Post on 01-May-2015
CHEMIOTERAPIAE CARCINOMA
ORALE
Andrea Rocca
Divisione di Oncologia Medica
Istituto Europeo di Oncologia
CARCINOMI SQUAMOCELLULARILOCALMENTE AVANZATI
• Stadio III: T3 N0 M0
T1-3 N1 M0
− sopravvivenza a 5 anni 40-55%
• Stadio IVA: T4a N0-1 M0
T1-4a N2 M0
− sopravvivenza a 5 anni ~ 30% con RT esclusiva
• Stadio IVB: T4b ogni N M0
ogni T N3 M0
− sopravvivenza a 5 anni < 20% con RT esclusiva
FATTORI CHE INFLUENZANO LASCELTA DEL TRATTAMENTO
• sede di malattia
• operabilità
• performance status
• patologie concomitanti
• volontà del paziente nel caso di interventi mutilanti
CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA: INDICAZIONI A CRT
NEI CARCINOMI DEL CAVO ORALE secondo la maggioranza dei partecipanti
• T1 N3
• T2 N3
• T3 N2-3
• T4a N1-3
• T4b ogni N
• T1 N2-3
• T2 N2-3
• T3 N1-3
• T4a N2-3
• T4b ogni N
CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA: INDICAZIONI A CRT
NEI CARCINOMI DELL’OROFARINGE secondo la maggioranza dei partecipanti
TRATTAMENTI COMBINATICHEMIO-RADIOTERAPICI:
OBIETTIVI
Incrementare il controllo locale e regionale di malattia: CERT: chemotherapy enhanced radiation
therapy
Eradicare le micrometastasiRegime chemioterapico a dose piena
TRATTAMENTI SEQUENZIALI
• CT di induzione o neoadiuvante o primaria: CT trattamento locoregionale
• CT adiuvante o precauzionale:trattamento locoregionale CT (no
malattia residua dopo il trattamento locoregionale)
TRATTAMENTI CONCOMITANTIE ALTERNANTI
• Chemio-radioterapia (CRT) concomitante: somministrazione simultanea di CT e RT
• chemio-radioterapia alternanti: stretta alternanza di più cicli di CT e periodi di RT
CHEMIORADIOTERAPIA versoCHIRURGIA + RADIOTERAPIA
Soo K-C et al., Br J Cancer 93:278, 2005
®
cisplatino 20 mg/m2/die + fluorouracile 1 g/m2/diei.c. 96 ore, giorni 1 e 28
Chir. RT 60 Gy
Braccio NDFS a 3 anni
OS a 3 anni
CRT 59 40% 43%
ChirRT 60 50% 54%
p n.s. n.s.
+ RT 66 Gy
•Stadi III-IV operabili:Cavo orale 32Orofaringe 25Seno mascellare 10Ipofaringe 14Laringe 38
•Interrotto x scarso arruolamento
+/- RND
Preservazione d’rogano
Cavo orale 4/19 21%
Orofaringe 6/11 55%
Laringe 10/14 71%
Ipofaringe 3/7 43%
Mascellare 0/3 0%
Studi di fase III
CHIR RT
R RP/RC RT
CT ind.
