Post on 15-Oct-2021
1
Lidwien HanffZiekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog
Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis
Kindertoedieningsvormen
Conflict of interest
Nothing to declare
2011-2016 ZON MW subsidie mbt ontwikkeling kinderformuleringen
Hoe het begon ..
Grootte, dosering, slikken,
hulpstoffen, smaak,
bioequivalentie ..
Pediatric legislation
(FDA, EMA, WHO)
Incentives for
development of age-
appropiate medicines
Results
- 82 finished PIPS
- 695 ongoing PIP’s
From: Ema Annual report 2014
Zijn er straks geen knelpunten meer?
* keuze middelen gebaseerd op volwassenen behoeftes
* ontwikkelingslanden profiteren niet mee
* te weinig opbrengst voor off-patent drugs (PUMA)
* geregistreerd maar niet op markt (in NL)
* vergoedingsproblemen
6
2
The fast track
Focus op orale toediening voor off patent drugs
In NL:
Standaardisatie op initiatief SIG pediatrie NVZA /
Opname in kinderformularium
Farmaceutisch research ism LNA
Grootbereiders
In ontwikkeling “European Pediatric Formulary”
FNA
Wat bepaalt keuze toedieningsvorm bij kinderen?
Wat bepaalt keuze toedieningsvorm bij kinderen?
• Patient
Leeftijd, gedrag/levensstijl, conditie, acceptatie
• Patient:
Leeftijd , gedrag/ levensstijl, conditie, acceptatie
• Geneesmiddel:
oplosbaarheid, stabiliteit, smaak, hulpstoffen, grootte,
doseerregime, therapieduur
Wat bepaalt keuze toedieningsvorm?
Wat bepaalt keuze toedieningsvorm?
• Patient:
Leeftijd , gedrag/levensstijl , conditie, acceptatie
• Geneesmiddel:
oplosbaarheid, stabiliteit, smaak, hulpstoffen, grootte,
doseerregime, therapieduur
• Omgeving:
ziekenhuis of thuis
vergoeding
verkrijgbaarheid
Pediatrische literatuur
Pediatric Regulation: pediatric investigation plan met “measures to
adapt the formulation” [2007]
EMA Reflection paper “ formulations of choice for the pediatric
population” [2005]
EMA “Guideline on pharmaceutical development of medicines for
pediatric use” [2014]
3
Ideale kinderformulering
Minimale doseerfrequentie
Toedieningsvorm geschikt voor verschillende leeftijden
Minimale impact op life-style
Minimale hoeveelheid van/en niet toxische hulpstoffen
Makkelijke en betrouwbare toediening
Eenvoudige productie, stabiele formulering
Kosten
EMA: Reflection paper formulations of choice for the paediatric
population
Prescribing - dispensing
9.1% of prescriptions in Sophia’s childrens’s hospital needed
modification before dispensing
dispensing of a different dosage form
dispensing of a dosage form intended for another administration route
manipulation of dosage forms, not according to SPC
En nu de praktijk…
- Kind 7 mnd, 8 kg, reflux-oesophagitis.
Start met PPI, thuis.
R/ omeprazol 4mg, 2dd po.
Aanpak
- patient / geneesmiddel / omgeving
Vloeibaar
Omeprazol wordt geinactiveerd door zure pH.
- in Nl geschikte formulering?
Geneesmiddel Opties
- ampul oraal?
- afronden naar ½ tablet van 10mg mups 2dd, en laten oplossen na
delen
- afronden naar 1dd tablet 10mg mups en laten oplossen
- omeprazol in Syrspend; bevat calciumcarbonaat
Kinderformularium: De suspensie bevat calciumcarbonaat als buffer in een dusdanige
hoeveelheid dat bijwerkingen als gevolg van de hoge dosis calcium zouden kunnen
optreden. Dit is nog onvoldoende uitgezocht. Verder is er twijfel of de pH in de maag
voldoende kan worden verlaagd door de zwakke bufferende capaciteit van
calciumcarbonaat. De invloed van de suspensie op de pH van de maag is niet
onderzocht.
