Post on 24-Sep-2018
Cáncer de mama:
Nueva pauta 3D: Navelbine oral
Dra E. González Flores
HMQ “ Virgen de las Nieves”. Granada
Tratamiento del CMM
OBJETIVOS
PROPORCIONAR
CALIDAD DE
VIDA
PREVENCIÓN
Y PALIACIÓN
DE SÍNTOMAS
PROLONGAR LA
SUPERVIVENCIA
Relación entre la duración del tratamiento y la SLP
Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144–9 3
Estudio HR + 95% CI Peso (%)
0.10 1.00 10.00
Más corto mejor Más largo mejor
Coates 1987
Harris 1990
Muss 1991
Ejlertsen 1993
Gregory 1997
Falkson 1998
Bastit 2000
Nooij 2003
Gennari 2006
Majordomo 2009
Alba 2010
Overall
HR 95% CI
13
2
3
28
10
5
11
8
6
8
6
100
0.56
1.18
0.26
0.71
0.70
0.46
0.65
0.67
1.01
0.77
0.53
0.64
0.44 to 0.71
0.65 to 2.15
0.16 to 0.43
0.61 to 0.83
0.53 to 0.92
0.31 to 0.68
0.50 to 0.84
0.50 to 0.90
0.71 to 1.43
0.57 to 1.05
0.37 to 0.76
0.55 to 0.76
Test de efecto del tratamiento, p<0,001 Test de heterogeneidad, p=0.01
BAG
• .
• Antecedentes patológicos:
– 70 años. HTA e Hipercolesterolemia en tto médico
– Osteopenia en tto con Calcio + vit D.
• Abril de 2008:
– Tumor de mama derecha 4 cm. Adenopatía axilar fija de 2 cm y en
cadena mamaria interna
– Mamografía: Imagen nodular en UCS mama derecha de 45 mm.
– RNM mamaria: Masa en UCS 45 mm, mazacote adenopático
homolateral 35 mm, adenopatías mamaria interna ipsilaterales 10
mm : cT2N3M0.
– Extudio de extensión NEGATIVO
- CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE, GH II
sin invasión vascular ni necrosis.
- RE : Porcentaje de núcleos RE +++ 100%
- RP : Porcentaje de núcleos RP ++ 10%
- c-erbB-2: (+1) NEGATIVO
- Ki 67 10%
TRATAMIENTO
Quimioterapia neoadyuvante:
Doxorrubicina ( 60mg/m2)+ Ciclofosfamida 600 (mg/m2) x 4 ciclos
Paclitaxel 80mg/m2 x 12 ciclos.
Respuesta parcial clínica
Mastectomía radical modificada :
CDI GII, 15 mm , margen negativo, con signos de regresión tumoral en
20%
RE +++90%, PR++ 10%, Her-2 negativo, Ki 67 10%, Ganglios 4/23
Radioterapia adyuvante sobre lecho de mastectomía y áreas
ganglionares axilar y supraclavicular + mamaria interna
( Dic08- Enero 09)
Letrozol adyuvante( inicia en diciembre de 2008)
ENFERMEDAD METASTÁSICA
Mayo 2012: Dolor en columna dorsal + pelvis, resistente a AINEs GGO: múltiples M1 óseas A.GRAL: CEA: 9 CA 15.3: 95 TAC corporal: no otras localizaciones metastásicas BAG ósea: CDI grado 2, RE 90% RP 12% HER2 negativo, Ki 67 12% DET MOLECULAR: PI3K WT PTEN 0 RT paliativa columna dorsal
1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
2. ¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
4. ¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?
PREGUNTA 1
¿Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento inicial en esta paciente?
1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
4. ¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?
PREGUNTA 1
¿Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento inicial en esta paciente?
JUNIO 2012: FULVESTRÁNT HD + Ácido zoledrónico
EVOLUCIÓN a los 4 meses:
A.GRAL: CEA 8 CA 15.3 50
GANMAGRAFÍA ÓSEA: EE ósea.
MAYO 2013( ILP: 11 meses)
Paciente 75 años, ECOG 1, astenia y anorexia grado 2
APARICIÓN DE LESIONES CUTÁNEAS EN ZONA ESTERNAL
TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
TC Tx-ABD: Lesión focal única en hígado de 20 mm.
A.GRAL: AST 20 ALT 30 FALC 150 GGT 40
CEA 15 CA 15.3 250
¿Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente ?
PREGUNTA 2
1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
2. ¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
4. ¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?
¿Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente ?
PREGUNTA 2
1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
2. ¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
4. QUIMIOTERAPIA ORAL
TRATAMIENTO
Paciente con ECOG 1, 75 años, astenia y anorexia grado 2
Dolor a nivel óseo.
