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CURSO DE FARMACOLOGIA
FARMACOCINETICA
Rafael Burgos M.V. Mg.Cs.Instituto de Farmacología
Facultad de Ciencias VeterinariasUniversidad Austral de Chile
2007
FARMACOCINETICA
Dosis de Medicamento
Vía extravascular
Circulación General
Fijación
F.Unido
F.Libre
Vía endovenosa
absorción
Fig. 1. Recipien te lleno de agua donde se introdu jeron 450, 600 o 900 mg de un medicamen to. El medicamento se disolvio instantaneay homogéneamente en el agua y en seguida se eliminó lentamen te.
900 mg600 mg450 mg
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900 mg600 mg450 mg
Velocidad de absorción
Factores que regulan la absorción
Factores del fármaco
• Solubilidad
• Concentración
• Disociación
• Forma farmacéutica
Velocidad de absorción
Factores que regulan la absorción
Factores del sitio de administración
•Superficie
•Irrigación
•pH del sitio
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Mucosa bucal
Estómago
Intestino
Mucosa rectal
HIGADOCirculación
General
Tubo Digestivo
Mecanismo de transporte a travez de membranas
• Difusión simple
•Difusión facilitada (transportadores)
•Transporte activo
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Proteinas
Proteinas
FARMACO FARMACO
ds/dt=ADβ (Ce-Ci)
∆ X
ds/dt = vel. de paso a traves de la membranaA= área que atraviesan las moléculasD=coeficiente de difusión (caracteristico deun soluto en un solvente específico)Ce-Ci= gradiente de concentraciónβ=coeficiente de partición lípido/agua∆ X = grosor de la membrana
DISOCIACIDISOCIACIÓÓN DE FN DE FÁÁRMACOSRMACOS
HA
A- + H+A- + H+
HA
Jugo gástricopH=1.4
PlasmapH=7.4
A- + H+HA
Ác. debil no ionizadono ionizado Ác. debil ionizado
Liposoluble HidrosolubleApolar Polar
pKa=4.4
EQUACIÓN DE HENDERSON-HASSELBACH
Para ácidos debiles
pH=pKa + Log10
(F.disociado)
(F. no disociado)
Para bases debiles
pH=pKb + Log10(F.disociado)
(F. no disociado)
HA
A- + H+A- + H+
HA
Jugo gástricopH=1.4
PlasmapH=7.4
HApKa=4.4
Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.
Para ácidos debiles
pH=pKa + Log10
(F.disociado)
(F. no disociado)
1.4=4.4 + Log10(F.disociado)
(F. no disociado)
-3= + Log10(F.disociado)
(F. no disociado)
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HA
A- + H+A- + H+
HA
Jugo gástricopH=1.4
PlasmapH=7.4
Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.
-3= + Log10 (F.disociado)(F. no disociado)
Log10 1000 =3 (103)Log10 100 = 2 (102)Log10 10 = 1 (101)Log10 1 = 0 (100)Log10 0.1 =-1 (10-1)Log10 0.01 =-2 (10-2)Log10 0.001 =-3 (10-3)
11000= (F.disociado)
(F. no disociado)=
HA
A- + H+A- + H+
HA
Jugo gástricopH=1.4
PlasmapH=7.4
Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.
11000= (F.disociado)
(F. no disociado)=
1
1000
7.4=4.4 + Log10(F.disociado)
(F. no disociado)
HA
A- + H+A- + H+
HA
Jugo gástricopH=1.4
PlasmapH=7.4
Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.
1
1000
HApKa=4.43= + Log10 (F.disociado)
(F. no disociado)
10001= (F.disociado)
(F. no disociado)=
1000
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VIAS DE ADMINISTRACIÓN
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FARMACOCINETICA
Dosis de Medicamento
Vía extravascular
Circulación General
Fijación
F.Unido
F.Libre
Vía endovenosa
absorción
UNION A PROTEINAS PLASMATICASProteínas Plasmáticas Fármaco
Albumina (69.000 KD) ácidos y neutros
Globulinas básicos
Glicoproteina alfa-1-ácida
Transcortina Corticoides, tiroxina, vit-B12
SSBG Estradiol
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Significado terapéutico del desplazamiento de fármacos
Unión a PP como albumina es
•Inespecifica
•Saturable
•Desplazable
Fármaco desplazador
Proteínas
Fármaco
Fármaco desplazado
-Alta afinida por pp -Fracción libre pequeña-Concentración =o > -Margen terapéutico
estrecho
FARMACOCINETICA
Dosis de Medicamento
Vía extravascular
Circulación General
Fijación
F.Unido
F.Libre
Vía endovenosa
absorción
Tejidos bláncos Fijación a tejidosinactivo
HígadoRiñón
Efectos deseados Efectos colateralesEfectos tóxicos
DISTRIBUCIÓN
DISTRIBUCION DE MEDICAMENTOS
El volumen de distribución Vd se define como el volumen teórico de los fluidos o tejidos corporalesen los que el fármaco se disuelve o fija respectivamente.También puede definirse como la constantes de proporcionalidad entre las concentraciones plasmáticas de un fármaco (Cp) y la cantidad de fármaco existente en el cuerpo (X) a un tiempo dado.
