Post on 10-Sep-2018
Dr. TIOURA
Dr. MENNI
XIVème Séminaire- Atelier National de formation en Hépato-gastroentérologie
Janvier 2011
CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE diagnostic et traitement
Épidémiologie:
• Incidence: 0.7 - 49 cas / million d’habitants.
• Prévalence:6.7 - 402 cas /million d’habitants.
• Plus fréquente en Europe (UK, Suède) ,USA et le japon.
• Moins fréquente en Afrique et en Asie.
• Age moyen: 40-55 ans.
• Sexe: sex-ratio de 10 F/ 1 H.
Clinical epidemiology of primary biliary cirrhosis: incidence,
prevalence, and impact of therapy. J Clin Gastroenterol
2007;41(5):494–500.
Perte d’immuno-
tolérance
APC CD4
CD8
LB
Xénobiotiques
Infections
Cholangite,
apoptose
Activation Lym T
Lym T
cytotoxiqe Lym B
AMA
Mimétisme PDC-
E2
PDC-E2
modifié
Facteurs
génétiques
Facteurs de
l’environnement
Pathogénie:
MMTV
Manifestations cliniques:
Bilan
systématique
50%
Prurit
30-40%
Ictère
10% HTP < 5%
Asthénie
78%
Xanthélasma;
xanthome
CBP. Enseignement DES janvier 2008.
C. Corpechot
Biologie:
• ∑d de cholestase :↗PAL et ↗γGT. ↗BT.
• ∑d de cytolyse modéré.
• ↗ du cholestérol total sanguin et sa fraction HDL.
• Signes d’HTP et d’IHC dans les formes avancées.
• Augmentation des IgM sériques.
Principal stigmate immunologique de la CBP
prévalence=90-99%
Dirigés contre le complexe enzymatique de la 2 oxo-acide deshydrogénase (membrane interne des mitochondries )
Détectés par:
IFI sur coupes d’estomac ;Foie et rein de rat, cellules Hep2
• Seuil de signification: dilution ≥ 1/40
• Sensibilité : 90%
• Spécificité : > 95%
WESTERN Blot, Elisa: Diminue de 50% le nombre de faux (-)
Leur titre est indépendant de la gravité de la maladie et de la réponse au TRT
Quelque soit leur profil après TH, aucune corrélation avec la récidive histologique sur le greffon
Immunologie:
AMA2:
Ac anti-nucléaires : 30-70%
Ac antigp210:
25% des cas
donnent une fluorescence périnucléaire cerclée (―rim-like staining‖) ;
spécificité supérieure à 99%.
Ac anti sp100 :
20% des cas
responsables d’une fluorescence nucléaire mouchetée (―multiple nuclear dots‖) ;
Leur spécificité est proche de 100%.
marqueurs de mauvais pronostic , prédictifs de :
1. Une cholestase plus sévère,
2. Une progression histologique plus rapide,
3. Et d’une mauvaise réponse à l’AUDC.
4. Post TH: aucune corrélation avec une récidive histologique.
Ac anti-centromères:
10-15% des cas; généralement associés ou prédictifs du CREST syndrome
Autoanticorps en hépatologie C. Johanet, E. Ballot. EMC
2010
Immunologie:
Intérêts:
Confirmer le diagnostic (lésions spécifiques)
évaluer le stade évolutif de la maladie « staging »
Diagnostic différentiel
Lésion caractéristique: «Cholangite destructrice lymphocytaire ou
granulomateuse des canaux biliaires de petit et
moyen calibre »
Sensibilité de la PBH: 30% au (–) 15 EP
Autres signes:
• Inflammation portale/périportale
• Prolifération néoductulaire
• Ductopénie
• Cholestase
Histologie: PBH
Cholangite destructrice
granulomateuse
Cholangite destructrice
lymphocytaire
Stade portal: inflammation strictement limitée à l’espace
porte sans fibrose septale.
Les lésions ductulaires et les granulomes peuvent être
présents .
Stade périportal : extension de l’inflammation à la région
périportale, sans nécrose ni fibrose septale .
Les lésions de CDL, les granulomes et la prolifération
ductulaire peuvent être présents .
Stade lobulaire: est caractérisé par une fibrose septale
et/ou une nécrose lobulaire en pont sans cirrhose .
Les lésions des canaux biliaires sont moins visibles, mais
la prolifération ductulaire et la ductopénie sont fréquents .
Stade terminal : caractérisé par une cirrhose à nodules
irréguliers.
Les canaux biliaires sont généralement indétectables.
