaire mortaliteit)5,7.
Clopidogrel versus placebo Er werden geen studies gevonden die clopidogrel vergelijken met placebo bij patiënten met antecedenten van TIA/CVA, of bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Dipyridamol versus placebo of controle Bij patiënten met divers arterieel vasculair lijden heeft dipyridamol een beperkt effect op het aantal cardiovasculaire accidenten (ongeveer 10% daling) maar de mortaliteit wordt niet beïnvloeda. In een meta-analyse die uitsluitend patiënten includeert met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening, vindt men een randsignificante vermindering van het aantal recidieven van CVA (fataal of niet-fataal)b. In België heeft dipyridamol alleen voor de 200 mg dosis met vertraagde vrijstelling, de indicatie ‘secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten’.
a. Uit een meta-analyse van 19 studies bij patiënten met divers arterieel vasculair lijden (waaronder 7 studies met patiënten met voorgeschiedenis van TIA en CVA) blijkt dat dipyridamol (onafhankelijk van de dosis of het type vasculair lijden) de vasculaire mortaliteit niet vermindert t.o.v. placebo. Dipyridamol geeft bij patiënten met arterieel vasculair lijden wel een vermindering van het aantal vasculaire events (vasculaire mortaliteit, niet-fataal CVA, niet-fataal AMI of majeure bloedingen: RR 0,90 (95% BI van 0,82 tot 0,97). Dipyridamol geeft in de studies vergeleken met placebo geen aanleiding tot een significante stijging van extracraniële bloedingen of fatale extracraniële bloedingen10.
b. In één studie bij 6.602 patiënten met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening vermindert dipyridamol het aantal recidieven van CVA (fataal en niet-fataal) met 18% maar het 95% BI gaat van 0,68 tot 1, en de p-waarde is 0,046 (dus afhankelijk van de berekeningswijze net wel of net niet significant). In de groep die dipyridamol kreeg was het aantal niet-fatale CVA’s lager vergeleken met de controlegroep (OR 0,75; 95% BI van 0,59 tot 0,94), maar de vasculaire sterfte werd niet beïnvloed11,12.
Combinatie dipyridamol + acetylsalicylzuur versus placebo of controle De combinatie dipyridamol en wisselende doses acetylsalicylzuur (50 tot 1300 mg) vermindert het risico van cerebrovasculair accident en het risico van cardiovasculair accident t.o.v. placebo in secundaire preventie, maar heeft geen invloed op de cardiovasculaire mortaliteita, b.
a. Een Cochrane review met meta-analyse van 15 studies bij 13.380 patiënten waaronder ook patiënten met een
voorafbestaande cerebrovasculaire aandoening, toont met de combinatie een daling van het risico van vasculair accident (vasculaire mortaliteit, niet-fataal CVA, niet-fataal AMI of majeure bloedingen): OR 0,74 (95% BI van 0,68 tot 0,80). Voor de cardiovasculaire mortaliteit vindt men geen significant verschil tussen de combinatie en placebo: OR 0,89 (95%BI van 0,79 tot 1,01)10.
b. Een andere meta-analyse van 4 studies (n=10.146 patiënten) geeft de resultaten specifiek bij patiënten met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening. De combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur gaf, vergeleken met de controlegroep, een daling van het risico van fataal en niet-fataal CVA (over 24 tot 72 maanden NNT=24; 95% BI van 19 tot 32) en van AMI (OR 0,67; 95% BI van 0,48 tot 0,95). De totale mortaliteit werd niet beïnvloed11,12.
Orale anticoagulantia versus placebo bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie Bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA zonder voorkamerfibrillatie zijn orale anticoagulantia niet superieur t.o.v. placebo. Orale anticoagulantia verhogen in vergelijking met placebo, namelijk de kans op fatale extracraniële en intracraniële bloedingena.
a. Een meta-analyse van 11 RCT’s bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA zonder VKF toont
t.o.v. placebo geen effect van orale anticoagulantia op vasculaire events of op mortaliteit. Bovendien is er een stijging van het aantal fatale intracraniële bloedingen (AR stijgt met 2%; 95% BI van 0% tot 4%) en majeure extracraniële bloedingen (AR stijgt met 5%; 95%BI van 3% tot 7%)1.
8 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
Monotherapie onderling vergeleken Hooggedoseerd versus laaggedoseerd acetylsalicylzuur De werkzaamheid van hoge doses acetylsalicylzuur is dezelfde als deze van lage doses; er blijft wel onzekerheid over de doeltreffendheid van doses lager dan 75 mga,b. Het is nog niet volledig duidelijk of er i.v.m. majeure en gastro-intestinale bloedingen significante verschillen zijn tussen (zeer) hoge en lage doses acetylsalicylzuurc. Een recent systematisch overzicht en de herziene aanbevelingen van het American College of Chest Physicians ACCP pleiten voor een dosis acetylsalicylzuur tussen 75 en 100 mg per dag43-45.
a. In de globale groep van patiënten met een verhoogd risico van cerebrovasculaire events is er geen significant
verschil voor wat betreft het optreden van vasculaire events tussen dagelijkse inname van 500-1500 mg versus 160-325 mg versus 75-150 mg acetylsalicylzuur . Doses lager dan 75 mg toonden geen significant voordeel t.o.v. placebo voor wat betreft vasculaire events. In studies die rechtstreeks doses lager dan 75 mg vergeleken met doses ≥ 75 mg ziet men geen verschil in aantal vasculaire events7.
b. Uit een analyse van het dosis-antwoordeffect van acetylsalicylzuur vergeleken met placebo bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA (ook patiënten met VKF), blijkt dat acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) een RRR voor recidief CVA heeft van 15% (95% BI van 6% tot 23%). Er is geen verband tussen de dosis en de respons bij doses van 50 mg tot 1500 mg. Het bloedingsrisico werd niet apart geëvalueerd13.
c. In een meta-analyse van 24 gecontroleerde gerandomiseerde studies werd het risico van gastro-intestinale bloedingen bij patiënten op langetermijnbehandeling met acetylsalicylzuur onderzocht. De resultaten tonen dat bij ongeveer 1 patiënt op 100 behandeld met acetylsalicylzuur (dosis van 50 tot 1.500 mg per dag) gedurende 28 maand, een gastro-intestinale bloeding optrad. Ook met doses van 162,5 mg per dag of lager was het risico van gastro-intestinale bloedingen verhoogd. Ook was het risico van gastro-intestinale bloedingen verhoogd met de maagsapresistente preparaten (toegediend in een dosis van 50 tot 1.500 mg per dag)14,15. Een meta-analyse van 31 RCT’s met een totaal van 192.036 patiënten toont een lager risico van bloedingen bij doses lager dan 100 mg per dag16. Op vlak van ongewenste effecten geven hoge doses acetylsalicylzuur (500-1500 mg) in de studies meer maaglast dan middelmatige doses (75-325 mg) maar er is geen verschil op vlak van majeure bloedingen (intra- en extracranieel) of gastro-intestinale bloedingen1.
Thiënopyridines versus acetylsalicylzuur In een Cochrane review waarin thiënopyridines (clopidogrel, ticlopidine) werden vergeleken met acetylsalicylzuur bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten werd een subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten die reeds een cerebrovasculair accident of transient ischaemic attack doormaakten. Men vond geen significante winst voor het primaire gecombineerde eindpunt (cerebrovasculair accident, acuut myocardinfarct, vasculaire mortaliteit) alsook een net niet significant verschil voor de frequentie van recidief-cerebrovasculair accidenta. Clopidogrel leek een beter profiel te hebben dan ticlopidine op het vlak van ongewenste effecten.
a. Deze Cochrane Review includeerde 10 studies met in totaal 26865 deelnemers bevat (waarvan 70% afkomstig uit de CAPRIE-studie met clopidogrel; de overige studies waren met ticlopidine). Subgroepanalyse van de patiënten die reeds een CVA of TIA doormaakten (3 studies, 11649 patiënten) toont een net niet significant verschil tussen beide groepen (zowel voor het primaire gecombineerde eindpunt (OR: 0,94; 95%BI: 0,85-1,03) als voor CVA alleen (OR: 0,89; 95%BI: 0,80-1,00)). Behandeling met clopidogrel ging niet gepaard met een verhoogd risico op neutropenie vergeleken met acetylsalicylzuur, terwijl dit voor ticlopidine wel het geval was59.
