Post on 16-Sep-2019
1
Az Obstructiv Alvási Apnoe, a
Gastrooesophageális Reflux Betegség és a
nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata
Doktori értekezés
Dr. Demeter Pál
SE Pulmonológiai Klinika
Szent Margit Kórház, Gasztroenterológiai Osztály
Doktori Iskola
Semmelweis Egyetem, Budapest
2004
2
TARTALOMJEGYZÉK 2
1. ÖSSZEFOGLALÁS 3
2. SUMMARY 5
3. BEVEZETÉS 7
4. IRODALMI HÁTTÉR 8
4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános jellemzoi 8
4.2. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános jellemzoi 9
4.3. Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus fiziológiájára, különös tekintettel az antireflux mechanizmusokra 11
4.4.1.Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának anatómiai és élettani alapjai 13 4.4.2.A két kórkép kapcsolatának kutatására és az eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok 16 4.4.3.A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az
alvásra. 19 5.CÉLKITUZÉSEK 22 6. MÓDSZEREK 23
6.1 Betegek 23 6.2 Poliszomnográfia 24 6.3 Felso panendoscopia 24 6.4 A nappali álmosság mérése: Az Epworth álmossági
skála 25 6.5 Statisztikai analízis 27 5. EREDMÉNYEK 28
7.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között. 28
7.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése 36
6. MEGBESZÉLÉS 47
8.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között. 47
8.2. A nappali álmosság vizsgálata Gastrooesophagealis Reflux Betegségben. 49
8.3. Az értekezésben leírt legfontosabb eredmények összefoglalása. 51
7. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 52
8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 53
9. KÖZLEMÉNYEK, ELOADÁSOK 54
10. IRODALOMJEGYZÉK 63
3
1. ÖSSZEFOGLALÁS
Az Obstructiv Alvási Apnoe, a Gastrooesophageális
Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának
vizsgálata
Dr. Demeter Pál
Témavezeto: Prof. Dr. Magyar Pál
Semmelweis Egyetem, Budapest, 2004
Az utóbbi idoben egyre több evidencia bizonyítja az
Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis
Reflux Betegség (GERD) kapcsolatát. Másrészrol azok a
vizsgálatok, melyek az alvás alatti légzészavarok és a
GERD összefüggésére fókuszáltak, utaltak az éjszakai
reflux-események alvás struktúrára kifejtett adverz
hatására is. Ez alapján epidemiológiai vizsgálatokat
javasoltak a GERD és a nappali álmosság kapcsolatának
vizsgálatára.
Vizsgálatunk céljai a következok voltak: 1. a GERD
súlyossága és az OSA súlyosságát jelzo apnoe-hypopnoe
index értéke közötti kapcsolat vizsgálata, 2. a GERD
súlyosságának és annak a horkolás intenzitásával való
összefüggésének vizsgálata primer horkoló betegeken, 3. a
GERD súlyosságának és a nappali álmosság mértékét
jelzo Epworth álmossági skála értékének összefüggése
GERD betegekben.
Minden betegnél történt felso panendoszkópia és 1.-2.
poliszomnográfia, valamint Kikérdeztük a típusos GERD
panaszokat, 3. illetve a GERD betegek nappali álmosságát
vizsgáltuk Epworth álmossági skála segítségével.
Vizsgálatunk az OSA betegekben pozitív összefüggést
mutatott ki a reflux betegség és az OSA súlyossága között,
összehasonlítva a horkoló betegekkel. A GERD
4
súlyossága összefüggött a horkolás intenzitásával a
primaer horkoló betegekben. Továbbá azt találtuk, hogy a
GERD súlyossága befolyásolja a nappali álmosság
mértékét.
5
2. SUMMARY
The Study on relationship between Obstructive Sleep
Apnea, Gastroesophageal Reflux Disease and daytime
sleepiness.
Dr. Pál Demeter
Program leader: Prof. Dr. Pál Magyar
Semmelweis University, Budapest, 2004
There is an increasing mass of evidence for a link between
the Obstructive Sleep Apnea (OSA) and Gastroesophageal
Reflux Disease (GERD). On the other hand, the
investigations focusing on the relationship between sleep
related breathing disorders and GERD have indicated the
adverse effect of nocturnal reflux events on the sleep
structure. In this respect some epidemiological studies
have suggested a relationship between GERD and daytime
sleepiness.
