CILMES ŠŪNU IZMANTOŠANA KARDIOLOĢIJĀ

Marta CelmiņaMF VI – 17

2013.

VĒSTURE• Cilmes šūnu izmantošana sākas 20. gs. 50. gados

leikēmijas slimniekiem – kaula smadzeņu pārstādīšana.

• Citi pielietojumi – 80. gados.• MI ar cilmes šūnām pirmo

reizi ārstēts 2001. g.• 2001. – 2007. g. – terapiju

saņēmuši 1002 pacienti arakūtu MI un 493 pacienti ar hronisku KSS.

http://www.csa.com/discoveryguides/stemcell/overview.php

CILMES ŠŪNU TERAPIJA LATVIJĀPaula Stradiņa klīniskā universitātes slimnīca:- pētījums “Autologu kaulu smadzeņu mononukleāro šūnu

izdalīšanas transplantācijai miokarda infarkta skarto audu reģenerācijai”,

- autologu kaula smadzeņu mononukleāro šūnu transplantācija pacientiem ar koronāro sirds slimību un II tipa cukura diabētu.

• Mononukleāro šūnu frakcijas iegūšana - kaulu smadzeņu aspirāts, mobilizētas perifērās asinis vai nabas saites asinis.

PIELIETOŠANA• MI (pētījumos - akūts > hronisks),• KSS,• angina pectoris,• jaudzimušajiem: vārstuļu izveide pie iedzimtām

sirds patoloģijām.

CILMES ŠŪNU TERAPIJAS MĒRĶIS• MI rētaudi (lielākoties

acelulāri) sirdsdarbības traucējumi:- ↓ventrikulārā integritāte,- aritmijas, - ventrikulārās darbības mehāniska disfunkcija

kardiomiopātija. (Henning)

• Cilmes šūnu terapijas mērķis: bojāto audu revaskularizācija un reģenerācija; KK izsviedes frakcijas palielināšanās. http://akademia2k12.blogspot.com/2012/09/potential-

use-of-adult-stem-cells-in_8907.html

CILMES ŠŪNAS• Cilvēka embrija cilmes šūnas.• Šķērssvītrotās muskulatūras mioblasti.• Kaula smadzeņu šūnas.• Kardiogēnās priekštečšūnas. • Šūnas no nabassaites.

CILVĒKA EMBRIJA CILMES ŠŪNAS• Iegūst no in vitro embrijiem

(radīti mākslīgai apaugļošanai, ziedoti medicīniskiem pētījumiem).

• Olšūna + sparmatozoīds (pēc 4 – 5 dienām) blastocista (70 – 100 šūnas): - trofoblasts placenta, - embrioblasts pluripotentas cilmes šūnas. (Henning)

http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=embryos-survive-stem-cell-harvest

CILVĒKA EMBRIJA CILMES ŠŪNAS• Miokardam nav visu

ķīmisko faktoru, lai cilmes šūnas vienmēr varētu veiksmīgi diferenciēties; jo vairāk injicētu šūnu, jo lielāka iespēja teratomas izveidei. Pētījums ar dzīvniekiem – 18 % izveidojās teratoma.

• Izmantošana MI ārstēšanai ir ierobežota ētisku apsvērumu dēļ.

(Henning)

http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=14526

ŠĶĒRSSVĪTROTĀS MUSKULATŪRAS MIOBLASTI• Satelītšūnas

(mononukleāras, unipotentas).

• 10 – 15 g muskuļa biopsijas kultivē 2 - 3 nedēļas 109 mioblastu.

• Autologa transplantācija. (Henning)

• Miogēna attīstība – arī injicētas rētaudos, attīstīsies par muskuļaudiem. (Boyle)

http://google.brand.edgar-online.com/EFX_dll/EDGARpro.dll?FetchFilingHTML1?ID=5276797&SessionID=qYtqHShufhL0ws7

ŠĶĒRSSVĪTROTĀS MUSKULATŪRAS MIOBLASTI• Izdzīvo, injicētas nelielā

skaitā. Veido šķērssvītrotās mm šķiedru. Nespēj izveidot tiltiņus ar apkārtējām šūnām.

