Post on 14-Apr-2015
Caso clínico: Temblor en mujer de 26 años
Miguel Ángel Núñez ViejoAna Fernández Montes
Servicio de Medicina Interna
- 26 años- Natural de la Vega del Pas. Trabaja en el campo. Ganadera- Fumadora habitual de 7-8 cigarros/día- Bebedora ocasional (fines de semana)- Anemia crónica seguida por su MAP, en tratamiento con hierro- IQ: fractura de cúbito y radio a los 5 años; safenectomía
Antecedentes personales Antecedentes personales
Antecedentes familiares Antecedentes familiares
- Madre con síndrome depresivo en tratamiento desde hace 2 años- 3ª de 4 hermanos (2 ♀, 1 ♂), todos sanos- Resto de interés
1) Temblor en ESD de 6 meses de evolución, limitado inicialmente a la mano, que aparece en reposo, sobretodo por la noche, y que va aumentando progresivamente en intensidad. Tres meses después se extiende a ESI, haciéndose constante (aparecía tanto en reposo como en actividad, en ambas manos pero era más marcado en la derecha)
2) El temblor prosigue: - impide su actividad cotidiana (come con la mano izquierda
porque no puede manejar la derecha) - ↓ fuerza y se le caen los objetos de las manos - se extiende a EE.II → torpeza al caminar - pérdida del tono postural: caídas frecuentes (últimas 2 semanas)
3) Asocia insomnio, astenia intensa, clínica de ansiedad y ↑ salivación y sudoración
Enfermedad actualEnfermedad actual
- ¿Recuerda usted si algún familiar suyo presentaba temblor?. Sí, mi abuelo materno tenía temblores en las manos, ya de mayor
- ¿Nota si el temblor disminuye cuando bebe algo de alcohol?. No
- ¿Nota si el temblor empeora en momentos de estrés o de cansancio?. No, no he notado que temblase más
- ¿Tarda más en dormir o se despierta durante la noche?. Sí, tardo en conciliar el sueño y luego me despierto pasado poco tiempo. El resto del día lo paso con sueño.
- ¿Ha tenido alteraciones de la menstruación?. No
- ¿Bebe usted agua de pozos o fuentes?. No, normalmente bebemos agua embotellada
Interrogatorio dirigido Interrogatorio dirigido
29 años
87 años (temblor senil)
28 años 26 años 20 años
Árbol genealógico Árbol genealógico
- Talla: 160 cm. Peso: 50 Kg (IMC: 19)
- Facies inexpresiva. Ligera hiperpigmentación de la piel
- No adenopatías a ningún nivel
- ACP normal
- Abdomen: no masas ni megalias. Blando y depresible
- EE: cicatriz de safenectomía en EID. Temblor de reposo en EE.SS
Examen físico generalExamen físico general
Examen neurológico (I)Examen neurológico (I)
- Facies hipomímica (bradipsiquia). Disminución del parpadeo - MiniMental Test: 30/30- Lenguaje monótono, fatigable - Pupilas IC y NR. Resto de PC normales- Fuerza 5/5 en 4 extremidades. Sensibilidad normal- Coordinación cerebelosa no valorable (dismetría final por temblor)- ROT exaltados, sobre todo EE inferiores y derechas- Rigidez en rueda dentada manifiesta. Froment +- Marcha: inestable, pequeños pasos, sin braceo y ↑ polígono de sustentación- Alteración de los reflejos posturales, con Romberg +- Temblor: en reposo, amplio, no desaparece al manipular objetos y se intensifica en forma de sacudidas mioclónicas
Examen neurológico (II)Examen neurológico (II)
- Alteración en la escritura: micrografía
- Hemograma normal- Perfil bioquímico completo (incluido hepático) normal- Rx de tórax normal- TC craneal normal- Test de Apomorfina: positivo. Se inicia tratamiento con
agonistas dopaminérgicos, sin respuesta del temblor. Se suspenden por intolerancia.