! Ticlopidine versus acetylsalicylzuur
Acetylsalicylzuur en ticlopidine kunnen qua doeltreffendheid als ongeveer evenwaardiga,b beschouwd worden. Voor ticlopidine zijn ernstige ongewenste effecten zoals hematologische stoornissen, met beenmergdepressie (vooral neutropenie) en met trombotische trombocytopenische purpura of ernstige bloedingen, goed gekend.
a. Bij patiënten met een hoog risico van occlusieve cardiovasculaire accidenten waarvan de meesten een TIA of
CVA doormaakten ziet men geen verschil tussen ticlopidine en acetylsalicylzuur op vlak van cerebrovasculaire events7.
b. Over een periode van 2 jaar vindt men geen verschil tussen 500 mg ticlopidine en 650 mg acetylsalicylzuur voor wat betreft AMI, CVA en vasculaire mortaliteit1.
! Clopidogrel versus acetylsalicylzuur
Binnen het kader van secundaire preventie na CVA/TIA kunnen acetylsalicylzuur en clopidogrel als even werkzaam beschouwd worden i.v.m. het eindpunt “cardiovasculaire mortaliteit of niet-fataal CVA of AMI”a,c. Ook ziet men met beide producten een even groot risico van bloedingb. Er zijn geen studies gevonden waaruit zou blijken dat clopidogrel werkzaam is bij een patiënt die onder behandeling met acetylsalicylzuur een recidief TIA of recidief CVA doormaakte.
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 9
a. In de CAPRIE-studie werd clopidogrel (75 mg) vergeleken met acetylsalicylzuur (325 mg) bij 19.185 patiënten met een hoog cardiovasculair risico (recent ischemisch CVA nl. 30% of myocardinfarct of symptomatisch perifeer arterieel lijden). De risicoreductie met clopidogrel voor het primaire gecombineerde eindpunt (ischemisch CVA, myocardinfarct of vasculaire mortaliteit) was beperkt hoger dan met acetylsalicylzuur (5,32% versus 5,83%; 200 patiënten moeten bijna 2 jaar behandeld worden om één extra eindpunt te vermijden)4,17. Enkel het risico van myocardinfarct verminderde18. Een verdere analyse van de studie toont aan dat het gevonden verschil voor het primaire gecombineerd eindpunt vooral te danken was aan de subgroep van patiënten met een perifere arteriopathie.
b. Men ziet evenveel bloedingen in beide groepen. Gastro-intestinale bloedingen zijn minder frequent in de groep die behandeld werd met clopidogrel (ernstige gastro-intestinale bloedingen: 0,49% bij clopidogrel t.o.v. 0,71% bij acetysalicylzuur). Ernstige huidrash was frequenter in de groep die clopidogrel kreeg4,17.
c. In een subgroep van deze studie bij de 6.431 patiënten die een cerebrovasculair accident hadden doorgemaakt, was er geen statistisch significant verschil tussen de twee behandelingen voor wat betreft incidentie van cerebrovasculair accident en mortaliteit19.
Acetylsalicylzuur of andere anti-aggregantia versus orale anticoagulantia Voor wat betreft recidieven van cerebrovasculair accident ziet men geen verschil tussen anti-aggregantia (o.a. acetylsalicylzuur) en orale anticoagulantia. Op vlak van veiligheid (majeure bloedingen en mortaliteit) biedt acetylsalicylzuur een voordeel t.o.v. orale anticoagulantia (zeker bij een streefwaarde voor INR boven 3)a,b.
a. Een meta-analyse van 5 studies met in totaal 4.075 patiënten toont meer majeure bloedingen en een hogere mortaliteit met orale anticoagulantia (met een streefwaarde voor INR boven 3) dan met anti-aggregantia (o.a. acetylsalicylzuur 30 tot 1300 mg) (RR 9,02; 95% BI van 3,91 tot 20,8). Er kan geen verschil aangetoond worden op vlak van recidieven van ischemisch cerebrovasculair accident tussen orale anticoagulantia (los van de streefwaarde voor INR) en anti-aggregantia, waaronder acetylsalicylzuur specifiek 30 tot 1300 mg20.
b. Een bijkomende studie vergeleek acetylsalicylzuur (1300 mg per dag) en een oraal anticoagulans (streefwaarde voor INR tussen 2 en 3) na CVA met stenose van een intracraniële arterie. De studie werd vroegtijdig stopgezet wegens oversterfte t.g.v. bloedingen in de groep behandeld met orale anticoagulantia5.
Dipyridamol versus acetylsalicylzuur Dipyridamol in monotherapie lijkt even werkzaam als laaggedoseerd (50 mg per dag) acetylsalicylzuur maar het is niet duidelijk of dipyridamol even doeltreffend is als de huidig aanbevolen dosis acetylsalicylzuur bij de secundaire preventie van CVA en TIAa.
a. Een Cochrane review met meta-analyse van 3 studies en een totaal van 3.386 patiënten waarvan driekwart met een cerebrovasculaire aandoening, toont met dipyridamol in monotherapie geen verschil van het risico van cardiovasculair accident (OR 1,0; 95% BI van 0,88 tot 1,18) en van cardiovasculaire mortaliteit (OR 1,07; 95%BI van 0,84 tot 1,36)10.
98% van de resultaten is afkomstig van de ESPS-2 studie waar men 50 mg acetylsalicylzuur vergeleek met 400 mg dipyridamol10. De effectiviteit van deze zeer lage dosis acetylsalicylzuur staat nog niet volledig vast. De huidige richtlijnen raden doses aan tussen de 75 mg en 162,5 mg acetylsalicylzuur in secundaire preventie.
Combinaties vergeleken met monotherapie Clopidogrel + acetylsalicylzuur versus clopidogrel Er zijn geen argumenten om de combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel aan te raden boven monotherapie met clopidogrel. In de enige grootschalige gecontroleerde studie bij patiënten post-CVA/TIA werd voor vasculaire eindpunten niet meer risicoreductie aangetoond met de combinatie dan met monotherapiea. De combinatie verhoogt echter wel het risico van majeure en levensbedreigende bloedingenb.
a. Een gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij patiënten met een recent ischemisch
CVA of TIA én een bijkomende risicofactor (ischemisch CVA of myocardinfarct in de voorgeschiedenis, angina pectoris, diabetes mellitus of perifeer arterieel lijden) vergelijkt clopidogrel 75 mg + acetylsalicylzuur 75 mg per dag (n=3.797) met clopidogrel 75 mg + placebo (n=3.802). Het primair eindpunt was een combinatie van ischemisch CVA, myocardinfarct, vasculaire dood en herhospitalisatie voor acute ischemie (centraal, coronair of perifeer). In de groep die met acetylsalicylzuur én clopidogrel werd behandeld, bereikte 15,7% van de patiënten het primair eindpunt, vergeleken met 16,7% in de groep die alleen clopidogrel nam (niet-significant verschil)21,22.
b. Levensbedreigende bloedingen, onder andere intracerebraal, traden op bij 2,6% van de patiënten met de gecombineerde behandeling versus bij 1,3% met clopidogrel alleen (absolute risicotoename van 1,3%; 95% BI 0,6 tot 1,9). Er waren meer majeure bloedingen (gedefinieerd als bloedingen met persisterende sequellen) in de groep die met acetylsalicylzuur én clopidogrel werd behandeld (absoluut risicoverschil 1,36; 95% BI 0,86 tot 1,86; p<0,0001), maar er was geen verschil in mortaliteit, ondanks het feit dat patiënten met een hoog risico van bloeding werden geëxcludeerd21,22.
