CBD/PSP up to date

新潟大学脳研究所神経内科下畑 享良

CBD/PSP

押さえておくべき事項⇓

この１年のトピックス

CBD/PSPの領域は

病態抑止療法に向けて

大きく変化

⇨フォローアップする必要

CBD押さえておくべき事項

Rebeiz JJ et al. Arch Neurol 1968;18;20-33

3症例の報告

CBD原著論文（1968）

報告から48年

エポック・メーキングな論文①Corticobasal syndrome (CBS）の提唱

2001 Cordato ら.

臨床診断名として初めてCBSを使用

2003 Boeve ら．

CBSを臨床診断名，CBDを病理診断名として

区別して使用

Cordato NJ et al.Mov Disord 2001;16;656-667

Boeve BF et al.Ann Neurol 2003;54;S15-S19

CBSには多様なプロテイノパチーが含まれる

CBDPSPAD

Pick DLBFTLD-TDP

FTLD-FUS

CJD

タウ蛋白，アミロイド，TDP-43，FUS, プリオン, αシヌクレイン

さらに多彩な疾患がCBSを呈しうる

遺伝性疾患

• MAPT 変異

• PGRN 変異

• LRRK2 変異

• C9orf72 変異

• SCA8• CTX（脳腱黄色腫）

その他の疾患

• 脳血管障害

• Fahr病• 神経梅毒

• PML• CPM• 脳表ヘモジデリン沈着症

CBS/CBDの考え方の変遷

CBD（古典的疾患概念）

臨床診断CBS

臨床 メイヨー基準改訂ケンブリッジ基準

下畑ら.Brain Nerve 2013;65;31-40

CBS/CBDの考え方の変遷

CBD（古典的疾患概念）

臨床診断CBS

CBS-CBD

病理診断CBD 非CBD

臨床

病理

メイヨー基準改訂ケンブリッジ基準

下畑ら.Brain Nerve 2013;65;31-40

CBS/CBDの考え方の変遷

CBD（古典的疾患概念）

臨床診断CBS

CBS-CBD

病理診断CBD 非CBD

臨床

病理

CBS-PSPCBS-AD

CBS-FTLDCBS-CJD

メイヨー基準改訂ケンブリッジ基準

下畑ら.Brain Nerve 2013;65;31-40

CBS/CBDの考え方の変遷

CBD（古典的疾患概念）

臨床診断CBS

CBS-CBD

病理診断CBD

CBS以外の表現型を呈するCBD

CBS-PSPCBS-AD

CBS-FTLDCBS-CJD

非CBD

臨床

病理

メイヨー基準改訂ケンブリッジ基準

下畑ら.Brain Nerve 2013;65;31-40

エポック・メーキングな論文②CBDの臨床診断基準（2013）

Armstrong MJ et al.Neurology 2013;80;496-503

CBS以外の表現型を呈するCBDを

体系的に示す

CBDと病理診断された267例の

臨床像の解析からスタート

明らかになったこと

常識として理解しているCBDの臨床像

＝

病理診断されたCBDの臨床像

大きな乖離

CBS37%

PSPS23%

FTD14%

AD-like dementia

8%

aphasia 5%

PD4%

その他9%

最終診断N=210

CBDの生前の臨床診断はきわめて多彩

Armstrong MJ et al. Neurology 2013;80;496-503

1. Corticobasal syndrome (CBS)2. Progressive supranuclear palsy syndrome (PSPS)3. Frontal behavioral-spatial syndrome (FBS)4. Nonfluent/agrammatic variant of primary

progressive aphasia (naPPA)