Estudios complementarios (I)Estudios complementarios (I)
- RMN cerebral: LA SIGUIENTE
RMN cerebral RMN cerebral
Lesión que afecta fundamentalmente a la región de los ganglios de la base (putamen y tálamo) bilateralmente con extensión hacia la región mesencéfalo-protuberancial con alta señal en estas estructuras en las secuencias T2 y FLAIR, compatible con la sospecha de enfermedad metabólica o por depósito
RMN cerebral RMN cerebral
Lesión que afecta fundamentalmente a la región de los ganglios de la base (putamen y tálamo) bilateralmente con extensión hacia la región mesencéfalo-protuberancial con alta señal en estas estructuras en las secuencias T2 y FLAIR, compatible con la sospecha de enfermedad metabólica o por depósito
- Temblor de reposo- Discinesia- Rigidez en rueda dentada- Síntomas autonómicos
Signos y síntomas guía Signos y síntomas guía
Juicio diagnóstico Juicio diagnóstico
Síndrome rígido-acinético
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
a) Discinéticos:
Cursan con movimientos involuntarios anormales
Ej.: Corea de Huntington
b) Hipo/acinéticos:
La actividad motora voluntaria está disminuida o ausente
Ej.: Enfermedad de Parkinson
Trastornos del movimientoTrastornos del movimiento
DISCINESIA
1) Regulares:- Temblor - Asterixis
1) Primarios:- Enfermedad de Parkinson
- Atrofias multisistémicas
- Parálisis supranuclear progresiva
- Degeneración cortico-basal
- Enf. Parkinson juvenil
- Hallevorden-Spatz
2) Secundarios:- Post-encefalítico
- Yatrógeno
- Tóxicos exógenos
- Estado lacunar
- Encefalopatía pugilística
- Hidrocefalia oculta (del adulto)
3) Metabólicos:
- Hipoparatiroidismo, Enf. Portosistémica, Enf. De Wilson
2) Irregulares:- Atetosis - Distonia- Tic- Corea- Mioclonia
ACINESIA/RIGIDEZ
SÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos regularesSÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos regulares
1.- 1.- Temblor: Temblor:
- de reposo - postural - intencional
SÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos irregularesSÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos irregulares
2.- Asterixis:2.- Asterixis:
Inhibición intermitente de la contracción muscular
3.- 3.- Atetosis:Atetosis: movimiento lento y sinuoso de músculos distales
4.- 4.- Distonia:Distonia: desviación de la postura que va variando lentamente
5.- 5.- Tic:Tic: movimientos repetitivos que pueden controlarse voluntariamente
6.- 6.- Corea:Corea: movimiento rápido, irregular, de sacudida
7.- 7.- Mioclonia:Mioclonia: movimiento rápido, breve
SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (I)SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (I)
1.- Enfermedad de Parkinson1.- Enfermedad de Parkinson
2.- Atrofias multisistémicas:2.- Atrofias multisistémicas: - Shy-Drager: intensos trastornos autonómicos y de ambos esfínteres - Degeneración estrío-nígrica: rigidez y acinesia extremas, sin
temblor - Atrofia olivo-ponto-cerebelosa: síndrome cerebeloso florido, a veces
con rigidez. RM evidente
3.- Parálisis Supranuclear Progresiva:3.- Parálisis Supranuclear Progresiva: acinesia y rigidez resistentes a Levodopa, alteración precoz de movimientos verticales de los ojos, demencia
4.- Degeneración cortico-basal:4.- Degeneración cortico-basal: 6ª-7ª década de la vida. Parálisis mirada vertical y mioclonias
SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (II)SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (II)
5.- Enfermedad de Huntington juvenil:5.- Enfermedad de Huntington juvenil: - Herencia AD (elevada penetrancia)- Aparición 4ª-5ª década de la vida- Habitualmente crisis convulsivas- Trastornos de comportamiento previos (atribuidos a carácter
nervioso)- Movimientos distónicos intensos en cara, cuello, tronco y extremidades
6.- Parkinsonismo juvenil sensible a levodopa:6.- Parkinsonismo juvenil sensible a levodopa: distonía del pie, bloqueo de la marcha, reducción muy evidente de los síntomas con bajas dosis de Levodopa
7.- Hallevorden-Spatz:7.- Hallevorden-Spatz: niños y jóvenes. Parálisis pseudo-bulbar, cuadriparesia espástica, corea y demencia precoz
SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: SecundariosSÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Secundarios
8.- Post-encefalítico8.- Post-encefalítico
9.- Yatrógeno9.- Yatrógeno
10.- Tóxicos exógenos: alcohol, etc …10.- Tóxicos exógenos: alcohol, etc …
11.- Estado lacunar11.- Estado lacunar
12.- Encefalopatía pugilística 12.- Encefalopatía pugilística
13.- Hidrocefalia oculta:13.- Hidrocefalia oculta: demencia, incontinencia, alteraciones de la marcha
SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: MetabólicosSÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Metabólicos
14.- Hipoparatiroidismo:14.- Hipoparatiroidismo:
- Calcificación ganglios de la base
- Atención a signos de hipocalcemia para diagnóstico
15.- Enf. Portosistémica: encefalopatía hepática …15.- Enf. Portosistémica: encefalopatía hepática …
16.- Enfermedad de Wilson: 16.- Enfermedad de Wilson:
- Síndrome rígido-acinético
- Afectación musculatura orofaríngea (disfagia, sialorrea)
- Temblor postural e intencional
- Discinesia e incoordinación cerebelosa
- Afectación a otros niveles: hepático
ocular (anillo de Kayser-Fleisher)
¡¡¡sospechar en jóvenes con rigidez/acinesia!!!