Pharmacokinetic comparison of omeprazole capsules and a simplified omeprazole suspension.
Song et al. Am J Health Syst Pharm. 2001 Apr 15;58(8):689-94.
AUC0-infinity for SOS on day 1 was 58% of that for the capsule (p = 0.0141)
4
Alternatieven
- esomeprazol sachet
- omeprazol rectaal
- ranitidine drank
Hulpstof: vb Zantac® drank 15mg/ml
Bevat 80mg/ml EtOH .
Dosis 5 mg/kg in 2 doses
Stel kind 10 kg, 50 mg ranitidine/
dag = 3.3 ml/dag
≈ 0.25 g EtOH/dag = 25 mg/kg dag
Omgerekend ong 5 ml bier/dag ..
NB ook voor sinaspril paracetamol
drank!
EMA Guideline EMA Guideline (vervolg)
Hulpstoffen geassocieerd met bijwerkingen bij kinderen
Benzylalcohol; toxiciteit in neonaten (respiratoir en metabool)
Ethanol: hypoglycemie, chronische toxiciteit, gnm interacties, CNS
system effects (convulsies, coma)
Parabenen; propylhydroxybenzoaat oestrogenic activity?
Propyleenglycol:
Deel uitscheiding in nieren
Deels in lever door alcoholdehydrogenase lactaat/pyruvaat
hyperosmolariteit, lactaat acidosis, convulsies, orgaanfalen
Cave solutio MOB FNA!
Guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of
medicinal products for human use’ (CPMP/463/00 Rev. 1)
5
Casus 2
Pat 3jr, jongen, congenitaal nefrotisch syndroom, niertx
Tacrolimus 2dd 1.3mg oraal (op basis van spiegels).
Normdosis afh van tijd na niertx en spiegels
Tacrolimus suspensieRef: Formulation of a tacrolimus suspension with an extended expiry date in a hospital pharmacy.
L.Labberton, DRA Uges, EJHPP 2011.
Tacrolimus
30 pediatrische lever transplantatie
patienten
Tacrolimus magistrale suspensie vs
Prograft capsule
Reding R, Pediatric Transplant 2002
Caps Drank
Cmax (ng/ml) 37 (26.5) 14.7 (3.8)
Tmax (hr) 2,1 6
Bioavailability 25 12.9
Alternatief?
Modigraf sachet 0,2mg.
(1mg niet op de markt gebracht)
Let op: Afronden, veel sachets
nodig, goed naspoelen
Nav casus
Stabiliteit
Absorptie
Doseren
Gebruikersgemak
Hulpstoffen
Beschikbaarheid
Pharm Weekblad 17 juni 2016
Smaak
6
Voorbeeld
• Onco kinderen behandeld met vincristine
• Bijwerkingen : obstipatie, buikpijn
• Laxans gebruiken
Macrogol: Forlax / Transipeg / Movicolon
Nu gekozen voor macrogol 4000 in Sophia
Manipulation
29% (74/252) of chronically ill pediatric patients manipulates* drugs before
administration
To obtain correct dosage
To facilitate intake
* Splitting tablets, mixing non-soluble drugs with fluid, crushing,
mixing with foodstuff
Venables, Int J Pharmaceutics 2015
Manipulation
Best et al. 2011. J Acquir Immune Defic Syndr
45% decrease in lopinavir AUC0-12
New developments: from liquid to solid?
Lopez e al. Expert Opin Drug Deliv. 2015
Orodispersible
Minitablets
Klingmann V et al. Acceptability of uncoated minitablets in neonates. J Pediatrics 2015.
3D technology?
7
Take-to-work message
- Bereidingen zijn nog steeds nodig, voor kinderen
- Focus op orale toediening, prioritering voor kinderen < 2 jaar
- Methodologische aanpak om variaties in formuleringen, manipulatie en
toedieningswijze te bestuderen
- Risk management: “do-s and don’t-s”
Vragen?