• Pētījumi: mioblastu injekcija uzlabo KK izsviedes frakciju par 7 – 18%; ventrikulārā tahikardija sākas 27%. (Henning)

• Nav ētisko problēmu. (Boyle)

http://circ.ahajournals.org/content/114/1_suppl/I-120/F5.expansion.html

CILMES ŠŪNAS NO KAULU SMADZENĒM• Pirmais pētījums – 2002.

gadā (akūts MI). • Hemangioblasti ( eritrocītu,

megakariocītu, mieloīdo šūnu, limfocītu, endotēlija priekšteči) & mezenhimālās ( miocītu, hondrocītu, osteocītu un taukšūnu priekšteči) cilmes šūnas - < 0.01 % no kaulu smadzeņu šūnām.

(Henning)

http://www.galtoninstitute.org.uk/Newsletters/GINL0503/stem_cells.htm

CILMES ŠŪNAS NO KAULU SMADZENĒM• Pētījums REPAIR AMI - (Reinfusion of Enriched Progenitor

Cells and Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction, 2006) – intrakoronāra nefrakcionētu kaula smadzeņu mononukleāro šūnu infūzija (pacientiem – MI + KK

izsviedes frakcija < 49%) miokarda revaskularizācija, KK izsviedes frakcijas nozīmīga uzlabošanās.

CILMES ŠŪNAS NO KAULU SMADZENĒMAbdel-Latif et al. (999 pacienti 18 pētījumos): pēc cilmes šūnu

injekcijām -• KK izsviedes frakcija ↑ par 3.66%,• KK beigu sistoliskais tilpums ↓ par 4.8 ml,• infarkta zona ↓ par 5.49%,• Koronāro asinsvadu restenozes risks ir vienāds pacientiem,

kas saņēmuši terapiju un tiem, kas nav saņēmuši terapiju. • Terapija ir droša un bez sistēmiskām vai lokālām

komplikācijām. • Rezultāti zīmīgi neatšķiras no saņemto šūnu daudzuma

(vairāk vai mazāk par 80 × 106 šūnām).• Rezultāti ir 3x labāki tad, ja terapija tiek pielietota 5. – 20.

dienā pēc akūta MI, nevis pirmo 5 dienu laikā.

KARDIOGĒNĀS PRIEKŠTEČA ŠŪNAS• Priekštečšūnas:

paliekas no embrionālā perioda, kas rezidē sirds LP un LK nišās? Nāk no kaulu smadzenēm? (Henning)

• Jau esošo kardiomiocītu proliferācija? (Garbern) (Garbern)

KARDIOGĒNĀS PRIEKŠTEČA ŠŪNAS• Dažādi veidi: ekspresē c-kit, Sca-1 im Isl-1 (nespecifiski, jo

raksturīgi arī hemopoētiskajām šūnām).- c-kit: pluripotentas, pašatjaunojošas, klonogenas šūnas.

In vitro diferenciējas miogēnās, endoteliālās un gludās mm šūnās. Tiek veikti pētījumi (Stem Cell Infusion in Patients with Ischemic Cardiomyopathy (SCIPIO))

- Sca-1: spēj pašatjaunoties. Piedalās signalizēšanā un šūnu adhēzijā. Ja tās stimulē ar 5-azacitidīnu, spēj diferenciēties kardiomiocītos.

- Isl-1. Atrod jaundzimušo sirdī. Ekspresē arī citus transkripcijas faktorus (Nkx2.5 un GATA4) – svarīgi kardioģenēzes agrīnajā posmā.

KARDIOGĒNĀS PRIEKŠTEČA ŠŪNAS

“Kardiosfēras” – cilmes šūnas, kas iegūtas no sirds biopsijas un tiek pavairotas.