• Cholestase biologique (PAL > 1,5 N et/ou GGT >3N)
• Anti mitochondries M2 ≥ 1/40 (± IgM augmentées)
• Cholangite lymphocytaire destructrice
2 critères: diagnostic probable
3 critères: diagnostic certain
Diagnostic
• Sarcoïdose
• Cholangites médicamenteuses
• Hépatite autoimmune
• Lymphome de Hodgkin
• VHC, CMV
• Ductopénie idiopathique
• Rejet d’allogreffe
• Maladie du greffon contre l’hôte
CSP
28%
Autres
7%
CBP
65%
Diagnostic différentiel
Formes particulières:
CBP sans cholestase:
• découverte fortuitement en absence de cholestase biologique et en
présence des AMA2.
• Si PBH réalisée , on retrouverait des lésions histologiques
compatibles avec une CBP.
• Il s’agit d’un stade précoce de la maladie avec une évolution très
lente.
• Surveillance annuelle avec dosage des paramètres biochimiques
de cholestase.
Formes particulières:
CBP séro-négative : AMA2 (-)
• 5 à 10% des patients ,
• il est capital d’éliminer les autres pathologies VBIH
• Intérêt de la PBH et des autres Ac (ANA; AML)
• Même profil clinique, biologique, histologique et évolutif que la CBP habituelle.
Overlap syndrome (CBP+HAI)
• 10-15% des cas;
• Association simultanée ou consécutive
• Critères Dgc:
• Cause fréquente de résistance à l’AUDC
• TRT : AUDC + immuno-suppresseurs (CTC, AZT)
Formes particulières:
CBP_AASLD-2009
Formes particulières:
Facteurs de mauvais pronostiques
Crosignani A et al . Clinical features and management of PBC 3316 ISSN
1007-9327 CN 14-1219/R World J Gastroenterol June 7, 2008 Volume 14
Number 21
Objectifs:
TRAITEMENT SPÉCIFIQUE
1)de prévenir ou de retarder la cirrhose dans les
formes précoces de la maladie;
2) d’empêcher la survenue du stade terminal chez
les cirrhotiques,
3) de diminuer la mortalité et le recours à la
transplantation hépatique.
L’acide ursodésoxycholique (AUDC)
• Acide biliaire tertiaire hydrophile non-cytotoxique .
• Le seul traitement de la CBP dont l’efficacité a été clairement démontrée.
• La posologie optimale efficace est de 13 à 15 mg/kg/j en 1 à 2 prises .
• Le traitement doit être débuté le plus tôt possible et à n’importe quel stade de la maladie.
• Bien toléré ,peu d’effets secondaires (diarrhée).
• Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse .
• Si prurit ou bili augmentéeaugmenter progressivement les doses
Mécanismes d’action:
1. Effet cytoprotecteur en inhibant la toxicité cellulaire des acides biliaires hydrophobes
2. Stimulation de la sécrétion hépato-biliaire
3. Inhibe in vitro l’apoptose induite par les acides biliaires endogènes en modulant la perméabilité
membrannaire mitochondriale.
4. Effet immunomodulateur en diminuant l’expression aberrante des antigènes du CMH de type I
AUDC : Effets thérapeutiques
Effet sur les tests biochimiques:
• Entraine une diminution significative des paramètres biochimiques de
cholestase dés les 1ers mois : bilirubine, PAL et GGT
• Diminue également la cholestérolémie, l’activité des transaminases et le
taux des IgM
• Effet plus important dans les formes précoces.
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of cholestatic liver diseases
Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267
Une bonne réponse biochimique est définie après une année sous TRT
par:
Critères de Paris : Bilirubinémie≤17umole/l , PAL ≤3xNle et des ASAT ≤2xNle
Critères de Barcelone : Diminution de moins de 40% ou normalisation du taux
sérique des PAL
Results: 225 patients were included and followed during a median
period of 10.3 years. Following1-year treatment with UDCA 36—100% of the
total biochemical improvement was achieved ,the maximum response was
observed after 3 years. After initial improvements, bilirubin and AST levels
increased and albumin levels significantly decreased after 6-10 years. However,
these changes were of limited magnitude. The beneficial effects on ALT and
ALP were maintained while IgM continued to decrease.
AUDC : Effets thérapeutiques
Effet sur la progression histologique :
• Réduit la progression par stade
histologique des patients atteints de
CBP.
• Diminue de manière significative le
taux de progression de la fibrose
hépatique chez les patients ayant une
forme précoce .
Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA- Cooperative Group
from the Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2000;32:561-6.
Poupon RE, Lindor KD, Pares A, et al. Combined analysis of the effect of treatment with bursodeoxycholic acid on histologic progression in primary
biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39(1):12–6.