CBDの４つの臨床病型

AD-like dementia（8%）は鑑別が難しく，疑陽性が増えるため除外

Armstrong MJ et al. Neurology 2013;80;496-503

つぎに臨床診断基準にあてはめる

1. Clinical research criteria for probable sporadic CBD CBD以外の背景病理を含まないようにする診断基準

2. Possible CBD criteria 背景病理がタウ病理である症例を拾い上げる診断基準（PSP も含みうる）

Clinical research criteria for probable

sporadic CBD

Clinical criteria for possibleCBD

臨床像潜行性の発症緩徐進行

潜行性の発症緩徐進行

最短罹病期間

1年 1年

発症年齢 50歳以上 最少年齢の制限なし

家族歴（2人以上）

除外 あってもよい

臨床病型との関連

1) Probable CBS2) FBS or naPPA

+ ≧CBSの特徴1つ

1) Possible CBS2) FBS or naPPA3) PSPS + ≧ CBSの特徴1つ

遺伝子変異 除外 あってもよいArmstrong MJ, et al. Neurology, 2013

• 感度，特異度は記載されておらず分からない．➔ 検証試験が必要．

• 2つの検証試験 感度，特異度とも不良．– Ouchi et al. Mov Disord 29:238-44, 2014

（自験例）– Alexander et al. JNNP 85:925-9, 2014

Armstrong基準の問題点

CBS/CBD診断基準をどう使い分けるか？

Armstrong基準を使用することが望ましい．

CBS以外の病型について記載した診断基準は他にない．

CBS以外の病型の見落としを避けるために，診断基準の改訂が行われるまで当面使用せざるを得ない．

小括1

•CBDは多彩な臨床病型を呈しうる．

•CBDの臨床診断基準は感度・特異度に問題があるものの，改訂を条件に，当面はこの診断基準を使用する．

CBS/CBDこの1年の進歩

CBD/CBS この1年のトピック

1. CBDの疾患感受性遺伝子，初めての報告

2. CBDの進行速度（罹病期間）の多様性

１．CBD初のゲノムワイド関連解析（GWAS）

Kouri N et al. Nat Commun. 2015 Jun 16;6:7247.

CBD 対照

Discovery data set 152 3311

replication stage 67 439

CBDの疾患感受性遺伝子の同定

Kouri N et al. Nat Commun. 2015 Jun 16;6:7247.

Chr Genes P-value17q21 MAPT 1.42 X 10-12

8q21 Inc-KIF13B-1 3.41 X 10-8

2p22 SOS1 1.76 X 10-7

3p22 MOBP 2.07 X 10-7

ちなみに PSPの疾患感受性遺伝子

Hoglinger NM et al. Nat Genet 2011;43:699-705

Chr Genes P-value17q21 MAPT 2.1 X 10-51

3p22 MOBP 1.0 X 10-9

2p11 EIF2AK3 1.8 X 10-9

1q25 STX6 7.4 X 10-7

CBD/PSP 共通の疾患感受性遺伝子

Kouri N et al. Nat Commun. 2015 Jun 16;6:7247.

Chr Genes P-value17q21 MAPT 1.42 X 10-12

8q21 Inc-KIF13B-1 3.41 X 10-8

2p22 SOS1 1.76 X 10-7

3p22 MOBP 2.07 X 10-7

➔MOBPはMAPTにつぐ2番めの共通する危険因子

MOBP 遺伝子とは

• Myelin-associated Oligodendrocyte Basic Protein 遺伝子

•オリゴデンドロサイトに豊富に発現する，MBPに類似したタンパク質をコード

•中枢神経の髄鞘にのみ発現する

•CBD/PSPの病態への関与についての報告はなく，今後の課題である．

• 一般的には２～8年.

• Armstrong診断基準；１年以上の項目．

• しかし急速進行例，逆に長期生存する症例が存在することが報告された.