The aims of this study were follows: 1. to assess the
relationship between severity of GERD and apnea-
hypopnea index as an indicator of severity of OSA, 2. to
assess severity of GERD and its relation to intensity of
snoring in patient with primary snoring, 3. to assess the
relationship between severity of gastroesophageal refluxe
disease and Epworth sleepiness scale as an indicator of
daytime somnolence in GERD patients.
All patients underwent upper panendoscopy. 1.-2.
underwent apnea monitoring during night and were asked
about typical reflux symptoms. In the 3rd group the GERD
patients were asked about daytime sleepiness using
Epworth Sleepiness Scale.
Our study revealed that a positive correlation could be
found between severity of GERD and OSA in patients
6
with OSA compared with primary snorers. Severity of
GERD was connected with intensity of snoring in primary
snorers. Hence we found that severity of GERD influences
daytime somnolence.
7
3. BEVEZETÉS
A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD)
extraoesophagealis kapcsolatai napjaink legaktuálisabb
kérdések közé tartoznak. A pulmonológia és a
gasztroenterológia határterületi kérdései közül a GERD és
az asthma bronchiale, illetve a krónikus köhögés
kapcsolata a legismertebbek. Az obstruktív alvási apnoe
(OSA) és a GERD összefüggésének vizsgálata az utóbbi
években került elotérbe. A vizsgálatok dönto többségében
paralel poliszomnográfia és nyelocso pH-mérés és/vagy
nyelocso manometria történt, melynek kapcsán leginkább
a reflux-esemény és az apnoe egybeesését keresték.
Kiderült azonban, hogy ez az idoben szinkron kapcsolat
nem igazolható, ellenben a reflux-esemény többnyire
egybeesett a mikroébredés (arousal) jelenségével.
Igazolták, hogy az OSA betegek között csökkent a nyelési
reflex, szignifikánsan magasabb a reflux-események
száma. Megállapították, hogy az OSA rizikófaktor a
GERD tekintetében. Az is bizonyítást nyert, hogy az OSA
kezelésében alkalmazott nazális pozitív nyomású
lélegeztetés (nCPAP: nasal Continuous Airway Pressure)
drámaian csökkenti a reflux-események számát. Jelen
tudásunk szerint az apnoe kapcsán fellépo extrém
nyomásváltozások triggerként vagy súlyosbító
tényezoként szerepelnek a reflux-esemény tekintetében.
Az összegyult ismeretanyag rávilágított a GERD és az
alvás kapcsolatára is. A közelmúlt vizsgálatai rámutattak,
hogy a GERD az alvászavarok létrejöttében is szerepet
játszik az elalvás nehezítettsége és gyakori felébredések
révén.
Doktori munkám során – hazai viszonylatban elsoként -
egyrészt az OSA, a horkolás és a GERD, másrészt – a
8
nemzetközi irodalomban elsok között - a reflux betegség
és a nappali álmosság kapcsolatát vizsgáltam.
4. IRODALMI HÁTTÉR
4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános
jellemzoi
Jelen tudásunk szerint az alvás alatti légzészavarok
csoportjába 3 klinikai entitás tartozik: az obstruktív alvási
apnoe-hypopnoe szindróma, a felso-légúti rezisztencia
szindróma és a primér horkolás 1. Az Obstruktív Alvási
Apnoe (OSA) olyan betegség, mely repetitív apnoe
periódusokból áll és obesitas, horkolás, illetve nappali
aluszékonyság jellemzi. Az alapveto ok legtöbbször
valamilyen anatómiai eltérés (pl széles nyak, retrognathia,
óriás tonsilla, kórosan megnagyobbodott uvula etc.), mely
miatt a pharynx átméroje az alvás alatti izomtónus
csökkenéssel jelentosen beszukül vagy bezáródik, ami
felso légúti ellenállás növekedést eredményez 2, 3. Ha a
szukület olyan mértékuvé fejlodik, hogy elzáródássá
alakul, apnoe lép fel. Apnoe-ról beszélünk, ha több mint
10 másodpercen át sem száji, sem orrszárnyi légáramlás
nem detektálható. Amennyiben óránként 10-nél több ilyen
periódus fordul elo, akkor az már nappali tüneteket okoz.