Diagnóstico PROBABLE
Enfermedad de Wilson
1) Ecografía doppler abdominal: colelitiasis
2) Bioquímica especial (sangre):
- Ceruloplasmina: 7.6 mg/dl (20.0-55.0)
- Cobre: 54 μg/dl (68-143)
3) Bioquímica orina:
- Cu2+: 267.0 μg/L (< 40)
- Cupruria: 641 μg/L (68-43)
(24 horas)
Estudios complementarios (II)Estudios complementarios (II)
4) Examen ocular con lámpara de hendidura
5) Biopsia hepática: Lesiones histológicas e histoenzimáticas compatibles con Enfermedad de Enfermedad de Wilson en estadío cirróticoWilson en estadío cirrótico
Estudios complementarios (III)Estudios complementarios (III)
Anillo de Kayser-FleisherAnillo de Kayser-Fleisher
5) Biopsia hepática: Lesiones histológicas e histoenzimáticas compatibles con Enfermedad de Wilson en estadío cirróticoEnfermedad de Wilson en estadío cirrótico
Estudios complementarios (IV)Estudios complementarios (IV)
Diagnóstico DEFINITIVO
Enfermedad de Wilson
Enfermedad de Wilson en el año 2007.
A propósito de un caso
Miguel Ángel Núñez ViejoAna Fernández Montes
Servicio de Medicina Interna
- Toxicosis por Cobre
- Degeneración hepatolenticular
- Degeneración testicular progresiva
- Pseudoesclerosis de Westphal-Strumpell
- Enfermedad de Wilson
Sinónimos Sinónimos
- Samuel Alexander Kinnier-Wilson (1912): trastorno neurológico asociado a cirrosis hepática
- Kayser (1902), Fleischer (1903): depósito corneal de cobre
- Cumings (1948): papel etiológico del cobre
- O´Reilly et al (1971), Frommer (1974): excreción biliar baja de cobre como responsable del fallo en la regulación del balance
- Bearn (1960): desorden AR como base de la enfermedad
- Bull et al (1993), Tanzi et al (1993), Yamagouchi et al (1993): clonación del gen
Historia (I) Historia (I)
- Walshe (1956): desarrollo de la Penicilamina
- Walshe (1982): Trientina
- Schouwink (1961), Hoogenroad et al (1979), Brewer et al (1983): Acetato de zinc
- Yamagouchi et al (1994): encontrado un modelo animal de la enfermedad
Historia (II)Historia (II)
- Trastorno AR de la eliminación hepática del cobre, que se acumula en hígado, cerebro y otros órganos, con evolución a la cirrosis hepática y en el que aparecen manifestaciones extrapiramidales evidentes
- Incidencia: 15-30 casos por millón (Cantabria: 6-14 casos)
- Prevalencia de la enfermedad: 1/30.000
- Frecuencia de portadores heterocigotos de la mutación: 1% aprox. (1/90)
- Distribución geográfica uniforme, sin preferencias raciales
Concepto Concepto
- Herencia AR- Cromosoma 13 (13q14.3-q21)- Gen ATP7B (>40 mutaciones) → difícil diagnóstico precoz
de la enfermedad por análisis del DNA- Desarrollo de la enfermedad en homocigotos o en
heterocigotos compuestos para estos genes mutantes- Proteína ligada a membrana (ATPasa tipo P)
transportadora de cobre (muy similar a la que provoca el trastorno en la Enf. de Menkes)
- Mecanismo de acción desconocido: ¿cómo facilita la excreción de cobre hepático?
- ¿Papel de la disminución 2aria de ceruloplasmina?