Effet positif sur la survie Aucun effet sur la survie
Lindor KD et al. Effects of ursodeoxycholic acid on
survival in patients with PBC.1996.
Corpechot C et al. The effect of ursodeoxycholic
acid therapy on the natural course of PBC. 2005.
Pares A et al. Excellent long-term survival in
patients PBC and biochemical response to
ursodeoxycholic Acid.2006.
Poupon RE et al. Ten-year survival in
ursodeoxycholic acidtreated patients with PBC. The
UDCA-PBC Study Group.1999 .
ter Borg PC et al. Prognosis of ursodeoxycholic
Acid-treated patients with PBC. 2006.
Poupon RE et al. Combined analysis of randomized
controlled trials of ursodeoxycholic acid in
PBC.1997.
Jackson H et al. Influence of ursodeoxycholic acid
on the mortality and malignancy associated PBC
:2007.
Combes B et al. Prolonged follow-up of patients in
the U.S. multicenter trial of ursodeoxycholic acid for
PBC. 2004.
Chan CW et al. Long-term ursodeoxycholic acid
therapy for PBC ,2005.
Prince M et al. Survival and symptom progression in
a geographically based cohort of patients with PBC
,2002 .
Papatheodoridis GV et al. Ursodeoxycholic acid for
PBC : final results of a 12-year, prospective,
randomized, controlled trial ,2002.
AUDC : Effets thérapeutiques
Effet sur la survie : controversé
AUDC : Effets thérapeutiques
Effet sur la survie :
Étude CORPECHOT (n=262) ayant reçu l’AUDC pendant 8 ans : La survie dans les stades précoces était légèrement inférieure à celle de la
population générale
l’efficacité du traitement est supérieure chez les patients ayant une forme précoce non-cirrhotique de la maladie.
survie sans TH: 84% à 10ans
66% à 20 ans
Stade précoce: 6% TH ou décès après 10ans
22% TH ou décès après 20ans
La probabilité de décès ou d’évolution vers la TH est significativement augmentée chez les patients traités à un stade tardif
Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, et al.The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the
natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005;128(2):297–303.
AUDC : Effets thérapeutiques
Effet sur l’hypertension portale :
• retarde l’apparition et diminue la sévérité de l’hypertension portale ;
• Réduit et retarde l’apparition de l’ascite ;
• Les patients traités par AUDC pendant 4 ans développent moins de
varices oesophagiennes que ceux traités par placebo (16% vs. 58%).
• En revanche, l’AUDC ne semble pas réduire le risque d’hémorragie
digestive par rupture de varices oesophagiennes.
Lindor KD, Jorgensen RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid
delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc
1997;72:1137-40.
AUDC : Effets thérapeutiques
Effet sur les symptômes:
L’AUDC n’a pas d’effet significatif sur l’asthénie , le
prurit et la prévention de l’ostéoporose.
Treatment of Primary Biliary Cirrhosis:Clin Liver Dis 12 (2008) 425–443
Résistance à l’AUDC:
• Définition: progression de la CBP vers la cirrhose
ou la phase terminale malgré un traitement bien
suivi.
• se traduit par l’absence de normalisation ou la
régression partielle des anomalies biochimiques
hépatiques sous AUDC (PAL > 1,5N; GGT > 3N;
transaminases > 1,5N) .
Prise en charge et traitement de la cirrhose biliaire primitive
. Christophe Corpechot, Raoul Poupon
Bilirubine ≤ 17 mol/l
Bilirubine > 17 mol/l
PAL ≤3N et AST ≤2N et Bili ≤17 mol/l
PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l
Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l’AUDC:
Marqueurs biochimiques de cholestase
Picemeal necrosis absente/minime
Piecemeal necrosis modérée/sévère
Activité histologique
Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l’AUDC:
Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs
Anti-gp210 et anti-sp100 positifs
Marqueurs sérologiques
Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l’AUDC:
Effets bénéfiques Effets indésirables
Biochimie Histologie Survie
D-pénicillamine - - - +
Azathioprine - - ? ±
Ciclosporine + ± ? +
Methotrexate + ± - +
Prednisolone + + ? +
Colchicine + - - -
AUDC + + + -
Monothérapies testées contre placebo
Autres thérapeutiques:
Traitements combinés:
L’adjonction de colchicine ne semble apporter
qu’un bénéfice minime voire nul par rapport à l’AUDC
seul. Toutefois, il est possible que la colchicine en
association avec l’AUDC puisse retarder l’apparition
de l’hypertension portale
•Effects of additional administration of colchicine in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis: a prospective randomized
study. J Hepatol 1996;24:88-94.