10 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
Clopidogrel + acetylsalicylzuur versus acetylsalicylzuur Er is geen gecontroleerd onderzoek waarbij acetylsalicylzuur versus de combinatie clopidogrel met acetylsalicylzuur werd bestudeerd specifiek bij patiënten post-CVA/TIA, hoewel dit een belangrijke vraagstelling is. In een studie die diverse hoogrisicopatiënten includeerde (waarbij 25% een CVA en 12% een TIA hadden doorgemaakt) vergeleek men de combinatie clopidogrel + acetylsalicylzuur met alleen acetylsalicylzuur. Men vond geen verschil op de primaire uitkomst (myocardinfarct, CVA of cardiovasculaire sterfte). Een subgroepanalyse bij patiënten met cardiovasculaire antecedenten gaf mogelijk een beperkte winst voor de groep behandeld met de combinatie. Er werden meer bloedingen vastgesteld in de combinatiegroepa,b.
a. In de CHARISMA-studie werd de doeltreffendheid van de combinatie clopidogrel (75 mg per dag) + acetylsalicylzuur (75 à 162 mg per dag) vergeleken met acetylsalicylzuur alleen, bij patiënten met een bewezen cardiovasculaire aandoening of meerdere cardiovasculaire risicofactoren (mediane behandelingsduur van 28 maand). De associatie clopidogrel + acetylsalicylzuur was in deze omstandigheden niet doeltreffender dan acetylsalicylzuur alleen voor wat betreft het primair eindpunt (combinatie van myocardinfarct, cerebrovasculair accident en cardiovasculaire mortaliteit). Op basis van subgroepanalyse werd wel met de associatie een gering gunstig effect gesuggereerd bij de patiënten met een bewezen cardiovasculaire aandoening. Deze resultaten waren randsignificant (6, 9% versus 7,9%; p= 0,046; NNT 100 voor 28 maanden behandeling). De incidentie van matig ernstige tot ernstige bloedingen was hoger met de combinatie23.
b. De onderzoekers van de CHARISMA- studie en de auteur van het bijbehorend editoriaal besluiten dat, gezien de afwezigheid van een significant voordeel en het verhoogde risico van bloeding met de associatie, en gezien de kostprijs van clopidogrel, het niet gerechtvaardigd is clopidogrel te associëren aan acetylsalicylzuur in de preventie van cardiovasculaire accidenten bij patiënten met hoog risico hierop23,24,25.
Dipyridamol + acetylsalicylzuur versus acetylsalicylzuur De recentste update van een Cochrane-review includeert reeds de grote ESPRIT-studie. In deze meta-analyse van 13 studies met in totaal 13.380 patiënten met vasculair lijden was er geen significant verschil tussen dipyridamol + acetylsalicylzuur en acetylsalicylzuur alleen m.b.t. vasculaire mortaliteit. Wel was er een significant voordeel van de combinatiebehandeling m.b.t. vasculaire incidenten. Er was geen significant verschil tussen beide groepen m.b.t. bloedingen (majeure of fatale extracraniële bloedingen)a. Bovengenoemde ESPRIT-studie toonde een beperkt gunstig effect van combinatiebehandeling met dipyridamol en acetylsalicylzuur ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur op een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteitb. De waarde van deze studie wordt beperkt door het niet-geblindeerde opzet en de variabele acetylsalicylzuurdosis (30-325 mg). De combinatie geeft vrij veel ongewenste effectenb. De auteurs van de ESPRIT studie publiceerden samen met deze studie eveneens een meta-analyse van 5 studies die de combinatie vergeleken met acetylsalicylzuur-monotherapie, specifiek na een TIA of CVA. Meer recent werd deze meta-analyse herhaald, nu op basis van individuele patiëntengegevens. Beide analyses kwamen tot dezelfde resultaten. De combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur is beperkt, doch significant meer werkzaam dan monotherapie met acetylsalicylzuur op het primaire samengestelde eindpunt van vasculaire mortaliteit en niet-fataal cerebrovasculair accident of myocardinfarct. De mortaliteit (zowel vasculair als all-cause) verschilde niet tussen beide groepenc. Er blijft discussie over de correcte dosering van acetylsalicylzuur in cardiovasculaire preventie. Studies die de combinatie van acetylsaliculzuur en dipyridamol vergelijken met acetylsalicylzuur in monotherapie in de huidige aangeraden dosis voor cardiovasculaire preventie (75-100 mg) ontbreken echter. Desondanks raden verschillende richtlijnen deze combinatie aan53,54.
a. Meta-analyse van 13 studies met in totaal 13.380 patiënten met vasculair lijden. Er werd geen significant verschil voor vasculaire mortaliteit aangetoond (RR 0,98; 95%CI: 0,84-1,14). Wel was er een significant verschil m.b.t. vasculaire accidenten (vasculaire mortaliteit, dood door onbekende oorzaak, niet fatale AMI en CVA: RR= 0,87; 95% BI: 0,79-0,96). Het aantal majeure extracraniële en fatale extracraniële bloedingen verschilde niet significant (RR=1,08; 95% BI: 0,75-1,54)47.
b. In de ESPRIT-studie, een gerandomiseerde open-label studie, werd de combinatie van dipyridamol (400 mg p.d. onder vorm van een preparaat met vertraagde vrijstelling) + acetylsalicylzuur (30 à 325 mg p.d., mediaan 75 mg) vergeleken met acetylsalicylzuur (30-325 mg per dag) alleen bij 2.763 patiënten die de voorbije 6 maand een TIA (1/3) of een weinig ernstig (graad ≤3 op de gemodificeerde Rankin-schaal) cerebrovasculair accident (2/3) hadden doorgemaakt. Na een gemiddelde follow-up van 3,5 jaar was de combinatie statistisch significant doeltreffender dan acetylsalicylzuur alleen voor wat betreft het primair eindpunt (combinatie van vasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal cerebrovasculair accident, en majeure bloeding): hazard ratio 0,80; 95% BI van 0,66 tot 0,98. Men moest 104 (95% BI van 55 tot 1006) patiënten gedurende 1 jaar behandelen met de combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur in plaats van met acetylsalicylzuur om één primair eindpunt te vermijden. De waarde van de resultaten wordt beperkt omdat de studie niet blind was uitgevoerd en er geen rekening is gehouden met co-medicatie28. Ook beslisten de studie-artsen zelf over de dosis van acetylsalicylzuur: de helft van de patiënten kreeg een dosis van 50 mg acetylsalicylzuur of lager per dag en, 44% kreeg 30 mg acetylsalicylzuur per dag26,27. In de groep die de combinatietherapie kreeg bedroeg de uitval 34%, hoofdzakelijk omwille van hoofdpijn, in de groep die enkel acetylsalicylzuur kreeg bedroeg de uitval 13%. Na één jaar is bij 25% van de patiënten de
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 11
combinatietherapie gestaakt. In de groep die enkel acetylsalicylzuur kreeg werden meer majeure bloedingen vastgesteld (geen statistische analyse). Mineure bloedingen waren frequenter in de groep die de combinatiebehandeling kreeg (niet significant)26,28. In deze meta-analyses van 5 RCT’s (n = 7.612) was de combinatie van acetylsalicyzuur en dipyridamol significant meer werkzaam dan acetylsalicylzuur alleen voor wat betreft het primair samengestelde eindpunt (vasculaire mortaliteit, niet-fataal CVA of myocardinfarct) (relatief risico 0,82; 95%-BI van 0,74 tot 0,91; op basis van individuele patiëntgegevens: HR 0,82; 95%BI 0,72-0,92; NNT = 100 (voor 1 jaar)). Voor wat betreft de individuele onderdelen van dit samengesteld eindpunt, was er in de analyse obv individuele patiëntgegevens enkel significantie voor recidief-CVA (HR 0,78; 95%BI 0,68-0,90), maar niet voor vasculaire mortaliteit of het optreden van myocardinfarct. Ook voor het eindpunt all-cause mortaliteit was er geen significant verschil tussen beide behandelingen. Gegevens over ongewenste effecten ontbreken. In subgroepanalyses (individuele patiëntgegevens) wordt in volgende subgroepen geen significant verschil gezien tussen beide behandelingen: aspirinedoses groter dan 75 mg per dag, vrouwen, na een TIA, normotensieve patiënten, diabetici en personen met een voorgeschiedenis van myocardischemie. Het grootste deel van de patiënten in deze analyses is afkomstig uit 2 studies waar een lage tot zeer lage dosis acetylsalicylzuur werd gebruikt (in ESPS-2 50 mg per dag, in ESPRIT nam de helft van de patiënten een dosis van 50 mg per dag of lager)55,56,26,28.
Acetylsalicylzuur + dipyridamol versus clopidogrel De associatie van acetylsalicylzuur 25 mg (ASA) en dipyridamol 200 mg tweemaal daags werd vergeleken met clopidogrel 75 mg per dag (PRoFESS trial). Er werden geen significante verschillen tussen beide groepen gevonden m.b.t. het optreden van recidief CVA of cardiovasculaire accidenten. Majeure bloedingen traden (randsignificant) vaker op in de groep behandeld met de combinatietherapiea.
a. RCT met 20.332 patiënten. Na een gemiddelde opvolging van 2,5 jaar trad bij 9,0% in de ASA-dipyridamolgroep en bij 8,8% in de clopidogrelgroep een recidief CVA (primair eindpunt) op (HR= 1,01; 95%: BI 0,92-1,11). Het samengesteld secundair eindpunt (CVA, myocardinfarct, dood door vasculaire oorzaak) werd bereikt door 13,1% van de patiënten in beide groepen (HR= 0,99; 95% BI: 0,92-1,07). Majeure bloedingen traden op bij 4,1% van de patiënten behandeld met ASA-dipydiridamol vs. bij 3,6% in de clopidogrelgroep (HR= 1,15; 95% BI 1,00-1,32)46.