Az OSA-ban szenvedo betegnél éjszakánként akár 300-
400 apnoes esemény is bekövetkezik, ami az alvás
felépítettség szétszabdalódását okozza és magyarázza a
súlyos nappali álmosságot. További következmények
lehetnek a csökkent vigilancia, hangulatzavarok, a
cognitiv diszfunkció, a hypertonia, aritmia gyakoribb
elofordulása 4, 5, 6, 7. Fontos néhány mondatban
elkülöníteni az alvási apnoe 3 típusát, hogy megértsük,
miért az obstruktív típus az, amely a GERD szempontjából
9
fontos. Az elzáródásos (obstructív) apnoe közben
eredménytelen, igen eroteljes, ám deszinkronizált légzési
munka következik. Ilyenkor a légzés fo izommunkáját
biztosító rekeszizom és a légzési segédizmok teljesen
összehangolatlanul muködnek. Emiatt az amúgy is
jelentosen negatív intrathoracalis nyomás negatív irányban
tovább no mindaddig, amíg az izommunka vagy az extrém
nyomás-grádiens révén ún. mikroébredés (arousal)
következik be, ami visszaállítja az ébrenléti izomtónust,
lehetové téve a szabad inspirációt, a levego akadálymentes
bejutását az alsó légutakba. A centralis apnoek folyamán
ezzel szemben a központi idegrendszeren keresztüli
szabályozás csökkenése vagy az izomgyengeség miatt
renyhe vagy periodikus légzés következik be. Ilyenkor a
légzésleállás során semmilyen légzésmunka nem
regisztrálható. A kevert típus esetén az apnoe elején mind
a légáram, mind a légzo mozgások leállása regisztrálható,
ezt azonban az apnoe második felében intenzív
diaphragma-mozgás követi 8. Látható tehát, hogy az
obstruktív apnoe okozta nyomásváltozások hatnak a
gastrooesophagealis egység muködésére.
A horkolás pharyngeális vibráció által kiváltott
hangjelenség, melyet a légáramlás - a felso légút garati
szakasza keresztmetszetének beszukülése miatt -
turbulenciája okoz. Az elsodleges (primér) horkolás nincs
befolyással a légzési egyensúlyra.
4.2. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános
jellemzoi
A Gastrooesophagealis Reflux Betegség (GERD –
Gastroesophageal Reflux Disease) komplex motilitás-
zavar, melynek következtében a gyomortartalom a
nyelocsobe regurgitál és jól körülírható tüneteket,
10
panaszokat okoz. Létrejöttében a nyelocso motilitás-
zavara és/vagy az alsó oesophagus sphincter (LES –
Lower Esophageal Sphincter) inkompetenciája játszik
szerepet 9, 10,11. A tartós és/vagy gyakori reflux
következtében a nyelocso nyálkahártyája károsodik és
reflux oesophagitis jön létre. A leggyakoribb panaszok a
gyomor-nyelocso égés, a savas regurgitáció, dysphagia,
melyhez súlyos oesophagitis esetén odynophagia is
társulhat. Ritkább panaszok a böfögés, csuklás, émelygés,
hányás, savanyú szájíz és a fokozott nyáladzás („water
brush”) 12, 13, 14. A GERD extraoesophagealis
manifesztációi teljesen más jellegu panaszokat is
okozhatnak. A legismertebbek a nem-kardialis eredetu
mellkasi fájdalom, az asthma bronchiale, a krónikus
köhögés, a posterior laryngitis és a fogzománc savas
károsodása 15, 16, 17, 18, 19.
A modern klasszifikáció szerint a normál populáció 60%-
ában típusos refluxos panaszok mellett sem alakul ki
nyelocso károsodás. Ekkor Nem-Erozív Reflux
Betegségrol beszélünk (NERD – Non Erosive Reflux
Disease) 20. Mintegy 30%-ban különbözo súlyosságú
reflux oesophagitis társul a panaszokhoz (Erozív Reflux
Betegség, ERD – Erosive Reflux Disease). 5%-ban az
erozív reflux oesophagitishez szövodmények társulnak
(strictura, Barret-metaplasia, adenocarcinoma). Ebben az
esetben szövodményes erozív reflux betegségrol
beszélünk (szövodményes ERD) 21.