２．CBDの進行速度（罹病期間）はさまざま

全経過10ヶ月の急速進行例

60才男性，家族歴（－）発症 転倒，左手巧緻運動障害4ヶ月 重症の不眠，体幹の振戦7ヶ月 非対称性パーキンソニズム

右手の観念運動失行alien hand

8ヶ月 寝たきりagrypnia excitata（持続的な興奮性不眠状態）

10か月 死亡

Rodriguez-Porcel F et al. Neurology 2016;86:1164-6

右手の“picking” movements

８ヶ月後の，両側性の jerky hand tremorVTR供覧

検査所見

Rodriguez-Porcel F et al. Neurology 2016;86:1164-6

頭部MRI脳萎縮軽度（若干の左右差）

FDG-PET頭頂葉後部，両側視床

病 理

Astrocytic plaque

Ballooned neuron thread-like deposit

脳重 1275g

左前頭・頭頂葉軽度萎縮

タウ病理

大脳皮質，基底核，視床下核，歯状核，中脳，橋，延髄視床に高度

タウ免疫染色

Fulminant（劇症型）CBDの提唱

1. 罹病期間1年未満のArmstrong基準に合致しない急速進行型CBSは，CJDのみではなく，CBDでも生じうる．

2. 高度の睡眠障害は，致死性家族性不眠症や抗VGKC抗体脳症と同様のthalamo-limbic circuitの障害か？

逆に長期生存するCBDも存在する（16年）

Kondo D et al. Neuropathol 2015;35:280-8順天堂東京江東高齢者医療センター

発症後14年目

CBD長期生存症例の特徴

Kondo D et al. Neuropathol 2015;35:280-8

大脳皮質の変性に加え，白質の変性が高度NFTの一部が，3Rタウ陽性

小括2

1. CBDの疾患感受性遺伝子が報告され，

CBDとPSPに共通する２つ目の遺伝子として

MOBが同定された．

2. CBDの罹病期間は，10ヶ月から16年まで

多様である．

PSP押さえておくべき事項

Steele JC, Richardson JC, Olzsewski JArch Neurol 10; 333-359,

1964

９症例の報告

原著報告から52年

PSP原著論文

Richardson JC（神経内科医）

Olzsewski J（病理学者）

Steele JC（医学生）

カナダ・トロント大学

Steele-Richardson-Olzsewski 症候群

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) – the Society for PSP

• Definite– 病理学的に典型的PSP

• Probable1. 緩徐進行性2. 発症年齢が40歳以上

3. 垂直性眼球運動障害と１年以内に見られる転倒を伴う著しい姿勢反射障害

• Possible1. 緩徐進行性2. 発症年齢が40歳以上3. (a)垂直性眼球運動障害，または

(b)垂直性眼球運動のsaccade速度の低下と，１年以内に見られる転倒を伴う著しい姿勢反射障害

NINDS-SPSP 診断基準（1996）

• 最近の脳炎の既往

• Alien hand徴候，皮質性感覚障害，局所性の前頭葉ないし側頭・頭頂葉萎縮

• ドパミン治療によらない幻覚・譫妄

• アルツハイマー型認知症

• 著明な病初期からの小脳症状・自律神経症状

• 重篤な，左右差のあるパーキンソン症状

• 基底核や脳幹部の梗塞

除外項目

エポック・メーキングな論文２つめの病型の報告（Williams et al. 2005）

多彩な PSP の臨床病型

PSP-RSPSP-PPSP-PAGFPSP-CBSPSP-PNFAPSP-bvFTDPSP-C predominant cerebellar ataxia

Ling H et al. J Mov Disord 2016;9:3-13

病理診断されたPSP-C 本邦10症例の臨床像

1. 男性に多い（男女比8:2）2. 発症年齢 67±6才，罹病期間 6±3年3. 体幹失調に伴う歩行障害で発症，主徴となる4. 口蓋・眼球・咽頭におけるミオクローヌス（2例）5. 自律神経症状なし6. 進行期は RS の臨床像

Shimohata T，Aiba I et al. Mov Disord 2016;31:760-2

Shimohata T，Aiba I et al. Mov Disord 2016;31:760-2VTR供覧

画像所見（病初期に目立たない小脳萎縮）

Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9

画像所見（進行期に出現するhumming bird）

Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9

F

PSP-C の病理所見

Kanazawa M et al. Mov Disord. 2009;24:1312-8.

PSP-C と MSA-C の比較

Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:1149-51.