4.2.2. MEDICAMENTEUZE AANPAK VAN ANDERE RISICOFACTOREN Bloeddruk Antihypertensieve therapie versus placebo Bloeddrukdaling verlaagt het risico van CVA, AMI en majeure vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIAa. De totale en vasculaire mortaliteit wordt niet beïnvloed door antihypertensivaa. Dit beschermend effect staat los van de aanwezigheid van hypertensie, en los van het type CVA (ischemisch of hemorragisch)1. Diuretica en de combinatie van diuretica met een ACEI blijken werkzamer dan monotherapie met ACEI of een bètablokker. Of er een klasse-specifiek beschermend effect van antihypertensiva bestaat is onvoldoende onderzocht. Hoe groter de bloeddrukdaling hoe groter het effecta,b. Men moest 40 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA gedurende drie jaar met antihypertensiva behandelen om één CVA te voorkomen. Bij patiënten met een bloeddruk hoger dan 160 mm Hg is het protectief effect van antihypertensiva groter dan bij patiënten met een lagere initiële bloeddruk5. Behandeling van patiënten met een recent CVA gedurende 2,5 jaar met telmisartan, toegevoegd aan antihypertensieve en anti-aggregerende standaardtherapie, leidt niet tot een daling van de incidentie van recidief CVA. Evenmin werd in deze placebo-gecontroleerde RCT met 20.332 patiënten (PRoFESS trial), een verschil gevonden in het optreden van cardiovasculaire incidenten en het ontstaan van diabetesc.
a. In een meta-analyse me totaal 15.527 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA onderzoekt men het effect van verschillende antihypertensiva t.o.v. placebo. Over een gemiddelde periode van 3 jaar vermindert het absolute risico van recidief CVA van 11,5% naar 9%, voor AMI van 4% naar 3,2% en voor vasculaire gebeurtenissen (CVA, AMI en vasculaire mortaliteit) van 16% naar 12,8%. De totale en vasculaire mortaliteit worden niet beïnvloed door antihypertensiva1. Er werden afzonderlijke analyses uitgevoerd voor vier klassen antihypertensiva versus placebo. ACE-inhibitoren verminderen het risico van AMI, maar het risico van CVA en vasculaire gebeurtenissen wordt niet significant verlaagd (meta-analyse van 2 studies met 3.574 patiënten). Diuretica verminderen het risico van CVA en vasculaire gebeurtenissen, maar het risico van AMI wordt niet verlaagd (meta-analyse van 3 studies met 6.216 patiënten). De combinatie van diuretica en ACE-inhibitoren vermindert volgens 1 studie met 3.544 patiënten het risico van CVA (OR 0,55; 95% BI van 0,45 tot 0,68), AMI (OR 0,55; 95% BI van 0,38 tot 0,79) en vasculaire gebeurtenissen (OR 0,58; 95% BI van 0,48 tot 0,69). Voor bèta-blokkers vond men geen significante
12 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
vermindering van het risico van CVA, AMI of vasculaire gebeurtenissen (meta-analyse van 2 studies met in totaal 2.193 patiënten)1.
b. De grootste studie in deze meta-analyse is de PROGRESS-studie (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study), een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie gedurende gemiddeld 3,9 jaar bij 6.105 patiënten met antecedenten van ischemisch of hemorragisch cerebrovasculair accident of van TIA. Ongeveer de helft van de patiënten had hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg, diastolische bloeddruk > 90 mmHg). Ongeveer 60% van de patiënten was reeds onder behandeling met antihypertensiva, en een belangrijk percentage patiënten werd ook behandeld met een anti-aggregans (vooral acetylsalicylzuur). Door de behandelende arts werd vóór de randomisatie aangegeven of hij voor zijn patiënt een intensieve daling van de bloeddruk (perindopril 4 mg per dag in combinatie met het diureticum indapamide 2,5 mg per dag) of een voorzichtiger daling van de bloeddruk (perindopril alleen) aangewezen vond. De gemiddelde bloeddruk van de patiënten vóór het starten van de studiebehandeling (placebo of actieve behandeling) bedroeg 147/86 mmHg. Ten opzichte van de placebogroep daalde de systolische/diastolische bloeddruk in de "actieve behandelingsgroep" met 9/4 mmHg. "Actieve behandeling" leidde tot een statistisch significante daling van het risico van cerebrovasculair accident (het primaire eindpunt) en van het risico van majeure vasculaire accidenten (combinatie van niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal cerebrovasculair accident, en vasculair overlijden; een secundair eindpunt). De keuze tussen behandeling met perindopril + indapamide, of met perindopril alleen was niet gerandomiseerd, wat een probleem stelt bij de vergelijking van deze twee groepen: in de groep die perindopril + indapamide kreeg, waren er relatief meer mannen, was de gemiddelde leeftijd lager, was de initiële bloedruk hoger en waren de patiënten sneller na het cerebrovasculair accident in de studie opgenomen dan in de groep die alleen perindopril kreeg. Dit verhoogt de kans op bias in de analyse van de subgroepen. In de PROGRESS-studie lijkt het er op dat het risico van cerebrovasculair accident niet zozeer verlaagd wordt door perindopril, maar wel door indapamide, en dat de mate van bloeddrukdaling de belangrijkste factor is29.
c. Na gemiddelde opvolging van 2,5 jaar trad bij 8,7% van de patiënten behandeld met telmisartan en bij 9,2% van de patiënten in de placebogroep een recidief CVA (primair eindpunt) op (HR= 0.95; 95% BI 0,87-1,04). Majeure vasculaire incidenten traden op bij 13,5% vs 14,4% van de patiënten uit respectievelijk de telmisartan- en placebogroep (HR= 0,94; 95% BI 0,87-1,01). Voor nieuw ontstaan van diabetes bedroeg de incidentie 1,7% in de telmisartangroep en 2,1% in de placebogroep (HR= 0.82; 95% BI: 0,65-1,04)48.
Strikte versus minder strikte bloeddrukregeling Uit observationeel onderzoek kan men geen argumenten vinden voor een bepaalde streefwaarde bij antihypertensieve behandeling1. Bij patiënten met gekende ernstige stenose van de carotiden of van de arteria vertebralis lijkt het zinvol om met enige voorzichtigheid de bloeddruk te reduceren gezien dit mogelijks een CVA zou kunnen uitlokken1. Lipiden Het effect van statines op recidief CVA/TIA is niet eenduidig. De recente placebogecontroleerde SPARCL-studie toonde een significante daling van het aantal recidief ischemische CVA’s onder behandeling met hooggedoseerd atorvastatine; mede door een toename van het aantal hemorrhagische CVA’s wordt geen invloed gezien op mortaliteita. In een Cochrane review over hypolipemiërende middelen in de secundaire preventie van CVA ging behandeling met statines gepaard met een net niet significante verlaging van het aantal recidief-CVA’s bij personen die reeds een CVA of TIA doormaakten; er was een significante daling van het aantal ischemische CVA’s, maar eveneens een significante toename van het aantal hemorrhagische CVA’s. Wel was er, door een reductie van het aantal coronaire events, een significante daling van het aantal ernstige vasculaire incidenten. De totale mortaliteit werd echter niet beïnvloedb. Hypolipemiërende behandeling met fibraten of oestrogenen toonde geen enkel gunstig effectb. In de recentste update van Clinical Evidence wordt gesteld dat gebruik van statines niet alleen de incidentie van ischemische CVA’s en CVA’s in het algemeen, maar ook de totale mortaliteit significant deed dalenc. Deze stelling is gebaseerd op een grote meta-analyse die verschillende statine-studies met heterogene populaties in zowel primaire als secundaire preventie includeerde. Een aparte analyse van de patiënten die reeds een CVA of TIA doormaakten werd niet uitgevoerd. Derhalve blijft het moeilijk een uitspraak te doen over het effect op de totale mortaliteit van statines in de secundaire (en primaire) preventie van CVA.