Az oesophagitis súlyosságának megítélését a különbözo
endoscopos klasszifikációk segítik. Hazánkban a
leginkább használt beosztás a Savary-Miller által leírt
súlyossági fokozatok, melyek a reflux oesophagitis
súlyosságát, kiterjedését és komplikáció meglétét értékelik
0-IV. stádium jelölésével (lásd 6.3. fejezet) 22. Szintén
széles körben használják a Los Angeles beosztást is, mely
11
a nyálkahártya hiány („mucosal break”) hosszát és
kiterjedését értékeli A-D stádiumig 23.
4.3. Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus
fiziológiájára, különös tekintettel az antireflux
mechanizmusokra
Az utóbbi évek kutatásaiban egyre inkább elotérbe került
az alvás és az emésztorendszer kapcsolatának vizsgálata 24. Az alvásnak a gastro-oesophagealis egység élettani
muködésére gyakorolt hatása összetett.
A nyelocso mintegy 20-25 cm-es üreges cso, melynek
mindkét végén magas nyomású zóna biztosít
sphincterszeru muködést. A közöttük levo rész az ún.
tubuláris nyelocsoszakasz. A felso nyelocso sphincter
(upper esophageal sphincter /UES/) muködése a nyelést
biztosítja, emellett az aspirációt és a levego nyelését
akadályozza. Manometriával egészségeseken igazolták,
hogy nyomása szignifikánsan csökken a mély alvás során
az ébrenlétihez képest (40±17 vs. 8±3 Hgmm) 25. Az
oesophagus nyeléstol függo kontrakciói (primer
peristalsis) - frekvencia, amplitúdó, idotartam -
egészségesen mérve az alvás mélyülésével párhuzamosan
progresszíven csökkennek. Ez azzal magyarázható, hogy a
nyelés a mély alvás során szinte epizodikus, a ráta csak a
REM fázisban emelkedik 26. A felso-, középso- és alsó
pharyngealis constrictor izom electromyographiás
aktivitását vizsgálva azt találták, hogy az alvás non-REM
fázisában szinte hiányzik, a REM fázisban pedig
sporadikus az aktivitás 27. A másodlagos kontrakciók
(secundaer peristalsis) nem csökkennek lényegesen az
éjszaka folyamán, sot a REM fázisban számuk emelkedik 28,29. Az alsó nyelocso sphincter (lower esophageal
sphincter /LES/) a gyomor tartalmának ellentétes irányú, a
12
nyelocsobe visszafolyó mozgását akadályozza meg és
ellazulásával biztosítja a lenyelt falat gyomorba jutását.
Záró funkció jához hozzájárul a hasi- és mellkasi nyomás
közötti különbség, a gyomorléghólyag kompressziós
hatása, a nyálkahártyaredok összefekvése és a rekesz
harántul futó izomrostjai. A LES nyomását
egészségesekben, alvás alatt vizsgálva, nem észlelheto
számottevo csökkenés 30.
A gyomor bazális savtermelése (BAO) circadian rimust
követ, mely a legmagasabb értékeket a késo éjszakai, a
legalacsonyabbakat a kora reggeli órákban mutatja. Ez
nem hozható összefüggésbe a gastrin szekréció
változásaival, ellenben vagotomia megszünteti 31.
Egészségeseken, alvás alatt paralel végzett egycsatornás
pH-metria és polysomnographia azt mutatja, hogy az
ébredési szakaszokban a savszekréció fokozódik 32. A
gyomor motilitásának diurnális változása
electogastrographiával nyomon követheto. A lassú-
hullámok frekvenciája szignifikánsan csökken a non-REM
fázisban, a REM fázisban azonban visszatér a normális
értékhez 33. A gyomorürülés fél- idejét szignifinkánsan
alacsonyabbnak találták egészségeseken az éjszakai
órákban, mint reggel 34.
A nyál egyrészt nyelést, ezáltal primaer peristalsist
indukál, másrészt bikarbonát tartalma biztosítja a sav-
neutralizáló hatást. Ez alapján értheto, hogy a
nyáltermelés alvás alatti csökkenése is befolyásolja a
gastro-oesophagealis egység muködését 35, 36, 37, 38.