SD/PD CHIR RT
CHIRURGIA vs CT + RT:STRATEGIE DI PRESERVAZIONE D’ORGANO
• Veteran Affairs Laryngeal Cancer Study Group (VACSG, NEJM 1991, 324:1685): carcinoma laringeo in stadio III e IV
• Studio EORTC (Lefebvre J-L et al, JNCI 1996, 88:890): carcinoma dell'ipofaringe in stadio II – IV
• Metaanalisi (Lefebvre): sopravvivenza a 5 anni 45% nel braccio chirurgico, 39% con CT d'induzione (differenza non significativa). 35-40% di lungo-sopravviventi con laringe conservata
• CRT concomitante è superiore alla sequenza CT RT per la preservazione della laringe (RTOG 91-11, Forastiere AA et al, NEJM 2003, 349:2091)
META-ANALYSIS OF CHEMOTHERAPYON HEAD AND NECK CANCER (MACH-NC)
Pignon JP et al, Lancet 2000, 353:949Aggiornamento: Bourhis J, ProcASCO 2004, 22:5505
• Rischio relativo di morte: 0.88 (p<.0001)
• Beneficio assoluto di sopravvivenza: 5% a 5 anni
• Tutti gli studi di terapia locoregionale con o senza chemioterapia • Raccolta e aggiornamento dei dati individuali dei pazienti• Carcinomi squamocellulari di cavo orale, orofaringe, laringe, ipofaringe• 87 studi clinici, oltre 16000 pazienti
CT DI INDUZIONE:RAZIONALE E OBIETTIVI
• Studi preclinici• Modelli teorici su farmacoresistenza• Somministrazione di CT a dosi piene• Ridurre la massa tumorale favorendo l’azione della RT• Identificare i pazienti con tumori responsivi, trattabili in
maniera conservativa (preservazione d’organo)• Utilizzare la CT prima che tumore e vascolatura siano
alterati da chirurgia o RT• Consentire una chirurgia più limitata• Trattamento precoce delle micrometastasi
CT DI INDUZIONE
• Cisplatino (CDDP) + Fluorouracile (5FU): − risposte obiettive globali (ORR) 60-85%− Risposte complete (RC) 35-50% (2/3 patologiche)
• nuovi regimi: − ORR fino a ~ 100%− RC 60% (forte tossicità)
• studi di fase III: CTRT vs RT• non beneficio di sopravvivenza (solo in sottogruppi)• diminuzione dell'incidenza di metastasi a distanza
CT DI INDUZIONEMACH-NC metaanalisi (Pignon et al, Lancet 2000):
• Studi di confronto CTRT vs. RT (31 trials): rischio relativo di morte: 0.95 (I.C. 95%: 0.88-1.01)
− sottogruppo di studi con CDDP + 5FU (16 trials)rischio relativo di morte: 0.88 (I.C. 95%: 0.79-0.97)
• Studi di confronto CRT concomitante vs CTRT: rischio relativo di morte: 0.91 (I.C. 95%: 0.79-1.06)
CT DI INDUZIONE CON TAXANIHitt R et al., JCO 2005
®
PF x 3: cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5
PPF x 3: paclitaxel 175 mg/m2 g. 1 +
cisplatino 100 mg/m2 g. 1 +
fluorouracile 500 mg/m2/d giorni 2-6
CRT:
RT 70 GyCDDP 100
mg/m2 g. 1, 22, 43
RP>80%
382 pazienti:• stadio III 16%• Stadio IV 84%• Operabili 35%• Inoperabili 65%
CT DI INDUZIONE CON TAXANIHitt R et al., JCO 2005
Regime N. pz ORR (%) CR (%)Mediana TTF
(mesi)
Mediana OS
(mesi)
PF 193 68 14 12 37
PPF 189 80 33 20 43
p <.001 <.001 .006 .06
RegimeInterrotto
x tox.Mucosite
G2-4Neutropenia
(febbrile)Alopecia
Neuropatia periferica
Morti tossiche
PF 4% 53% 36% (5%) 2% 3% 4%
PPF 2% 16% 37% (8%) 10% 8% 2%
p n.s. <.001 n.s. <.001 n.s. n.s.