必須項目

A 緩徐進行性

B 40歳以上の発症

C 垂直性核上性注視麻痺

D 発症2年以内の体幹かつ四肢の失調

E 発症2年以内の転倒を伴う姿勢保持障害

Probable PSP-C ： A+B+C+D+E

Possible PSP-C ： A+B+D+E

除外項目

著明な自律神経異常症 *

頭部 MRI での hot cross bun sign

* Gilman分類の probable MSA に従う

PSP-C 診断基準案

Shimohata T et al. Mov Disord 2015;30(Supple1):847

Mayo clinic でのPSP-Cの検討

Koga S et al. Mov Disord 2016;31:653-62

1% 0.4%

非常に稀である

PSP-Cの定義小脳性運動失調を発症時から全経過を通して主徴とする症例

PSPーC 5例での診断基準案の検証

Koga S et al. Mov Disord 2016;31:653-62

➔ 診断基準案は妥当とコメント．

PSP-C 5例

Probable 1例

Possible 3例

合致せず １例

核上性注視麻痺（－）

転倒を伴う姿勢保持障害（－）

全例，著明な自律神経障害やhot cross bun signなし．

臨床診断RS or PSPS

PSPの考え方の変遷PSP（古典的概念）

NINDS-SPSPの診断基準

臨床診断RS or PSPS

病理診断PSP

*

PSPの考え方の変遷

NINDS-SPSPの診断基準

PSP-PPSP-PAGFPSP-CBSPSP-PNFAPSP-bvFTD

PSP-C

PSP-RS

PSP（古典的概念）

臨床診断RS or PSPS

PSP-RS

病理診断PSP

PSP-PPSP-PAGFPSP-CBSPSP-PNFAPSP-bvFTD

PSP-C

PGRN変異C9orf72変異

FUS変異DCTN1変異NPC1変異GBA変異

非PSP

* #

PSPの考え方の変遷

NINDS-SPSPの診断基準

PSP mimicsPSP-look-alike syndrome（病態抑止療法の際に問題）

CBD-RSCJD

松果体腫瘍多発脳梗塞

Pick病傍腫瘍症候群

PSP（古典的概念）

小括3

•本邦では小脳性運動失調にて発症し，主徴とするPSP-Cが存在する．

•小脳性運動失調を認めるものの，小脳萎縮が目立たない症例ではPSP-Cを鑑別診断に加える．

•将来の病態抑止療法の実現には，PSP mimicsをいかに正しく除外できるかが重要である．

PSPこの1年の進歩

PSP この1年のトピック

1. PSPの新しい臨床診断基準

2. PSPの環境因子の存在

3. CoQ10ランダム化比較試験

4. PSSの臨床症候：喉頭ジストニアの報告

1. MDS-Clinical Diagnostic Criteria for PSP

1. Functional domainを確認Ocular motor, Postural instability, Akinesia, Cognitiveの４つのドメインで，確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認

Höglinger GU et al. MDS 2016 (Berlin)

1. Functional domainを確認Ocular motor, Postural instability, Akinesias, Cognitiveの４つのドメインで，確実性の高い順にならぶ項目の有無を確認

2. Imaging findingsを確認確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認

Level I (high) none (Tau-PET not yet validated)

Level II (moderate) 13: Predominant midbrain atrophy or hypometabolism

Level III (low) 14: Postsynaptic dopaminergic degeneration

1. MDS-Clinical Diagnostic Criteria for PSP

1. Functional domainを確認Ocular motor, Postural instability, Akinesias, Cognitiveの４つのドメインで，確実性の高い順にならぶ項目の有無を確認

2. Imaging findingsを確認確実性の高い順にならぶ項目の有無を確認

3. Basic features, Exclusion criteria, Red flags確認

1. MDS-Clinical Diagnostic Criteria for PSP

1. Functional domainを確認Ocular motor, Postural instability, Akinesias, Cognitiveの４つのドメインで，確実性の高い順にならぶ項目の有無を確認

2. Imaging findingsを確認確実性の高い順にならぶ項目の有無を確認

3. Basic features, Exclusion criteria, Red flags確認4. １-３の組み合わせにより，Diagnostic criteriaを決定

1. MDS-Clinical Diagnostic Criteria for PSP

Diagnostic certainty Combinations Abbreviation

Definite PSP n.a. (pathological diagnosis) def. PSPProbable PSP A+B+C + (1 or 2) + (4 or 5) prob. PSP-RS