x = Vd * Cp (mg/L)Vd= DOSIS (mg)/Cp (mg/L)Si el Vd es Alto Si el Vd es bajoCp es baja Cp es alta
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Factores que determinan el volumen de distribución
l.- Propiedades fisicoquímicas del medicamento
2.- Fijación a Proteínas Plamáticas FPP (enlace iónico, van der Waals, hidrógeno)
3.- Fijación a Proteínas Tisulares FPT
4.- La perfusión sanguínea tisular
Volumen de fijación promedio (V) y fijación a proteinas plasmáticas de algunos fármacosVolumen de fijación promedio (V) y fijación a proteinasplasmáticas de algunos fármacos
FARMACO %FIJADO Vd (L/kg)
Indometacina 90 0.93Trimetoprim 70 1.8Digoxina 25 10
Perfusión tisular y peso de los órganos
ORGANO % DEL VOL. FLUJO FLUJOCORPORAL SANGUINEO POR GRAMO
(ml/min) DE PES O
Músculo 42.0 750 0.03Piel 18.0 300 0.02Hueso 16.0 250 0.02Grasa 10.0 200 0.03Hígado 2.3 1500 0.77Cerebro 2.0 700 0.50Pulmón 0.7 5000 3.85Corazón 0.5 200 0.57Riñones 0.4 1300 4.64
VDosis
Kel
A B
logC
TIEMPO
A. Modelo para un medicaments que confiere al organismocaracterística de un compartimento; V es el volumen aparente de distribución y kel es la constante de eliminación.B. Caida de las concentraciones plasmáticas en función del tiempode un medicaments administrado por vía endovenosa (e.v.), confiriendo al organismo la característica de un modelo abierto de un compartimento.
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Dosis Compartimentocentral
Compartimentoperiférico
1 2
K12
K21
Kel
Log C
tiempo
distribución
equilibrioeliminación
Factores que modifican la distribución
I.- Cambios fisiológicos o patológicos que modifique las propiedades fisicoquímicas del un fármaco (pH plasmático; acidosis metabólica o respiratoria). Fármacos ácidos, disminución del cuociente D/ND aumentando la forma no disociada, aumentando el Vd.
2.- Su fljación a proteínas plasmáticas o tisularesCondiciones que modifican la concentración de las proteínas plasmáticasCONDICION CAUSA
Dilución Embarazo, insuficiencia cardiaca
Disminución de la Desnutrición,. inflamación,tumoresSíntesis cirrosis hepática, envejecimiento
Fallas renales Nefrosis, glomerulonefritis.
3. Perfusión
Cuadros agudos: Hipotensión,shock, fiebre, hipoxia
Cuadros crónicos:, insuficiencia cardíaca, arterosclerosis
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Vida Media o Semi vida t1/2Es el tiempo necesario para que disminuya el 50% de laconcentractión del fármaco (hrs. Min.)
3 4 5
Clearance
Clearance con’t
10 10
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t1/2 =0.693*VdCL
BIODISPONIBILIDADLa fracción de una dosis de un fármaco que alcanza la circulación sistémica después de la administraciónoral.