a. In een recente RCT (SPARCL-studie)32 wordt hooggedoseerd atorvastatine 80 mg vergeleken met placebo bij 4.731 patiënten met een voorgeschiedenis van recent CVA of TIA (één tot 6 maanden voor randomisatie). De studie includeert patiënten zonder voorgeschiedenis van coronaire ischemie of VKF en met LDL-waarden tussen de 100 en 190 mg/dl. Een hoge dosis atorvastatine vermindert het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen. Over een periode van gemiddeld 4,9 jaar bedraagt de NNT voor CVA (fatal en niet-fataal) 51 (95% BI van 28 tot 817) en de NNT voor het vermijden van een majeur coronair event bedraagt 58 (95% BI van 40 tot 156)33. Hierbij neemt het aantal ischemische CVA’s significant af, maar het aantal hemorragische CVA’s neemt significant toe (toename AR 0,6%)34. De algemene mortaliteit vermindert niet (9,1% voor atorvastatine versus 8,9% voor placebo; p=0,98)34. Atorvastatine wordt frequenter gestaakt omwille van ongewenste effecten (17,5%) dan placebo (8,9%). Een meer dan drievoudige stijging van de transaminasen
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 13
komt meer voor in de groep die atorvastatine krijgt dan in de placebogroep (2, 2% versus 0,5%; p<0,001 NNH 59)34.
b. Deze Cochrane Review includeerde 5 studies met statines in secundaire preventie na doorgemaakt TIA of CVA (n = 9224). De recente HPS en SPARCL-studie maken het leeuwendeel uit van deze patiënten. De incidentie van recidief-CVA’s was net niet significant lager in de statinegroep vergeleken met de placebogroep (OR 0,88; 95%BI 0,77-1,00). Opvallend is dat het aantal ischemische CVA’s wel significant lager was in de statinegroep (OR 0,78; 95%BI 0,67-0,92), terwijl het aantal hemorragische CVA’s dan weer significant hoger lag in deze groep (OR 1,72; 95%BI 1,20-2,46). Het aantal ernstige vasculaire incidenten was significant lager in de statinegroep (OR 0,74; 95%BI 0,67-0,81). Slechts één studie rapporteerde mortaliteitscijfers en hierin werd geen significant verschil gezien tussen beide groepen. De studies met fibraten (N = 2; n = 627) en oestrogenen (N = 1; n = 582) toonden geen enkel significant effect van deze hypolipemiërende behandelingen57.
c. Deze meta-analyse includeerde 42 RCT’s met in totaal 121285 deelnemers; de follow-up varieerde van 1 tot 6 jaar. Zowel studies met statines in primaire als in secundaire preventie werden opgenomen. Vergeleken met placebo of geen behandeling, ging het gebruik van statines gepaard met een significante daling van zowel het aantal ischemische CVA’s (RR: 0,81; 95%BI: 0,69 tot 0,94) en het totale aantal CVA’s (RR: 0,84; 95%BI: 0,79 tot 0,91) als de totale mortaliteit (RR: 0,88; 95%BI: 0,83 tot 0,93). Er was geen subgroepanalyse van patiënten met reeds eerder doorgemaakt CVA of TIA60.
Homocysteïne Verhoogde plasmaconcentraties van homocysteïne zijn geassocieerd met een verhoogd risico van cardiovasculaire aandoeningen. Meerdere studies die de invloed van homocysteïnedaling (door toediening van vitamine B6, vitamine B12 en/of foliumzuur) op globale cardiovasculaire eindpunten onderzochten, gaven echter geen winsta. In de recentste update van Clinical Evidence wordt de score voor vitamine B-supplementen (inclusief foliumzuur) in de secundaire preventie van CVA’s bijgesteld van “unknown effectiveness” naar “unlikely to be beneficial”. De auteurs baseren zich hiervoor op 2 systematische reviews en 1 RCT die geen significant verschillen vonden tussen vitamine B-supplementen (inclusief foliumzuur) en placebo voor de secundarie preventie van verschillende cardiovasculaire aandoenigen, waaronder CVA’sa.
a. De resultaten van drie gerandomiseerde, gecontroleerde studies zijn recent beschikbaar gekomen: de VISP-studie35, de NORVIT-studie36 en de HOPE 2-studie37. Deze studies werden uitgevoerd in het kader van secundaire preventie, dus bij patiënten met antecedenten van een cardiovasculair accident. In de drie studies daalden door de behandeling de homocysteïnespiegels. In geen van de studies kon echter een beschermend effect op het optreden van cardiovasculaire accidenten worden aangetoond; in de NORVIT-studie was er zelfs een trend tot meer myocardinfarcten in de groep die de combinatie van vitamine B6, vitamine B12 en foliumzuur kreeg, dan in de placebogroep38.
b. Beide systematische reviews over foliumzuur-supplementatie includeerden 1 RCT specifiek in de secundaire preventie van CVA. Slechts één systematische review rapporteerde aparte gegevens voor deze doelgroep: er was geen significant verschil tussen foliumzuur en placebo voor het risico op recidief-CVA. In de RCT werd een preparaat met verschillende B-vitaminen en foliumzuur onderzocht. Ook hier werd geen significant verschil gezien met placebo voor de uitkomsten recidief CVA en mortaliteit60.
Diabetes mellitus Het risico van een CVA is bij patiënten met diabetes mellitus ongeveer tweemaal zo hoog als bij mensen zonder diabetes mellitus. Het is niet bekend of het strikt regelen van de bloedglucoseconcentratie leidt tot een afname van de complicaties van diabetes6. Patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA die diabetes mellitus hebben, verdienen wel een agressievere aanpak van andere risicofactoren nl. hypertensie en hyperlipidemie dan patiënten zonder diabetes mellitus16. Menopauze In het kader van secundaire preventie na een CVA of TIA bij postmenopauzale vrouwen werd geen vermindering vastgesteld van recidief (niet-fataal) CVA of sterfte door hormonale substitutietherapie met oestrogenen. Ook het aantal TIA’s of niet-fatale myocardinfarcten daalde nieta. De eerste 6 maanden van de therapie nam het risico van ischemisch CVA zelfs toe5.
a. Een studie met 664 patiënten van gemiddeld 71 jaar vergelijkt 1 mg oestradiol-17ß t.o.v. placebo over een periode van 2,8 jaar39,40.
14 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
4.3. Invasieve behandeling versus medicamenteuze aanpak Carotisendarterectomie kan overwogen worden bij patiënten met een symptomatische carotisstenose van minstens 50%. Er is geen voordeel bij minder dan 50% stenose, een gering voordeel bij een stenose van 50-69%, een belangrijker voordeel bij een stenose van ≥70% en opnieuw geen voordeel bij subocclusieve (bijna volledige) stenosea. Dit voordeel van carotisendarterectomie wordt echter enkel bereikt bij een peri-operatieve mortaliteit van minder dan 1,1% en een neurologische morbiditeit (mineur of majeur) van minder dan 6% na dertig dagen. Dit operatieve risico staat los van de graad van de stenose. Operaties gebeuren best electief enkele dagen na het TIA of CVA en binnen de 14 dagenc. Een hogere leeftijd zou geen reden zijn om niet over te gaan tot een operatieb. Vrouwen hebben misschien minder baat bij heelkunde dan mannenc. Over het medicamenteus beleid na carotisendarterectomie werden geen studies gevonden. Een meta-analyse vergeleek carotisendarteriëctomie met medicamenteuze therapie bij patiënten met asymptomatische carotisstenose. Voor het samengesteld eindpunt (peri-operatief CVA, dood of later optredend CVA) waren de resultaten beter in de groep die endarteriëctomie onderging: relatieve risicoreductie van 31%, absolute risicoreductie ongeveer 3% na drie jaar. Deze studies gebeurden in sterk gespecialiseerde centra waar het operatieve risico voor dood of CVA zeer laag (2,9%) wasd. Bij patiënten met een recente CVA of TIA op basis van een ernstige stenose van de ipsilaterale arteria vertebralis of de arteria carotis rechtvaardigen studies onvoldoende het toepassen van PTCA of stenting vergeleken met medicatie of carotisendarterectomie1.