A+B+C + (1 or 2) + (7 or 8) prob. PSP-PA+B+C + (1 or 2) + 9 prob. PSP-PGFA+B+C + (1 or 2) + 10 prob. PSP-F

Possible PSP A+B+C + 1 poss. PSP-OM

A+B+C + 2 + 6 poss. PSP-RSA+B+C + 9 poss. PSP-PGFA+B+C + (1 or 2) + 11 poss. PSP-SL

A+B+C + (1 or 2) + 12 poss. PSP-CBSSuggestive of PSP A+B+C + (4 or 5) s.o. PSP-PI

A+B+C + (2 or 3) s.o. PSP-OM

A+B+C + 3 + 6 s.o. PSP-RSA+B+C + (7 or 8) + (3, 4, 5, 6, 10, 11, or D) s.o. PSP-P

A+B+C + 10 + (3 or 6) s.o. PSP-FA+B+C + 12 s.o. PSP-CBSA+B+C + 11 s.o. PSP-SL

新しい variant PSP syndrome の名称

PSP-PGF Progressive Gait Freezing

PSP-F Predominant Frontal Presentation

PSP-OM Predominant Ocular Motor Dysfunction

PSP-SL Predominant Speech/Language Disorder

PSP-PI Predominant Postural Instability

新しい診断基準によるPSPの捉え方

無症状 Presymptomatic PSP

Suggestive of PSP

Variant PSP syndrome

Richardson syndrome

死亡重症度

罹病期間

2. PSPの環境因子（１）症例対照研究

1. 環境有害物質が発症に関連する可能性を検討する米国の多施設症例対照研究（各284例）．

2. PSPの危険因子として井戸水の飲水期間を同定．3. しかし原因物質（化学物質，金属，農薬，

有機溶剤）の特定はできなかった．➔ PSPと環境因子の関連を示した初めての研究．

Litvan I et al. Mov Disord 2016;31:644-52

2. PSPの環境因子（2）フランスにおける多発発症

1. 北フランス（Wattrelos）2005年－2014年で92例の発症．

2. 予測されるより12.3倍，発症率が高い．3. 発症年齢74才，歩行/平衡障害にて初発．4. 80例のMRI,13例の剖検ではPSPとして矛盾なし．5. RS 43%，PSP-P 42%．

Caparros-Lefebvre D et al. Neurology 2015;85:1293-300

Dr John Steeleによる診察垂直性核上性注視麻痺VTR供覧

発症者の居住地

燐鉱織物染色なめし革

⇓産業廃棄物クロム酸塩金属

3. PSPに対する新たな治療研究の報告

Phosphorylation (GSK3β)

GSK3β阻害剤

• Tideglusib phase 2試験

（MovDisord 2014） 無効

• Devunetide phase 2/3試験

（Lancet Neurol 2014） 無効

3. PSPに対する新たな治療研究の報告

CoQ10（ミトコンドリア障害仮説）

2400 mg/日12ヶ月間

Apetauerova D et al. Neurology 2016;3:e266

通院困難による高い脱落率

有効性を証明できず

Apetauerova D et al. Neurology 2016;3:e266

4. PSPの臨床症候 喉頭ジストニア

Kawamura K et al. Neurology 2015;84:545国立病院機構徳島病院

呼吸困難発作

吸気は可能だが，呼気が困難

吸気時に声帯開大呼気時に声帯閉塞発声により軽減

VTR供覧

小括4

1. PSPの新しい臨床診断基準が作成されたが，詳細に

ついての発表はこれからで，今後，検証が必要．

2. PSPの環境因子の存在が初めて確認された．

3. CoQ10は有効性を示すことはできなかった．

4. PSPでは呼気時の喉頭ジストニアに注意する．