•Multicentre randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment
Pharmacol Ther 2000;14:1645-52.
•Ten-year combination treatment with colchicine and ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: a double-blind, placebo-controlled trial on
symptomatic patients. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1427-34.
AUDC-Colchicine
Autres thérapeutiques:
Cette association n’apparait pas supérieure à
l’AUDC seul et peut se compliquer d’effets
secondaires graves.
The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better than ursodeoxycholic acid alone. J
Hepatol 1997;27:143-9
. Combes B, Emerson SE, Flye N, et al. Methotrexate (MTX) plus ursodeoxycholic acid (UDCA) in the treatment of primary biliary cirrhosis.
Hepatology 2005;42(5):1184–93.
AUDC-Méthotrexate
Traitements combinés:
Autres thérapeutiques:
• L’association peut avoir une réponse biochimique et histologique à court terme mais peut entrainer des EII
graves.
• En présence d’un overlap syndrome CBP-HAI : permet une amélioration significative des tests
biochimiques hépatiques par rapport à l’AUDC ou à la corticothérapie seules (1)
• En l’absence d’overlap syndrome, le bénéfice d’une corticothérapie associée à l’AUDC est moins évident
et limité au long cours par le risque d’ostéopénie (1)
• L’association AUDC-prednisolone (10 mg/j) n’est pas supérieure à l’AUDC seul en terme de réponse
biochimique, mais pourraît avoir un effet bénéfique additif sur les lésions inflammatoires histologiques (2)
• Le traitement associant AUDC, prednisone (10 mg/j) et azathioprine (50 mg/j) semble permettre à court
terme une meilleure réponse clinique, biochimique et histologique que l’AUDC seul (3).
• Ce résultat nécessite d’être confirmé par des essais de plus grande taille.
AUDC-Prednisolone (ou Prednisone)
(1) Chazouilleres et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology 1998;28:296-301.
(2) Leuschner M, Guldutuna S, You T, Hubner K, Bhatti S, Leuschner U. Ursodeoxycholic acid and prednisolone versus ursodeoxycholic acid and placebo in the
treatment of early stages of primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1996;25:49-57.
(3) Wolfhagen FH, et al. Triple therapy with ursodeoxycholic acid, prednisone and azathioprine in primary biliary cirrhosis: a 1-year randomized, placebo-controlled
study. J Hepatol 1998;29(5):736–42.
Traitements combinés:
Autres thérapeutiques:
• Le budésonide ne semble pas apporter d’effet bénéfique
supplémentaire lorsqu’il est prescrit chez des patients résistant à
l’AUDC.
• En revanche, l’association AUDC-budésonide semble améliorer
l’effet biochimique et histologique de l’AUDC si elle est prescrite en
première intention chez des patients non préalablement sélectionnés.
AUDC-Budésonide
Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary
biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;31:318-23
Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, Strahl S, Herrmann G, Dahm HH, Ackermann H, Happ J, Leuschner U. Oral budesonide
and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial. Gastroenterology
1999;117:918-25.
Traitements combinés:
Autres thérapeutiques:
Rautiainen et al. Hepatology 2005
AUDC-Budésonide
étude multicentrique
randomisée: n=77 , stades (I-III),
pendant 3 ans
(a):n=41 budésonide (6mg/j) +
AUDC(15mg/Kg/j)
(b): n=36 AUDC seul
Résultat: amélioration histologique
significative
Arrêt du budésonide chez un seul
patient par effet secondaire grave
Traitements combinés:
Autres thérapeutiques:
LA TRANSPLANTATION
HÉPATIQUE
• L’une des principales indications de la TH dans les années 1980
• Représente actuellement moins de 5% des indications en raison de l’amélioration du diagnostic et des effets thérapeutiques de l’AUDC
Lee J, Belanger A, Doucette JT, et al. Transplantation trends in primary biliary cirrhosis. Clin
Gastroenterol Hepatol 2007;5:1314
LA TRANSPLANTATION
HÉPATIQUE:
Résultats:
• Survie à 5 ans= 85-90%
• Survie à 10 ans = 80%
• Récidive à 10 ans = 30%
• Rarement responsable d’une défaillance du
greffon hépatique.
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 868—881
Indications:
1) hyperbilirubinémie progressive > 100 μmol/l;
2) score de la Mayo Clinic > 7,8 ou un score MELD > 12
3) complication(s) d’hépatopathie chronique: ascite, hémorragie
digestive par rupture de varices œsophagiennes ou
gastropathie d’HTP, encéphalopathie hépatique;
4) prurit intense non contrôlé médicalement;
5) ostéoporose sévère
LA TRANSPLANTATION
HÉPATIQUE:
Résultats:
• Survie à 5 ans= 85-90%
• Survie à 10 ans = 80%
• Récidive à 10 ans = 30%
• Rarement responsable d’une défaillance du
greffon hépatique.