Etiología (I) Etiología (I)
- Sustitución His1069Glu la más frecuente (38% USA, Rusia, Suecia):
*Asociación con síntomas neuropsiquiátricos en 9/10 pacientes (Houwen et al, 1989)
*Igual presentación de enfermedad neurológica y hepática (Shah et al, 1997)
- Sustitución Asn1279Ser (61% Costa Rica): asociación a fenotipos fulminantes de la enfermedad.
Etiología (II) Etiología (II)
29 años
87 años (temblor senil)
28 años 26 años 20 años
Árbol genealógico Árbol genealógico
Metabolismo del cobreMetabolismo del cobre- 0.75 mg se emplean
- 0.25 mg eliminación biliar
Depósito tisular
HÍGADO CEREBRO
DIETA
Eliminación hepática cobre
ALTERADA
Se distinguen 4 estadios:
I.- Acúmulo intrahepatocitario de cobre en el citosol y liposomas. Paciente asintomático
II.- Saturación de cobre → liberación a circulación y redistribución por todo el organismo. Paciente asintomático
III.- Acumulación tisular: cirrosis y disfunción neurológica, oftalmológica y renal.
Tratamiento → resolución del depósito y síntomasIV.- Daño tisular irreversible
Fisiopatología Fisiopatología
Enfermedad Enfermedad de de
WilsonWilson
Hepática Neurológica Psiquiátrica
Comienzo de síntomas entre 1ª y 5ª década
Pico en torno a 20 años
Síntomas Síntomas
- Hepatitis aguda, crónica, crónica activa: insuficiencia hepática progresiva
- Presentación común: INSIDIOSA, indistinguible de otras etiologías (cirrosis hepática postnecrótica) → BIOPSIA
- En ocasiones COMIENZO FULMINANTE (sustitución Asn1279Ser): ictericia, edema (anasarca) y fallo hepático
- Asocia Hemólisis: la necrosis hepática libera cobre a la sangre dañando los hematíes
Plantearse la posibilidad cuando no exista otra etiología
1.- Afectación hepática1.- Afectación hepática
*Bioquímica: 70% normal
30% alteración PFH (citolisis)
- Adolescentes o adultos jóvenes
- Condiciona afectación hepática siempre (aunque sea asintomática)
- Inicio insidioso y aumento progresivo
- Inicial: temblor (debut 50% pacientes), disartria, sialorrea, incoordinación y ataxia, trastornos del sueño
- Tardío: disfagia orofaríngea, distonía, espasticidad, rigidez y convulsiones
2.- Afectación neurológica2.- Afectación neurológica
¡¡Intelecto y percepción sensorial
conservados!!
Recuerdo anatómicoRecuerdo anatómico
2.- Afectación neurológica. Fisiopatología2.- Afectación neurológica. Fisiopatología
CORTEZA
ESTRIADO
GLOBO PÁLIDO
NLV
CORTEZA (AMS)
++
++
-
-
2.- Afectación neurológica. Fisiopatología2.- Afectación neurológica. Fisiopatología
HipocinesiaHipocinesia
Degeneración aferencias
HipercinesiaHipercinesia
Sustancia Negra
Estriado
Enfermedad de Parkinson
tratamiento con tratamiento con Levodopa Levodopa sólo alivia sólo alivia
síntomassíntomas))
Lesión subtalámica de origen vascular (ictus)
Subtálamo
Globus pallidus
Balismo
2.- Afectación neurológica. Fisiopatología2.- Afectación neurológica. Fisiopatología
Alteración de los ganglios basalesAlteración de los ganglios basales
- Antecedentes familiares: agregación familiar (debut)
- Irritabilidad y cambios de humor
- Depresión, ansiedad, estado maniaco. En ocasiones cuadros psicóticos (D.D. esquizofrenia)
- Fracaso escolar y laboral
- A veces se atribuye a consumo de sustancias
3.- Afectación psiquiátrica3.- Afectación psiquiátrica
Cuadro mucho más larvado
Retrasa sospecha y diagnóstico de la enfermedad
- Oftalmológicas: anillo de Kayser-Fleisher (100% afectación NRL), cataratas en girasol
- Hematológicas: hemólisis intravascular, Commbs negativo, no esferocitosis → sospechar EW
- Nefrourológicas: secundario a acidosis tubular proximal y distal (Fanconi) → ↓filtrado glomerular, litiasis. Esterilidad
- Reumatológicas: osteomalacia, raquitismo, osteoporosis, osteoartritis, poliartritis, desmineralización ósea, fracturas espontáneas, osteocondritis, calcificaciones articulares y condromalacia patelar
4.- Otras manifestaciones clínicas (I)4.- Otras manifestaciones clínicas (I)
- Dermatológicas: hiperpigmentación, lúnula azulada de las uñas y acantosis nigricans
- Cardiacas: insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, hipotensión ortostática, fibrosis miocárdica, miocarditis
- Endocrinológicas: pancreatitis, ginecomastia, amenorrea primaria o secundaria (presentación más común en mujeres), anormalidades menstruales (oligoamenorrea), intolerancia a la glucosa o insuficiencia paratiroidea
4.- Otras manifestaciones clínicas (II)4.- Otras manifestaciones clínicas (II)
Síntomas. Resumen Síntomas. Resumen
- Sospecha clínica: paciente joven con síndrome rígido-acinético
- Anillo Kayser-Fleischer (100% pacientes con clínica NRL) → patognomónico?