CT DI INDUZIONE CON TAXANIVermorken JB et al. Proc ASCO 2004, abstr 5508
®
PF x 4: cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5
TPF x 4: docetaxel 75 mg/m2 g. 1 +
cisplatino 75 mg/m2 g. 1 +
fluorouracile 750 mg/m2/d giorni 1-5
RT
(Chirurgia permessa)
Regime N ORR (%)Median PFS
(mesi)
Median OS
(mesi)
PF 181 54 8.4 14.5
TPF 177 68 12.7 18.6
p <.007 .006 <.016
358 pazienti, tumori non operabili
Nausea, vomito e stomatite G3/4 e morti tossiche più freq. con PF
CT DI INDUZIONE E CHIRURGIALicitra L. et al. JCO 2003
®PF x 3 cicli
Chirurgia RT
Braccio N. pzResezione
mandibola (%)RT post-chir.
(%)Sopravv. a 5
anni (%)
PFchir. 99 31 33 55
Chir. 99 52 46 55
p <.05 n.s. n.s.
+/-
Carcinoma squamoso del cavo orale, T2(>3 cm)-4 N0-2 M0
3 morti tossiche nel braccio CT
CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE A RADIOTERAPIA: BASI BIOLOGICHE
• interferenza con la riparazione dei danni subletali da radioterapia
• prevenzione dell'emergenza di cellule resistenti ad una delle due modalità
• citotossicità e/o radiosensibilizzazione sulle cellule ipossiche
• inibizione della ricrescita della popolazione neoplastica tra due frazioni di radioterapia
• sincronizzazione del ciclo cellulare delle cellule tumorali affinché possano trovarsi contemporaneamente in una fase radiosensibile
• induzione di riossigenazione tumorale
• Methotrexate, idrossiurea, bleomicina, fluorouracile, mitomicina, taxani, gemcitabina: risultati discordanti; provocano mucosite
• Cisplatino: scarsa mucosite
• 100 mg/m2 ogni 21 giorni
• settimanale: 20-50 mg/m2, risultati non univoci
• 6 mg/m2/die
• aumento significativo di OS rispetto a sola RT
• Carboplatino: 100 mg/m2 o AUC 1.5 settimanali
• efficacia analoga al CDDP (due studi di confronto)
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT):
AGENTI SINGOLI
• Vari studi di fase III CRT vs RT: vantaggio di sopravvivenza
• Regimi CT: cisplatino + fluorouracile
carboplatino + fluorouracile
mitomicina + fluorouracile
• Il vantaggio è dimostrato per:
• tumori sia operabili che inoperabili
• regimi contenenti o meno cisplatino
• RT sia monofrazionata che bifrazionata
• CRT sia simultanea che alternante
• Tossicità maggiore
CRT: POLICHEMIOTERAPIA
CRT vs RTNEL CARCINOMA OROFARINGEO
Calais G et al, JNCI 1999, 91:2081
®RT monofrazionata 70 Gy
RT monofrazionata 70 Gy +
carboplatino 70 mg/m2/die i.c. g. 1-4 +
fluorouracile 600 mg/m2/die i.c. giorni 1-4
Regime NSopravv.globalea 3 anni
Sopravv.libera da malattia
Controllolocoregionale
RT 115 31% 20% 42%
CRT 111 51% 42% 66%
p .02 .04
226 pazienti, carcinoma orofaringe stadio III-IV
Più freq. con CRT:• stomatite G3/4,• mielotossicità• calo ponderale ≥G2
• 26 studi di CRT vs RT, 1965-93 (3727 pazienti):
• rischio relativo di morte di 0.81 (I.C. 95%: 0.76-0.88) per CRT concomitante rispetto a RT
• beneficio assoluto di sopravvivenza del 7% a 2 anni e dell'8% a 5 anni
• 12 studi più omogenei (2516 pazienti), con stessa dose di RT nei due bracci di trattamento: rischio relativo di morte di 0.89 (I.C. 95%: 0.81-0.97)
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT)MACH-NC metaanalisi (Pignon et al, Lancet 2000, 355:949)
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT)Aggiornamento MACH-NC metaanalisi
(Proc ASCO 2004, 22:5505)50 studi di CRT concomitante vs RT
Studi di CRT vs RT Rischio relativo di morte p
tutti 0.81 <.0001
RT convenzionale 0.83 <.05
RT iperfrazionata 0.73 <.05
RT postoperatoria 0.80 <.05
mono-CT 0.84 <.05
poli-CT 0.77 <.05
con platino 0.75 <.05
senza platino 0.86 <.05
• vantaggio da schemi con platino > altri schemi (p<.01)
• vantaggio con mono-CT non diverso da poli-CT
• vantaggio della CRT diminuisce con l’età (p=.01)
l’effetto della CRT è maggiore se si utilizzano:
• RT non convenzionale (Odds ratio - OR - 0.51, I.C. 95%: 0.36-0.71)
• regimi contenenti platino, in particolare CDDP + 5FU (OR 0.53, I.C. 95%: 0.41-0.69)
l'uso di agenti singoli comporta un vantaggio (OR 0.63, I.C. 95%: 0.48-0.81) dello stesso ordine di quello offerto dalle combinazioni di più farmaci (OR 0.63, I.C. 95%: 0.48-0.83)
regimi basati su platino o su mitomicina hanno mostrato un effetto significativo, quelli basati su bleomicina e fluorouracile no.