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 868—881
Indications:
1) hyperbilirubinémie progressive > 100 μmol/l;
2) score de la Mayo Clinic > 7,8 ou un score MELD > 12
3) complication(s) d’hépatopathie chronique: ascite, hémorragie
digestive par rupture de varices œsophagiennes ou
gastropathie d’HTP, encéphalopathie hépatique;
4) prurit intense non contrôlé médicalement;
5) ostéoporose sévère
Cholestyramine :
• résine échangeuse d’ions.
• dose : 4 à 16 g par jour.
• Horaire: prise (en l’absence de cholecystectomie) ½ H avant et après le petit
déjeuner
• Prise à distance des autres médicaments per os (4H)
• Efficacité clairement admise par tous les auteurs; perceptible quelque jours aprés
• Les effets secondaires sont représentés essentiellement par les troubles du transit
• En cas de prise prolongée, un traitement par vitamine K et D est conseillé.
LE PRURIT:
AASLD 2009; CBP
Prurit refractaire o. CHAZOUILLERES. Afef 2010
Rifampicine
• antibiotique anti-TBK, inducteur enzymatique qui permet une meilleure
hydroxylation des AB facilitant ainsi leur élimination urinaire.
• Niveau de preuve élevé de son efficacité
• Méta-analyse de 61 patients amélioration partielle ou complète chez
¾ des patients (1)
• Posologie:150 à 600 mg/j
• Effet rapide : 1 à 2 semaines
• Effets II: hépatite (10%, les deux 1iers mois++) , anémie hémolytique
,purpura thrombocytopénique et IR
(1) Khurana et al , liver Int 2006
(2) Prurit refractaire o. CHAZOUILLERES. Afef 2010
LE PRURIT:
Antagonistes opiacés :
Forme IV ( naloxone, le nalméfène ) ,forme orale (la naltréxone)
• Diminution significative du prurit
• Effets secondaires fréquents: syndrome de sevrage
• Expérience limitée dans le TRT prolongé
• doit être utilisé en cas de prurit invalidant non soulagé par la
cholestyramine et la rifampicine.
Administration:
• Débuter la naltréxone à des doses très faibles 12.525-50 mg/j ou
• Naloxone IV à des doses progressives 1amp/j à j1 puis 30-40amp/j à j5
puis relais per os avec adaptation des doses en fonction de la tolérance et
de l’efficacité.
LE PRURIT:
Prurit refractaire o. CHAZOUILLERES. Afef 2010
• Antihistaminiqueses : utilisation limitée (secheresse des muq, effet sédative, EH)
• Antidepresseurs: stertraline
• Antagonistes de la sérotonine
• Procédés invasifs: extraction du pruritogène du plasma
Drain naso-biliaire: interruption du cycle entéro-hépatique et éviter la réabsorption du pruritogène, durée du drainage :2-21j diminution du prurit en 24-48H
Système MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System
Prurit refractaire o. CHAZOUILLERES. Afef 2010
LE PRURIT:
L’ASTHÉNIE:
• Symptôme multifactoriel , s’associe le plus souvent à une somnolence diurne.
• Toujours rechercher d’autres causes que la CBP : anémie ; hypothyroïdie , dépression et troubles du sommeil
• Aucune recommandation pour le TRT
Modafinil :stimulateur du SNC ,utilisé dans le TRT de la
Nacrolepsie ,semble apporter un bénéfice:
*Dans une étude récente incluant 5 patients traités par Modafinil
à raison de 100 à 200 mg/j et suivis pendant 2 à 15 mois, ce
traitement a montré son efficacité sur la fatigue et une
amélioration de la somnolence diurne excessive dans la
CBP.
*An open study of modafinil for the treatment of daytime somnolence and fatigue in primary biliary
cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2007,
TRT des complications de la cholestase
Primary biliary cirrhosis Marlyn J. Mayo, Dwain L. Thiele YAMADA 2009
conclusion
• Maladie dys-immunitaire , première cause de cholestase chronique de l’adulte;
• Diagnostic facile reposant sur des critères biochimiques , immunologiques et
histologiques;
• Forme atypique: overlap syndrome.
• Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite d’interface, Réponse
biochimique, Anti-gp210.
• Deux traitements validés: AUDC, Transplantation.
• Résistance à l’AUDC: 30-40% des cas.
• Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide)
• Récidive après TH non rare mais peu sévère.