- Multipotentas un klonogenas. - Diferenciējas kardiomiocītos un endoteliocītos.- Pētījums (kardiosfēras tiek injicētas uz robežas

starp veselajiem un išēmiskajiem audiem) - Cardiosphere-Derived Autologous Stem Cells to Reverse Ventricular Dysfunction (CADUCEUS). (Henning)

CILMES ŠŪNAS NO NABASSAITES ASINĪM• Gadā pasaulē piedzimst apmēram 134 milljoni bērnu.• Nabassaites asinīs – mononukleārās šūnas

hemopoētiskās, endoteliālās un mezenhimālās cilmes šūnas.

- Endoteliālās cilmes šūnas spēj 8x ātrāk proliferēt kā tās, kas iegūtas no kaulu smadzenēm.

- Mezenhimālās cilmes šūnas dubultojas 48 h laikā.• Pētījumi ar dzīvniekiem: - MI samazinās par līdz pat 50%; ↑ KK izsviedes frakcija, - ↓ citokīnu izdale un iekaisīgo neitrofīlu infiltrācija. (Henning)

CILMES ŠŪNAS NO NABASSAITES ASINĪM• Izmantošana: - asinsvadu un sirds vārstuļu izveide

jaundzimušajiem ar iedzimtām sirds attīstības slimībām,

- pētījumi: angina pectoris ārstēšana – pacienti, kas neatbild uz terapiju un nav kandidāti koronārajai angioplastijai, (Henning)

- MI ārstēšanai (www. stradini.lv)

http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s12265-012-9383-6-0

CILMES ŠŪNU IEVADĪŠANAS VEIDI• Transvaskulāri:- koronārajās artērijās. Pacientiem ar akūtu MI un

reperfūziju. Paliek noteiktā lokalizācijā,- i/v. Cirkulējot cilmes šūnas atrod MI zonu (adhēzijas

molekulas), bet šūnu skaits, kas dodas uz MI, ir mazāks kā iepriekšējā metodē.

• Injekcija miokardā: pacientiem ar sirds disfunkciju, kam transvaskulāro pieeju izmantot nevar (pilnīga vai gandrīz pilna oklūzija).

- Transendokardiāli – katetrs caur aortas atveri tiek ievadīts KK.

- Transepikardiāli – atvērtas sirds operācijas laikā. Var redzēt skarto zonu.

BLAKNES• Aritmijas,• restenoze, • ateroskleroze, • koronārā obstrukcija, • anormāla šūnu diferenciācija.

SECINĀJUMI• Cilmes šūnu izmantošanai kardioloģijā ir liela

nākotne, bet nepieciešams vēl veikt un analizēt pētījumus.

• Visbiežāk izmantotās cilmes šūnas iegūst no kaulu smadzenēm.

• Autologo sirds cilmes šūnu izmantošana ir droša, bet ir pārāk maz izpētīta.

• Ir daudz neatbildētu jautājumu:- Kuras cilmes šūnas labāk izmantot?- Kādi mehānismi veicina miokarda atjaunošanos?- Vai un kā cilmes šūnas droši varētu iegūt no sirds?

PALDIES PAR UZMANĪBU!

IZMANTOTĀ LITERATŪRA• Amado, Luciano C. (2005) Cardiac Repair With Intramyocardial

Injection of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells After Myocardial Infarction. Pieejams http://www.pnas.org/content/102/32/11474.full

• Bolli, R. et al. (2011) Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): initial results of a randomised phase 1 trial. Pieejams http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22088800

• Boyle, J. Andrew; Schulman, Steven P; Here, Joshua M. (2006) Controversies in Cardiovascular Medicine. Pieejams http://circ.ahajournals.org/content/114/4/339.full

• Henning, Robert J. (2011) Stem Cells In Cardiac Repair. Pieejams http://www.medscape.com/viewarticle/735168

• Oettegn, P. Controversies in Cardiovascular Medicine. Pieejams http://circ.ahajournals.org/content/114/4/353.full