NAVELBINE oral pauta METRONÓMICA
70 mg/m² fraccionados en D1, D3, D5 x3 semanas cada 28 días
tras 4 meses de tratamiento Mejoría clínica . CEA 6 CA 15.3 40 RP hepática RESPUESTA CUTÁNEA
RESPUESTA
TOLERANCIA Y EVOLUCIÓN • TOLERANCIA
– Toxicidad hematológica
• Trombopenia grado 1 en 3 ciclos
• Neutropenia grado 1 en 2 ciclos
– Toxicidad no hematológica
• Nauseas grado 1
• Diarrea grado 1
– Retrasos: No
– Reducción de dosis: No
• EVOLUCIÓN
– Número de ciclos recibidos: 8
– Fecha de progresión: enero 2014
– ILP: 8 meses
Second Line Endocrine Therapy Phase III Results
Postmenopausal Patients Progressing on tamoxifen, letrozole or anastrozole
LET, letrozole; EXE, exemestane; FVLD, fulvestrant 250 mg; FVHD, fulvestrant 500 mg; RAD, everolimus; PALBO, palbociclib; MEG AC, megestrol acetate
Dombernowsky et al. J Clin Oncol. 1998;16:453-61. Kaufmann et al. J Clin Oncol. 2000 Apr;18(7):1399-411. Chia et al. J Clin Oncol. 2008;26:1664-1670. Di Leo A et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4594-4600. Yardley D et al. Adv Ther. 2013; 30(10):870-884
Train of Trainers organized by AstraZeneca
FV HD EXE+ RAD FV HD+ PALBO
Control HR PFS P Med PFS
FV LD 0,80 0,006 6,5
EXE 0,43 P<00001 7,8
FV HD 0,42 P<00001 9,2
Evaluación de VRL metronómica en monoterapia en primera línea de pacientes mayores
• Dosis: 70 mg/m2 semanal
• Fraccionado en: Días 1, 3 y 5 3 sem. + 1 sem. descanso (ciclos 4 sem.)
• Duración: máximo 12 ciclos
Estudio F II en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6
Medida de respuesta Nº de pacientes (%)
Respuesta completa 2 (6)
Respuesta parcial 11 (32)
Respuesta global 13 (38)
Sin cambios 11 (32)
Control de la enfermedad 23 (68)
Progresión de la enfermedad
10 (29)
Total 34 (100)
21
• N= 34 pacientes ancianos
• Edad: mediana: 75 años [70-84]
• Tratamientos previos: – QT neo/adyuvante
– HT
– RT
SLP = 7,7 meses (95% CI: 6.9–9.1)
Tolerabilidad de VRL oral metronómica como QT en 1ª línea
Estudio F II study en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6 22
Eventos adversos
Por paciente(N=34) (%) Por ciclo(N=186) (%)
Grados 1–2 Grado 3 Grado 4 Global Grados 1–2 Grado 3 Grado 4 Global
Hematológicos
Neutropenia 16 (47) 3 (9) 0 19 (57) 27 (15) 8 (4) 0 35 (19)
Anemia 7 (29) 3 (9) 0 9 (26) 22 (12) 7 (4) 0 60 (16)
Trombocitopenia 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 16 (9) 3 (2) 0 19 (10)
Neutropenia febril – 1 (3) 0 1 (3) 7 (4) 2 (1) 0 9 (5)
No hematológicos
Infección febril 7 (21) 2 (6) 0 9 (26) 7 (4) 6 (3) 0 13 (7)
Diarrea 6 (18) 1 (3) 0 7 (21) 7 (4) 1 (5) 0 8 (4)
Náuseas 14 (41) 1 (3) 0 15 (44) 24 (13) 5 (3) 0 29 (16)
Vómitos 6 (17) 1 (3) 0 7 (21) 15 (8) 3 (2) 0 18 (10)
Estomatitis 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 9 (5) 0 0 9 (5)
Fatiga 4 (12) 0 0 4 (12) 7 (4) 0 0 7 (4)
Estreñimiento 4 (12) 0 0 4 (12) 7 (4) 0 0 7 (4)
Neuromotor/sensorial 2 (6) 0 0 2 (6) 3 (2) 0 0 3 (2)
Alopecia 27 (79) 0 0 27 (79) ND 0 0 ND
Diferentes dianas de la QT metronomica
André et al, Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11 (7): 413-431
o Maduración de las células
dendríticas o Deplección de los
linfocitos T reguladores
25
Experiencia con regímenes de tratamiento metronómico
Protocolo metronómico Diseño del
estudio
Pacientes
(N) RG (%)
Beneficio
clínico(%) Mediana TTP (m) Mediana SG (m)
mCTX Observacional 12 0 58 14
mCTX + mMTX Fase II 64 19 32 3
mCTX + mMTX Retrospectivo 62 3 7
mCTX Retrospectivo 22 14 55 4 13
mCTX + mMTX 39 20 51 4 14
mCTX + mMTX versus
mCTX + mMTX-Thalidomide Fase III
86
85
21
12
41
41
4
4
18
17
mCTX + mMTX-Dalteparin-Prednisone Fase I/II 41 17 24 2 12
mCTX + mMTX-CXB Fase II 67 0 31 2 8
mCTX + mMTX-Trastuzumab Fase II 22 18 46 6
mCTX-EPI-5FU-VCR-Prednisone Retrospectivo 63 59 94 14 28
mCTX-Pegylated Doxorubicin Fase II 29 62 96