a. Een meta-analyse van 3 studies met een totaal van 6.092 patiënten toont dat het gerechtvaardigd is om een carotisendarterectomie voor te stellen bij een symptomatische stenose van 70 tot 99%. Om binnen een opvolgperiode van vijf jaar een ischemisch CVA in het ipsilaterale carotisgebied, een peri-operatief CVA of overlijden te vermijden moet men zes (95% BI 5-9) patiënten heelkundig behandelen. Om in dezelfde periode één majeur CVA of een fataal CVA of een peri-operatief overlijden te vermijden, moet men bij veertien patiënten de ingreep uitvoeren41,42.
b. Het voordeel van carotisendarterectomie is minder uitgesproken voor een stenose van 50 tot 69%, want in dat geval moet men 22 (95% BI 12-80) patiënten de ingreep uitvoeren om één enkel ischemisch CVA in het carotisgebied of een peri-operatief CVA of overlijden op vijf jaar te vermijden. CVA’s van een andere oorsprong dan een carotisstenose (één derde van de CVA’s) worden niet voorkomen door endarterectomie. Ook na endarterectomie bestaat er nog altijd een risico van een volgend CVA van ongeveer 1% per jaar. De populatie die in deze studies werd geïncludeerd, had een zeer hoog cardiovasculair risico: 16% had een myocardinfarct doorgemaakt, 23% had angor, 17% had perifeer vaatlijden en 46% waren actieve rokers. In de geïncludeerde studies kregen beide groepen een medicamenteuze behandeling die in de meta-analyse echter niet is beschreven41,42.
c. Een subgroepanalyse van deze meta-analyse toont dat de voordelen van een carotisendarterectomie het grootst zijn wanneer deze wordt uitgevoerd binnen de twee weken na het ischemisch accident (met uitzondering van spoedchirurgie en sterk invaliderend CVA). Ook bij toenemende leeftijd zag men een grotere winst van carotisendarterectomie (p=0,03). Bij vrouwen zag men minder voordeel dan bij mannen (p=0,003)1. Een andere systematische review toont dat spoedinterventies onmiddellijk na een TIA of CVA gepaard gaan met een duidelijk verhoogd operatief risico vergeleken met een electieve ingreep enkele dagen later (OR 4,9; 95% BI van 3,4 tot 7,1). Een eerder gepubliceerde meta-analyse wees op verschillende risicofactoren voor peri-operatieve mortalitieit en CVA. Occlusie van de contralaterale arteria carotis interna, stenose van de ipsilaterale arteria carotis externa en een systolische bloeddruk boven de 180 mm Hg waren geassocieerd met een hoger operatierisico1.
d. Een Cochrane-review van 3 RCT’s met in totaal 5.223 patiënten; in twee van de drie studies bedroeg de graad van de carotisstenose > 50% en in de derde studie > 60%. Carotisendarteriëctomie (CEA) werd vergeleken met medicamenteuze behandeling. Voor het samengesteld eindpunt (peri-operatief CVA of dood of later optredend CVA) waren de resultaten beter in de groep die CEA onderging (RR= 0,69; 95% BI: 0,57-0,83). In deze studies bedroeg het operatieve risico voor dood of CVA 2,9%. Belangrijk is dat de studies uitgevoerd werden in gespecialiseerde centra met uitgebreide expertise, een hoger operatief risico doet de winst van heelkunde afnemen. De absolute risicoreductie voor CVA is klein en bedraagt ongeveer 3% na drie jaar49.
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 15
O
ng
ewen
ste
effe
cten
C
on
tra-
ind
icat
ies
Inte
ract
ies
Acetylsalicylzuur (ASA)
Vaa
k (1
-10%
)
- M
aagk
lach
ten.
-
(Occ
ult)
gas
tro-
inte
stin
aal b
loed
verli
es
Zeld
en (
0,01
-0,1
%)
maa
r er
nst
ig
- Bl
oedi
ng
-Gas
trod
uode
nale
ulc
erat
ies
-Alle
rgis
che
reac
ties
(urt
icar
ia, b
ronc
hosp
asm
e, v
asom
otor
isch
e rh
initi
s, a
ngio
neur
otis
ch o
edee
m, a
nafy
laxi
s), m
et m
ogel
ijke
krui
srea
ctie
met
NSA
ID’s
- H
emor
ragi
sch
hers
enin
farc
t -
Ver
hoog
d bl
oedi
ngsr
isic
o.
Hem
orra
gisc
he d
iath
ese
(bv.
hy
popr
otro
mbi
nem
ie ).
Beh
ande
ling
met
ant
isto
lling
smid
dele
n.
- A
ctie
f ul
cus
pept
icum
. Ero
siev
e ga
strit
is. M
aagk
lach
ten
en m
aagp
ijn
bij e
erde
r ge
brui
k.
- A
llerg
ie v
oor
salic
ylat
en o
f N
SAID
’s.
optr
eden
van
ast
ma-
aanv
al o
f co
llaps
na
gebr
uik
van
acet
ylsa
licyl
zuur
of
ande
re
pros
tagl
andi
nesy
nthe
tase
-rem
mer
s -
Der
de t
rimes
ter
van
de
zwan
gers
chap
-
Erns
tige
nier
- en
leve
rinsu
ffic
iënt
ie.
- V
erho
ogd
bloe
ding
sris
ico
bij p
atië
nten
op
coum
arin
e-an
ticoa
gula
ntia
en
ande
re
antit
rom
botis
che
mid
dele
n.
Ver
ster
king
van
de
gast
ro-in
test
inal
e en
nef
rolo
gisc
he o
ngew
enst
e ef
fect
en v
an
NSA
ID
Mog
elijk
ver
min
derd
car
diop
rote
ctie
f ef
fect
van
ace
tyls
alic
ylzu
ur b
ij as
soci
ëren
va
n be
paal
de N
SAID
’s (i
bupr
ofen
, mog
elijk
ook
and
ere)
.
Ver
ster
king
van
de
wer
king
van
insu
line
en o
rale
blo
edgl
ucos
ever
lage
nde
mid
dele
n ( r
isic
o va
n hy
pogl
ykem
ie)
Ver
ster
king
van
de
onge
wen
ste
effe
cten
van
met
hotr
exaa
t (v
erho
ogde
kan
s op
er
nstig
e bl
oeda
fwijk
inge
n).
Ver
ster
king
van
het
ulc
erog
een
effe
ct v
an a
cety
lsal
icyl
zuur
bij
gelij
ktijd
ig g
ebru
ik
van
cort
icos
tero
ïden
of
NSA
ID’s
. A
lcoh
ol v
erho
ogt
de k
ans
op e
en m
aagb
loed
ing.
To
enam
e va
n he
t bl
oedi
ngsr
isic
o bi
j com
bina
tie m
et S
SRI’s
en
venl
afax
ine.
V
ersl
echt
erin
g va
n de
nie
rfun
ctie
en
anta
goni
sere
n va
n he
t an
tihyp
erte
nsie
f ef
fect
bij
com
bina
tie m
et A
CEI
’s o
f sa
rtan
en.
Dipyridamol
Vaa
k (1
-10%
) -
Hoo
fdpi
jn, d
uize
lighe
id.
- G
astr
o-in
test
inal
e kl
acht
en (d
iarr
ee, m
isse
lijkh
eid.
bra
ken)
. So
ms
(0,1
-1%
):
- H
ypot
ensi
e, 'f
lush
ing'
, tac
hyca
rdie
, ver
erge
ring
van
coro
naire
ha
rtaa
ndoe
ning
en.
- Sp
ierp
ijn.
Zeld
en (
0,01
-0,1
%)
- V
erle
ngin
g va
n de
sto
lling
stijd
met
ver
hoog
d ris
ico
van
bloe
ding
, tr
ombo
cyto
peni
e.
- O
verg
evoe
lighe
idsr
eact
ies
(hui
duits
lag,
urt
icar
ia, a
ngio
-oed
eem
, la
ryng
ospa
smen
, ern
stig
e br
onch
ospa
smen
).
Zeer
zel
den
(<
0,0
1%):
ana
fyla
ctis
che
reac
ties.
Zwan
gers
chap
en
bors
tvoe
ding
: on
vold
oend
e ge
geve
ns o
m d
e m
ogel
ijke
scha
delij
khei
d te
be
oord
elen
.
Voo
rzic
htig
bij
inst
abie
le a
ngor
, ao
rtas
teno
se, r
ecen
t m
yoca
rdin
farc
t,
hart
fale
n
Mog
elijk
e ve
rerg
erin
g va
n m
igra
ine;
hy
pote
nsie
en
mya
sthe
nia
grav
is
Ver
hoog
d bl
oedi
ngsr
isic
o bi
j pat
iënt
en o
p or
ale
antic
oagu
lant
ia e
n an
dere
an
titro
mbo
tisch
e m
idde
len
(ook
ace
tyls
alic
ylzu
ur).