CRT: QUALE REGIME?Metaanalisi di Browman et al, Head Neck 2001, 23: 579
®
RT 70 Gy
Braccio NRemissionicomplete
Sopravvivenzaa 3 anni
TossicitàG3/4
RT 102 27% 23% 52%
RT + P 97 40% 37%* 89%*
RT + PF 96 49%* 27% 77%*
Carcinomi squamosi o indifferenziati localmente avanzati inoperabili
CRT: QUALE REGIME?Adelstein DJ et al. JCO 2003, 21:92
PF PF ( chir.) PF
P P P RT 70 Gy
30 + 40 Gy
* Significativamente diversi rispetto al braccio RT
RUOLO DELLA CT D’INDUZIONE PRIMA DI CRT
Studio multicentrico coordinato dall’Università di Chicago
® CT d’induzione:
docetaxel
fluorouracile
cisplatino
x 2 cicli
Dissezionelaterocervicale(chirurgia su T
se residuo)
Stadi N2c/N3, M0
CRT:docetaxel
fluorouracileidrossiurea
RT iperfraz.
CRT:docetaxel
fluorouracileidrossiurea
RT iperfraz.
RT vs RT + CETUXIMABBonner J et al, ProcASCO 2004, 22:5507
® RT:- monofrazionata 70 Gy- bifrazionata 72-76.8 Gy- boost concomitante 72 Gy
RT + cetuximab(400 mg/m2 250 mg/m2/settimana)
Regime NControllolocoreg.a 2 anni
Sopravv.globalea 3 anni
Tossicitàcutanea
G3/4
RT 213 48% 44% 18%
Cet.+RT 211 56% 57% 34%
p .02 .02 .0003
- 424 pazienti- carcinoma orofaringe, ipofaringe, laringe - stadio III-IV
Pari incidenza di:• mucositi G3/4,• disfagia• xerostomia
RT
RT + TIRAPAZAMINARischin D. et al, JCO 2005, 23:79
®
Tirapazamina: citotossicità preferenziale per le cellule ipossicheFase II randomizzato, stadi III-IV
RT + CDDP 50 mg/m2 g.1, sett. 6 e 7 + 5FU 360 mg/m2/d g.1-5, sett. 6 e 7
Regime NControllolocoreg.a 3 anni
Sopravv.libera
a 3 anni
Sopravv.globalea 3 anni
RT/CDDP/TPZ 63 84% 55% 60%
RT/CDDP/5FU 58 66% 44% 46%
p .069 .16 .28
Con CDDP + TPZ:• > neutropenia• > mucositi G3/4,
Con CDDP + 5FU:• > toss. cutanea
RT + CDDP 75 mg/m2 sett. 1, 4, 7 + TPZ 290 mg/m2 sett. 1, 4, 7 e 160 mg/m2 x 3/sett, sett. 2 e 3
• La CRT concomitante migliora la sopravvivenza globale rispetto alla sola RT
• Trattamento standard nei tumori localmente avanzati inoperabili o in alternativa alla chirurgia (preservazione d’organo)
• la poli-CT (quanto meno se comporta interruzioni pianificate nella RT) non è meglio del cisplatino da solo
• CT di induzione (es. cisplatino + fluorouracile ± taxano x 3 cicli) seguita da CRT concomitante: appare la più promettente modalità di integrazione fra CT e RT, il cui ruolo dovrà essere stabilito mediante studi clinici randomizzati.