mCTX + CAP Fase II 66 30 53 5 17
mCTX + CAP Fase II 45 44 58 12* Not reached
mCAP Fase II 60 24 62 7 17
m5FU-Eniluracil Fase II 33 48 78 7
mCAP-mTXT-CXB Fase II 38 34 42 4 10
mVRL Fase II 34 elderly 38 70 8 16
m5FU-Megestrol acetate Fase II 29 31 41 7 13
mCTX-Letrozole
versus Letrozole Fase II R
57
57
88
72
97
95
mCAP-mCTX-Bev Fase II 46 48 68 10
mCAP-mCTX-Bev-Erlotinib Fase II 24 62 75 11 25
mCAP-mMTX-Bev Fase II 24 32 64 7* 14
mVRL-Be Fase II 13 8 54 4*
Dosis óptima para VRL oral metronómica en monoterapia
Estudio FI A en 62 pacientes que habían progresado al tratamiento estándar. Objetivo primario: viabilidad y seguridad Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:6454–61 27
Niveles de dosis Pacientes
–20 mg 16pts
–30 mg 17 pts
–40 mg 26 pts
–50 mg 13 pts
–60 mg 6 pts
–70 mg 2 pts
Toxicidad limitante de dosis
–2 pacientes en el nivel de dosis de 60 mg (leucopenia G4 en la semana 14 de tratamiento y epistaxis en la semana 9 de tratamiento).
Dosis metronómica recomendada
–50 mg 3 veces a la semana
Farmacocinética de VRL oral metronómica
Phase IA study in 62 patients who had progressed despite standard treatment. Primary endpoint: feasibility and safety Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:6454–61 28
Mediana
Valores individuales
Regresión lineal (Medians)
6
5
4
3
2
1
0
VR
L c
on
cen
trati
on
(n
g/m
L)
0 10 20 30 40 50 60 70
Dose (mg)
Y = 0.0201x + 0.1237
R2 = 0.9415
0.508 0.678
0.981 1.265
1.190
1.552
VICTOR-1, Fase II:Tasa de respuesta con VRL oral metronómica + capecitabina
Estudio F I/II en 34 pacientes pre-tratados con antraciclinas y taxanos o que no pueden recibir estas drogas. Objetivo primario : FI: toxicidad limitante de dosis; FII: Perfil de toxicidad 1. Cazzaniga ME et al. Int J Breast Cancer 2014;2014:ID769790; 2. Cazzaniga ME et al. Italian Congress of Medical Oncology, Rome, October 2012 (Abstract #E23)
Todos los pacientes (N=31)1
Pacientes mayores(N=18)2
n %
Respuesta completa +parcial 5 16,1
Beneficio Clínico 18 58,1
Mediana TTP 18,5 m (1-44)
30
TEMPO- Breast-1 : Evaluación de VRL oral metronómica vs VRL oral adminiistracón convencional en 1ª línea de CM avanzado
• Objetivo primario: control de la enfermedad
• Objetivos secundarios
– Tasa de control de la enfermedad – RG
– Duración del CE – Duración de la respuesta
– SLP, SG – Tiempo al fallo del tratamiento
– Tolerabilidad – Calidad de Vida
R = randomizado PM 0259 CA 233 B0 study protocol; data on file
VRL oral 60 mg/m²/sem
VRL oral 50 mg 3 v/sem
1ª L CMA
Reclutamietno
estimado: 168 px
(84 por brazo)
Oral VRL 80 mg/m²/sem
Ciclo 1
Ciclos de 3 semanas
Hasta
progresión,
toxicidad
inaceptable o
decisión del
pacientes o del
investigador
33
R
PROMOTOR: GEICAM
VRL oral metronómica combinada con terapia endocrina en cáncer de mama precoz luminal/HER2-negativo (VENTANA): Estudio de ventana de oportunidad
Duración 3 semanas
R
VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal
Letrozol 2,5 mg/d
VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal Letrozol 2,5 mg/día
RH+ / HER2 – Luminal A/B Pre/Posmen. cT1-3 cN0-1
N= 60
C I R U G Í A
BIOPSIA 1 Expresión Génica
en todos los pacientes
BIOPSIA 2 Expresión Génica
en todos los pacientes
PROMOTOR: SOLTI
La quimioterapia metronómica en un vistazo:
La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar el control de la enfermedad minimizando los efectos adversos de las dosis convencionales.
Implica un tratamiento quimioterápico de larga duración a dosis relativamente bajas, sin
paros de administración. La quimioterapia metronómica se diseñó para: La vinorelbina oral se adapta particularmente bien a la quimioterapia metronómica
consiguiendo importante beneficio clínico con un buen perfil de toxicidad
Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor Minimizar la toxicidad