Ver
ster
king
van
de
card
iova
scul
aire
eff
ecte
n va
n ad
enos
ine
met
het
ris
ico
van
AV
-blo
k, b
rady
card
ie e
n ve
ntric
ulai
re e
xtra
syst
olen
.
Ver
min
derin
g va
n de
wer
king
van
cho
lines
tera
sere
mm
ers
(met
ver
slec
hter
ing
mya
sten
ia g
ravi
s).
5. O
ngew
enst
e ef
fect
en, c
ontr
a-in
dica
ties
en
klin
isch
rel
evan
te in
tera
ctie
s
Dipyridamol+ASA O
ngew
enst
e ef
fect
en d
ie s
igni
fican
t va
ker
voor
kom
en m
et d
e co
mbi
natie
dan
met
ASA
als
mon
othe
rapi
e -
toen
ame
van
het
ris
ico
van
nie
t le
ven
sbed
reig
end
e er
nst
ige
blo
edin
gen
, met
nam
e ga
stro
-inte
stin
ale
bloe
ding
en e
n bl
oedi
ngen
ter
hoo
gte
van
de p
unct
iepl
aats
. De
inci
dent
ie v
an
erns
tige
bloe
ding
en w
as a
fhan
kelij
k va
n de
dos
is a
cety
lsal
icyl
zuur
. H
et r
isic
o op
blo
edin
gen
verm
inde
rde
tijde
ns d
e du
ur v
an h
et
gebr
uik.
-
toen
ame
min
der
erns
tige
bloe
ding
en
Clopidogrel
Zeer
vaa
k (>
10%
) -
Maa
gdar
mkl
acht
en (
abdo
min
ale
pijn
, dys
peps
ie, d
iarr
ee e
n m
isse
lijkh
eid,
obs
tipat
ie, b
rake
n, f
latu
lent
ie, g
astr
itis)
. -
Rash
en
prur
itus.
-S
toor
niss
en v
an h
et c
entr
ale
en p
erife
re z
enuw
stel
sel (
hoof
dpijn
, du
izel
ighe
id, v
ertig
o en
par
esth
esie
).
Vaa
k (1
-10%
)
-blo
edin
gen
(enk
ele
met
fat
ale
aflo
op):
gast
ro-in
test
inaa
l, in
trac
rani
ëel
-Lev
er-
en g
alst
oorn
isse
n So
ms
(0,1
-1%
):
maa
g- o
f du
oden
umul
cera
Ze
lden
maa
r er
nst
ig
-Hem
ato
log
isch
e to
xici
teit
: bee
nm
erg
dep
ress
ie: e
rnst
ige
neu
tro
pen
ie: 0
,04%
, ern
stig
e tr
om
bo
cyto
pen
ie: b
ij 0,
2%.
Erns
tige
leve
rfun
ctie
stoo
rnis
. Er
nstig
e ni
erin
suff
icië
ntie
. A
ctie
ve b
loed
inge
n zo
als
ulc
us
pept
icum
of
intr
acra
niël
e bl
oedi
ng.
Zwan
gers
chap
en
lact
atie
Ver
hoog
d bl
oedi
ngsr
isic
o bi
j pat
iënt
en o
p co
umar
ine-
antic
oagu
lant
ia e
n an
dere
an
titro
mbo
tisch
e m
idde
len.
(zoa
ls A
SA)
Mog
elijk
ver
hoog
d ris
ico
van
occu
lt ga
stro
- inte
stin
aal b
loed
verli
es b
ij co
mbi
natie
m
et N
SAID
's.
Ticlopidine
Zie
clop
idog
rel m
aar
hoge
re h
emat
olog
isch
e to
xici
teit:
b
een
mer
gd
epre
ssie
: ern
stig
e n
eutr
op
enie
(1%
), e
rnst
ige
tro
mb
ocy
top
enie
(0,
4%).
Zie
clop
idog
rel
Zie
clop
idog
rel
Voo
rzic
htig
heid
met
de
asso
ciat
ie m
et t
heof
yllin
e (s
pieg
elst
ijgin
g), d
igox
ine
(spi
egel
dalin
g) e
n ci
clos
porin
e
De
tabe
l bep
erkt
zic
h to
t de
vaa
k vo
orko
men
de o
f er
nstig
e on
gew
enst
e ef
fect
en,
cont
ra-in
dica
ties
en in
tera
ctie
s. V
oor
uitg
ebre
ide
lijst
en w
ordt
ver
wez
en n
aar
de w
eten
scha
ppel
ijke
bijs
luite
rs e
n ge
spec
ialis
eerd
e br
onne
n.
Bron
nen:
gen
eesm
idde
lenb
ijslu
iters
, Gec
omm
enta
rieer
d G
enee
smid
dele
nrep
erto
rium
, Far
mac
othe
rape
utis
ch K
ompa
s, B
ritis
h N
atio
nal F
orm
ular
y.
Prod
uct /
dag
dosi
s
Mer
knaa
m /
verp
akki
ng2 /
ster
kte
Pub
lieks
prijs
voo
r 1 d
ag b
ehan
delin
g3
Rem
geld
voo
r 1 d
ag b
ehan
delin
g vo
or g
ewoo
n ve
rzek
erde
n4
euro
0
0,5
1
5
acet
ylsa
licyl
zuur
, m
aags
apre
sist
ente
pr
epar
aten
80
-100
mg
Asaf
low
16
8 dr
ag. à
80
mg
Car
dioa
spiri
ne
84 c
ompr
. à 1
00 m
g
acet
ylsa
licyl
zuur
, ni
et-m
aags
apre
sist
ente
pr
epar
aten
75
-160
mg
Car
diph
ar
120
com
pr. (
deel
b.) à
80
mg
Asa
Myl
an
60 c
ompr
. (di
sp.)
à 80
mg
Asa
San
doz
60 c
ompr
. (de
elb.
) à 1
00 m
g As
pirin
e 30
com
pr. à
100
mg
Aspe
gic
30 p
oede
r (za
kjes
) à 1
00 m
g
clop
idog
rel
75 m
g C
lopi
dogr
el T
eva
100
com
pr. à
75
mg
Clo
pido
grel
-Rat
ioph
arm
10
0 co
mpr
. à 7
5 m
g
6. P
rijs
verg
elij
kin
g vo
or d
e ge
nees
mid
dele
n ge
brui
kt b
ij s
ecun
dair
e pr
even
tie
van
cere
brov
ascu
lair
e ac
cide
nten
1
Clo
pido
grel
Doc
84
com
pr. à
75
mg
Clo
pido
grel
Apo
tex
84 c
ompr
. à 7
5 m
g C
lopi
dogr
el S
ando
z 84
com
pr. à
75
mg
Clo
pido
grel
EG
84
com
pr. à
75
mg
Clo
pido
grel
Myl
an
84 c
ompr
. à 7
5 m
g Pl
avix
84
com
pr. à
75
mg
ticlo
pidi
nehy
droc
hlor
ide
50
0 m
g Ti
clop
idin
e Te
va
90 c
ompr
. à 2
50 m
g Ti
clop
idin
e EG
90
com
pr. à
250
mg
Ticl
opid
ine-
Rat
ioph
arm
60
com
pr. à
250
mg
Ticl
id
60 c
ompr
. à 2
50 m
g
dipy
ridam
ol
400
mg
ve
rtraa
gde
vrijs
t. Pe
rsan
tine
Ret
ard
60 c
aps.
à 2
00 m
g
acet
ylsa
licyl
zuur
150
mg
+ di
pyrid
amol
ver
traag
de
vrijs
t. 2d
d
Aggr
enox
60
cap
s. à
25/
200
mg
eu
ro
0 0,
5 1
(1)
In d
e pr
ijsve
rgel
ijkin
gsta
bel w
orde
n en
kel d
e pr
epar
aten
en
dose
s op
geno
men
die
de
indi
catie
“se
cund
aire
pre
vent
ie v
an c
ereb
raal
vas
cula
ir ac
cide
nt v
an is
chem
isch
e oo
rspr
ong”
heb
ben.
(2
) In
de
prijs
verg
elijk
ings
tabe
l wor
dt a
ls r
eken
basi
s al
leen
de
groo
tste
ver
pakk
ing
geno
men
. (3
) Br
on p
rijze
n: w
ebsi
te B
CFI
(ww
w.b
cfi.b
e: p
rijze
n ju
li 20
10).