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Biodisponibilidad=Fracción absorbida* fracción escapa efecto primer pasoF= ƒg*ƒH
Cl=dosis/AUC(L/hora)=mg/mg*hora/L
BIOTRANSFORMACIÓN
HIGADO
FASE 1Degradación
FASE 2Síntesis
FARMACO
Oxidaciónreducciónhidrolisis
Conjugaciónác.glucorónicoglicinasulfatos
Metabolitos inactivosMetabolitos activos
TóxicosTerapéuticos
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CITOCROMO P450
•NAPDH+H+ + O2 + FARMACO NADP+ + H2O + F-OXIDADO•CO SE UN A LA FORMA Fe(II) Y ABSORBE A 450 nm• CYP MONOXIGENASA ES LA MAYOR FAMILIA QUE CATALIZA FARMACOS Y COMPUESTOS ENDOGENOS EN HIGADO, RIÑON TGI, PIEL PULMONES• LAS CYPs SE UBICAN EL EL RETICULO ENDOPLASMICO LISO EN ESTRECHA ASOCIACION CON NADPH-CYP RECUTASA EN RELACION 10/1 • LA NADPH-CYP REDUCATASA SIRVE COMO FUENTE DE ELETRONES EN EL CICLO OXIDATIVO
RH
1
2
3
4 ROH
CICLO CATALITICO DE CYP4501.- EL FARMACO REACCIONA CON LA FORMAOXIDADA DE LA CYP450 Fe+3 (ENZ-SUBSTRATO)
2.- CYP450 ACEPTA UN ELECTRON DE NADPH REDUCIENDO EL Fe+3 A Fe+2
3.- EL COMPLEJO CYP450-FE+2 REACCIONA CONOXIGENO Y UN ELECTRON ENTREGADO POR NADPH(ACTIVACIÓN DEL OXIGENO)
4.-LIBERACIÓN DE UN ATOMO DE O EN FORMA DE H2O Y EL OTRO SE TRANSFIERE AL FARM ACO
NOMENCLATURA CYP450
CYP3A4
CYP- ABREVIACION PARA CITOCROMO P4503- DESIGNA UN FAMILIA (≥40% DE IDENTIDAD DE SECUENCIA)A- DESIGNA UNA SUBFAMILIA ((≥55% DE IDENTIDAD DE SECUENCIA)4- DESIGNA UNA ENZIMA O GEN ESPECIFICO
CYP- mRNA o proteínaCYP - gen
CYP1A1 - gen que codifica para citocromo P450 1A1CYP1A1 mRNA o proteina producto del gen CYP1A1
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Figure 1. Relative rates of CYP2D6 activityin a Caucasian population (4). CYP2D6 ac tivity is represented as the ratio of unmetabolized drug (here, debrisoquine) to drug metabolite (4-hydroxydebrisoquine) collected from the urine following
a single dose. The distribution is the result of the existence of more than seventy alleles in the population (seehttp:/ /www.imm.ki.se/CYPalleles/). Early research labeled individuals as "extensi ve metabolizers" (green) and "poor
metabolizers" (blue) (5). The "ultrarapid metabolizer" phenotype (red) can result from inherited gene amplification (6).
Figure 2. Major hepatic P450 enzymes inv olv ed in drug meta bolism. Circle s are intended to reflect the mean size of the pool of each of the main P450s (CYPs) in human liver (20–24). The exact pattern will vary among individuals. A few commonlyrecognized substrate s, inhibitors, and inducers of these P450s are indicated. [ From anapproach by Breimer. For extensive lists see Rendic (22).]
BIOTRANSFORMACION POR CYP
• ESTRUCTURAS QUÍMICAS DIVERSAS SON CONVERTIDAS A COMPUESTOS MAS POLARES
•REACCIONES QUE INCLUYEN
•HIDROXILACION ALIFATICA Y AROMATICA
•DESALQUILACION (N-O-S)
•N-OXIDACION, S-OXIDACION
•DESAMINACION
BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS NO CYP• OXIDACIONES•HIDRÓLISIS
•CONJUGACION•GLUCURONIDACION•SULFACION•ACETILACION•OTRAS O-METILACION, S-METILACION, CONJUGACION CON AMINOACIDOS (GLICINA GLUTATION)
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Factores que afectan la biotransformación
1.- flujo sanguineo
2.- unión a proteinas plasmaticas
3.- actividad y afinidad enzimatica (Inducción enzimática)
CirculaciónGeneral
HígadoFármaco o metabolitoconjugado
Intestino
Fármaco ometabolito
Esterasasβ-glucoronidasa
Bilis
Vena porta
CICLO ENTERO-HEPATICO
Excreción(Heces)
ELIMINACIÓN RENAL
MECANIS MOS
1.- FILTRACIÓN
2.- SECRECIÓN
3.- REABSORCIÓN
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Excreción de compuestos ligeramente básicos
Metanfetamina=pKa 10
Factores que regulan la eliminación renal
1.- flujo sanguineo (tasa de filtración)
2.- unión a proteinas plasmáticas
3.- número de nefrones activos
4.- cambios de pH de la orina
5.- actividad de transportadores
CT
CE