• RT + cetuximab: proponibile a pazienti con PS non idoneo per CRT concomitante
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE:CONCLUSIONI
• Globalmente nessun beneficio in sopravvivenza globale rispetto al solo trattamento locoregionale
• Possibile vantaggio nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio di ricaduta (resezione a meno di 5 mm, ca. in situ sul margine di resezione, interessamento linfonodale extracapsulare)
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
CHEMIORADIOTERAPIA ADIUVANTEBernier J et al, NEJM 2004, 350:1945Cooper JS et al, NEJM 2004, 350:1937
Studio Trattamenti Criteri inclusione N Rischio Rel. progressione
(I.C.95%)
Rischio Rel. morte
(I.C.95%)
Bernier(EORTC)
RT ±CDDP 100
mg/m2 g.1,22,43
• T3-4, ogni N (no T3N0 laringe)
• ogni T, N2-3• ogni T e N con fattori di rischio*
3340.75
(0.56-0.99)0.70
(0.52-0.95)
Cooper(RTOG,ECOG,SWOG)
RT ±CDDP 100
mg/m2 g.1,22,43
•ogni T e N con fattori di rischio** 459
0.78(0.61-0.99)
0.84(0.65-1.09)
*•Interessamento linfonodale extracapsulare•Margini di resezione positivi•Infiltrazione perineurale•Embolizzazione vascolare•Cavo orale – orofaringe N+ IV-V livello
**•Interessamento ≥ 2 linfonodi•Interessamento linfonodale extracapsulare•Margini di resezione positivi
• sopravvivenza mediana: 6 mesi
• percentuale di pazienti vivi a un anno: 20%
• moderatamente responsivi alla CT
• ruolo solamente palliativo
• miglioramento di sopravvivenza rispetto a pazienti non
trattati
• ma non vi è un impatto sensibile sulla storia naturale
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
Percentuali di risposta a CT in studi di fase II
• selezione dei pazienti
• pregressi trattamenti
• difficoltà nella valutazione obiettiva della risposta
• l'attività potrebbe variare nelle diverse sottosedi
• tumori all'esordio clinico: 80-90% (35-50% di risposte complete -RC-)
• ripresa locoregionale o a distanza dopo CHIR o RT: 30-50% (10-15% di RC)
• responsività maggiore dopo sola CHIR rispetto ai casi pretrattati con RT
MONOCHEMIOTERAPIA
Farmaci attivi:
• cisplatino (carboplatino e oxaliplatino), methotrexate, bleomicina, fluorouracile, ifosfamide (attività comprovata)
• antracicline, ciclofosfamide, idrossiurea (meno ben documentata)
• mitomicina: in associazione a RT (azione radiosensibilizzante e attività su cellule ipossiche)
• paclitaxel e docetaxel (buona attività)
• vinorelbina , gemcitabina, topotecan, irinotecan, pemetrexed (moderatamente attivi)
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
MONOCHEMIOTERAPIA
• risposte globali (ORR): 10% - 40%
• metaanalisi di Browman e Cronin: Cisplatino > Methotrexate (trend non statisticamente significativo) come ORR e sopravvivenza globale (OS)
• trattamento palliativo, pazienti con basso PS: methotrexate (MTX) 30-40 mg/m2/settimana se funzionalità renale normale e assenza di edemi/versamenti.