(4)
Voo
r te
rugb
etal
ings
voor
waa
rden
: zie
web
site
RIZ
IV (
ww
w.r
iziv
.be)
en
web
site
BC
FI (
ww
w.b
cfi.b
e)
(5)
In d
e ric
htlij
nen
wor
dt e
en d
agdo
sis
van
75 t
ot 1
60 m
g aa
nger
aden
. In
de t
abel
wor
den
alle
en d
e vo
rmen
opg
enom
en d
ie d
eze
poso
logi
e m
ogel
ijk m
aken
in é
én
toed
ieni
ng p
er d
ag: b
v. e
en h
alve
com
prim
é va
n 30
0 m
g of
1 c
ompr
imé
van
75 m
g.
Referentielijst 1. Lip GY, Rothwell P, Sudlow C. Stroke prevention. BMJ Clin Evid [online] 2006 [cited dec 2006].
www.clinicalevidence.com 2. Van Binsbergen JJ, Verhoeven S, Van Bentum ST. NHG-Standaard TIA (eerste herziening). Huisarts Wet
2004;47:458-67. http://nhg.artsennet.nl 3. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of patients with stroke. National clinical guideline 64.
www.sign.ac.uk 4. Anonymous. Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten. Folia Pharmacotherapeutica 2000;27:57-60.
www.bcfi.be 5. Anonymous. Prendre en charge les accidents vasculaires cérébraux. La Revue Prescrire 2005;25:436-42. 6. Schuling J, de Keyser JH. Het herseninfarct: preventie en medicamenteuze behandeling. Geneesmiddelenbulletin
1998;32:55-60. 7. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for
prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86. 8. Boland B. Anti-aggregantia in de preventie van CVA. Minerva 2003;2:89-93. Comment on: Antithrombotic
Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
9. Weisman SM,Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002;162:2197-202.
10. De Schryver ELLM, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD001820. DOI: 10.1002/14651858.CD001820.pub2.
11. Hankey GJ. Review: dipyridamole given with or without aspirin reduces recurrent stroke. EBM 2005; 10: 113. Comment on: Leonardi-Bee J, Bath PM, Bousser MG et al. Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke 2005;36:162-8.
12. Leonardi-Bee J, Bath PM, Bousser MG et al. Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke 2005;36:162-8.
13. Hart R. Review: aspirin reduces the risk for stroke in patients with previous transient ischaemic attack or stroke but does not have a dose-response effect. EBM 2000; 5: 9. Comment on: Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE et al. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Int Med 1999;159:1248-53.
14. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321:1183-7.
15. Anonymous. Acetylsalicylzuur bij cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen. Folia Pharmacotherapeutica 2002;29:73-7. www.bcfi.be
16. Prodigy Guidance. Transient ischaemic attack – not in atrial fibrillation. February 2006. www.prodigy.nhs.uk 17. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of
ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 18. Anonymous. Clopidogrel (Iscover, Plavix): fur wen? Wie viel? Wie lange? Arznei-Telegramm 2006;37:101-9. 19. Tran H, Anand SS. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease and peripheral
arterial disease. JAMA 2004;292:1867-74. 20. Algra A, De Schryver ELLM, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy
for preventing further vascular events after transient ischaemic attack or minor stroke of presumed arterial origin. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001342. DOI: 10.1002/14651858.CD001342.pub2.
21. Diener H, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2005;364:331-7.
22. Bogaert M. Aspirine toevoegen aan clopidogrel in secundaire preventie? Minerva 2005; 4: 73-5. Comment on: Diener H, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2005;364:331-7.
23. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W et al for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and asipirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17.
24. Pfeffer MA, Jarcho JA. The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006;354:1744-6.
25. Anonymous. Preventie van cardiovasculaire accidenten: biedt het associëren van een ander anti-aggregans aan acetylsalicylzuur een voordeel. Folia Pharmacotherapeutica 2006;33:64-5. www.bcfi.be
26. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ et al for the ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamol versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.
27. Anonymous. Azetylsalizylsäure (ASS) plus dipyridamol nach Insult. Arznei-Telegramm 2006;37:55-6.
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 21
28. Chevalier P. Dipyridamol toevoegen aan aspirine na ischemisch CVA? Minerva 2006;5:104-6. Comment on: Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ et al for the ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamol versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.
29. Anonymous. ACE-inhibitoren voor preventie van cerebrovasculair accident: de PROGRESS-studie en de HOPE-studie. Folia Pharmacotherapeutica 2002;29:91-3. www.bcfi.be
30. Anonymous. Après AVC: effet modeste de l’atorvastatine. La Revue Prescrire 2006;26:850. 31. Manktelow B, Gillies C, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke
recurrence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD002091. DOI: 10.1002/14651858.CD002091.
32. The SPARCL Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.
33. Cheng E. Atorvastatin reduced stroke and CV events after recent stroke or TIA in patients with no known coronary heart disease. ACP Journal Club 2007;146:7. Comment on: The SPARCL Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.
34. Anonymous. Azetylsalizylsäure (ASS) plus dipyridamol nach Insult. Arznei-Telegramm 2006;37:55-6. 35. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent
recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-575.
36. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM et al for the NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-88.
37. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine Lowering with Folic Acid and B Vitamins in Vascular Disease. N Engl J Med 2006;354:1567-1577.
38. Anonymous. Hyperhomocysteïnemie en cardiovasculaire accidenten. Folia Pharmacotherapeutica 2006;33:94. www.bcfi.be
39. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WM et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-9.
40. McNagny SE. Oestrogen did not prevent death or non-fatal stroke in postmenopausal women with ischaemic stroke or transient ischaemic attack. EBM 2002;7:90. Comment on: Viscoli CM, Brass LM, Kernan WM et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-9.
41. Rothwell P, Eliasziw, Gutnikov S, et al. Analysis of pooled data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107-16.
42. Chevalier P, Van Damme H. Endarterectomie bij symptomatische carotisstenose? Minerva 2005;4:78-80. Comment on: Rothwell P, Eliasziw, Gutnikov S, et al. Analysis of pooled data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107-16.
43. Campbell C, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl S. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease. JAMA 2007;297:2018-24.
44. Patrono C, Coller B, FitzGerald, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:234S-264S.
45. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Welke dosis acetylsalicylzuur in de cardiovasculaire preventie. Folia Pharmacotherapeutica 2008;35:9.
46. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359;1238-51.
47. De Schryver E, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD001820. DOI: 10.1002/14651858.CD001820.pub3.
48. Yusuf S, Diener H, Sacco R, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:1225-37.
49. Chambers BR, Donnan G. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001923. DOI: 10.1002/14651858.CD001923.pub2.
50. Chandratheva A, Mehta Z, Geraghty OC et al. Population-based study of risk and predictors of stroke in the first few hours after a TIA. Neurology 2009;72:1941-7.
51. Jonhston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack. Lancet 2007; 369:283-92.
52. Luengo-Fernandez R, Gray AM, Rothwell PM. Effect of urgent treatment for transient ischaemic attack and minor stroke on disability and hospital costs (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet Neurol 2009;8:735-43.
53. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of patients with stroke or TIA: assessment, investigation, immediate management and secondary prevention. SIGN Clinical Guideline N° 108. December 2008.
54. Clinical Knowledge Summaries. Stroke and TIA. CKS Clinical Topic. Last revised February 2009. www.cks.nhs.uk/stroke_and_tia.
55. Halkes PHA, Gray LJ, Bath PMW, Diener HC, Guiraud-Chaumeil B et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1218-1223.
56. Chevalier P. Dipyridamol en aspirine na CVA of TIA. Minerva 2009;8:71. Comment on: Halkes PHA, Gray LJ, Bath PMW, Diener HC, Guiraud-Chaumeil B et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1218-1223.
22 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010
57. Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD002091. DOI: 10.1002/14651858.CD002901.pub2.
58. Strazzullo P, D’Elia L, Kandala N, Cappuccio FP. Salt intake, srtoke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009;339:b4567.
59. Sudlow CLM, Mason G, Maurice JB et al. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serieous vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD001246. DOI: 10.1002/14651858.CD001246.pub2.
60. Lip GYH, Kalra L. Stroke: secondary prevention. BMJ Clinical Evidence, search date February 2009 [online]. www.clinicalevidence.bmj.com.
Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 23