- Pruebas complementarias: • Ceruloplasmina sérica disminuida: < 10 mg/dL • Cobre plasmático libre: < 80 μg/dL • Cupruria aumentada: > 100 μg/24 horas • Cobre hepático: > 250 μg/g de tejido seco
- Diagnóstico definitivo: Biopsia hepática
DiagnósticoDiagnóstico
Algoritmo diagnósticoAlgoritmo diagnóstico
Algoritmo diagnósticoAlgoritmo diagnóstico
1.- DIETA POBRE EN COBRE: - hígado, mariscos, nueces, chocolate y setas
2.- FARMACOLÓGICO: - Agentes quelantes: ↑ excreción de cobre por orina (penicilamina,
trientina) - Sales de Zinc: ↑ excreción de cobre por heces
- Tetratiomolibdato: bloqueo de la absorción intestinal de cobre
3.- TRASPLANTE HEPÁTICO - fallo hepático fulminante, cirrosis hepática con HTP refractaria,
coagulopatía, encefalopatía e ictericia
Tratamiento Tratamiento
DE POR VIDA
- El tratamiento clásico era la D-Penicilamina (actualmente en desuso)
- Trientina (1g/día): como efectos adverso + frecuente anemia sideroblástica. Controles periódicos y suplementos de hierro
- Zinc (acetato o gluconato), como fármaco de tercera línea. Pocos efectos adversos (gastrointestinales). Útil en embarazo
- Amonio-Tetratiomolibdato (rumiantes)
- Reducción del depósito de cobre y los síntomas hasta estadio II-III. En estadio IV no es curativo sino más bien paliativo (ralentiza la enfermedad)
- Tiene más interés en los pacientes asintomáticos
Tratamiento farmacológico (I) Tratamiento farmacológico (I)
Tratamiento farmacológico (II) Tratamiento farmacológico (II)
Sin Tratamiento
Enfermedad Neurológica
continúa progresando
serio deterioro del paciente
MUERTE
Afectación Hepática
FULMINANTE una vez ha debutado
Consecuencias Fatales
Pronóstico (I) Pronóstico (I)
Con Tratamiento
Ralentiza deterioro
Previene complicaciones
Depósito de Cobre ya establecido (IV)
NO DESAPARECE
Enfermedad sigue su curso
Persisten Síntomas
Pronóstico (II) Pronóstico (II)
Estadios (I-III)
Resolución de síntomas y depósito
29 años
87 años (temblor senil)
28 años 26 años 20 años
Árbol genealógico Árbol genealógico
Screening: Ceruplasmina
y Cupruria 24 horas
*CONSEJO GENÉTICO
- AASLD guideline: A practice guideline on Wilson disease. © 2005 Up to date® (13.3)
- Hugo W Moser et al. Wilson disease. © 1993-2005 MedLink Neurology
- Robertson WM. Wilson´s disease. Arch Neurol 2000 Feb;57(2):276-7
- Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine (Baltimore) 1992 May;71(3):139-64
- Frydman, M. Genetic aspects of Wilson´s disease. J Gastroenterol Hepatol 1990;5:483
- O´Reilly S et al. Abnormalities of the physiology of cooper in Wilson´s disease III. The excretion of cooper. Arch Neurol 1971;25:28-32
- Harrison. Principios de Medicina Interna. 15ª edición. Ed. McGraw-Hill-Interamericana
Bibliografía Bibliografía
¡¡¡GRACIAS A TODOS!!!