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
POLICHEMIOTERAPIA
• Cisplatino (CDDP) 100 mg/m2 ev giorno 1 + fluorouracile (5FU) 1000 mg/m2/die ev in infusione continua 96 - 120 ore, ogni 21 - 28 giorni (Al-Sarraf)
• ORR: 50% (16% di RC) (12 studi, 365 pazienti con malattia recidivata o metastatica); studi più recenti: 20-30%
• metaanalisi di Browman e Cronin: CDDP + 5FU > agenti singoli (e a combinazioni non contenti CDDP), come ORR; vantaggio in sopravvivenza trascurabile, tossicità maggiore
• Associazione di altri farmaci (lederfolin, bleomicina, MTX, alcaloidi della vinca, -interfron, interleuchina-2) a CDDP + 5FU: aumento di tossicità, senza migliorare l'efficacia
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
POLICHEMIOTERAPIA
• Paclitaxel (Taxolo) + CDDP (o carboplatino): ORR 30-40%, RC < 10% (studi di fase II su tumori recidivati o metastatici)
• studio di fase III CDDP + 5FU vs CDDP + paclitaxel: non differenze in ORR e OS, paclitaxel + CDDP minor tossicità mucosa e midollare
• Paclitaxel + CDDP + 5FU: ORR 60%
• Ifosfamide + paclitaxel + CDDP (TIP) o carboplatino (TIC): ORR 55-58%, RC 17-18%
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
POLICHEMIOTERAPIA
• Docetaxel (Taxotere) + CDDP: ORR 40-50%, RC 10% (studi di fase II su tumori recidivati o metastatici)
• studio randomizzato di fase II: attività della combinazione CDDP + docetaxel analoga a quella di CDDP + 5FU, con migliore tollerabilità
• Docetaxel + CDDP + 5FU: ORR 44% in pz pretrattati
• In corso studi di fase III per confrontare tale regime con CDDP + 5FU
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
INIBITORI DELL’EGFR
(EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR)
• CETUXIMAB:
• da solo ORR 11-14%, SD 33%
• in associazione a CDDP: ORR 26% (vs 10% con CDDP) e non significativo di PFS
• in associazione a platino in pz refrattari: ORR ~ 10%, SD 20-40%.
• GEFITINIB, ERLOTINIB: ORR 5-10%, SD ~ 40%
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
CT di II linea
• Non noto l'impatto su sopravvivenza e qualità di vita
• MTX (più per la facilità d'uso e la tollerabilità che per la sua attività)
• Vinorelbina, taxani, ifosfamide: ORR 10%
• carboplatino + 5FU in pazienti in precedenza responsivi a CDDP + fluorouracile: ORR 23%
• Paclitaxel + carboplatino: ORR 25-30%
• Docetaxel: ORR 11%, miglioramento sintomatico 44%
• Vinorelbina + docetaxel: ORR 44%, forte mielotossicità
• Vinorelbina + methotrexate + bleomicina: ORR 27%
• Cetuximab, gefitinib, erlotinib: ORR~10%, SD 20-40%
CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI
CONCLUSIONI• CDDP + 5FU (Al-Sarraf) rimane il regime di riferimento
• riservato ai pazienti con buon PS, senza importanti patologie associate, alla prima linea di terapia palliativa
• In pazienti con basso PS, importanti comorbidità o età molto avanzata: monochemioterapia
• CT di II linea in pz. responsivi a CDDP + 5FU: stesso schema o carboplatino + 5FU
• CT di II linea in pz. resitenti a CDDP + 5FU: regime contenente un taxano (es. carboplatino + paclitaxel, paclitaxel + ifosfamide, docetaxel +/- vinorelbina) se buon PS; monochemioterapia con methotrexate, capecitabina o vinorelbina, o terapia di supporto, se basso PS.