Bár az alvás alatti reflux-események frekvenciája
csökkent, de idotartamuk hosszabb 31. A nyelocso savi
clearance normálisan két lépésben történik: 1. 1-2
perisztaltikus kontrakció szinte teljesen kiüríti a nyelocso
volumenét, majd 2. a reziduális alacsony pH-jú tartalmat a
nyál (bicarbonat) neutralizálja 35, 39.
13
Mindezek alapján megállapíthatjuk, hogy az alvás alatt a
nyelocso clearance-e csökkent. A nyelés, a nyáltermelés, a
nyelocso motoros aktivitás és a gyomorürülés csökkenése
mind hozzájárul ehhez. További tényezo a fekvo helyzet,
ezáltal a gravitáció hiánya. Ezen belül a különbözo
pozíciók közül a reflux tekintetében (a clearance
idotartama) a leghátrányosabb a hanyattfekvo, kevésbé a
jobb oldalfekvo és a legkevésbé a bal oldalfekvo helyzet 40. A jelenség magyarázatára feltételezték, hogy a LES
nyomása változik a különbözo pozíciókban, de Babka és
mtsai nem találtak szignifikáns különbséget e tekintetben 41. Több szerzo is az „anatómiai hipotézist” látja
bizonyítottnak. Eszerint a bal fekvo helyzetben a gyomor
gravitációs mozgása mintegy kiegyenesíti a nyelocsövet,
jobbra forduláskor viszont az oesophagogastricus junctio
inkább függ a gastricus pool-tól 42. Shay és mtsai ezt
radiológiai módszerrel – a barium-levego határvonal
viselkedésének tanulmányozásával - igazolták és
megállapították, hogy jobboldali helyzetben inkább a
folyadék-reflux, baloldaliban pedig a levego-reflux a
gyakoribb 43. A hanyattfekvo helyzetnél még azzal is kell
számolnunk, hogy a porcos trachea bizonyos fokban
kompressziót gyakorol az alatta elhelyezkedo vékony falú
és puha nyelocsore 40. Ez a lument szukítve mintegy
magasabbra determinálja a refluxot.
4.4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a
Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának
anatómiai és élettani alapjai
Az alvás az ébrenléthez képest instabil légzési
periódusnak tekintheto, amit obstruktív és centralis
hypopnoek és apnoek jellemeznek. Egészséges
embereknél is megtalálhatók ilyen periódusok a
14
légzésszabályozás alvás alatti csökkent aktivitása miatt. A
légzés nem statikus folyamat, ezért annak az
intrathoracalis urben elhelyezkedo oesophagusra
egészséges és patológiás körülmények között egyaránt
hatása van. A légvételek során az alveolusok és a külso tér
között nyomáskülönbség alakul ki: belégzésben
dekompresszió, kilégzésben kompresszió lép fel. Zárt
glottis melletti belégzéskor (Müller-manover) az
intrapulmonalis illetve ezen keresztül az intrathoracalis
nyomás több tíz vízcm-rel az atmoszférás alá süllyed.
Ugyanez játszódik le az obstruktív alvási apnoe alatt. OSA
alatt intenzív légzo mozgások történnek, de közben sem
száji, sem orrszárnyi légáramlás nem detektálható. Ennek
következtében a negatív melluri nyomás extrém
mértékben fokozódik, ezáltal jelentosen no a
transdiaphragmaticus nyomás grádiens is. Ez mintegy
szívóhatást kifejtve reflux-eseményt provokálhat vagy
súlyosbíthatja azt. A diaphragmát a phreno-oesophagelis
ligametum (PEL: Phreno-Esophageal Ligament) köti a
cardiához 44. Alvási apnoeban a rekeszizom légzési
munkája mérhetoen extrém módon megno. Ez a fokozott
terhelés a PEL gyakori pozíció váltásán keresztül hat a
cardiára 45. Ez részben a cardia myotonusának vesztéséhez
vezet („cardia elégtelenség”). Az 4.3. fejezetben
részleteztem azokat a változásokat, melyek az alvás alatt
következnek be a gastro-oesophagealis egység
muködésében. A fenti- és az elozoleg említettek
együttesen vesznek részt az alvó, apnoes betegben
lejátszódó folyamatokban.
Összefoglalva az apnoes periódus alatt jelentosen növekvo
negatív melluri nyomás és transdiaphragmaticus nyomás
grádiens mellett a fokozott rekeszmozgás okozta cardia
vongálás (a PEL közvetítésével), a reflux-esemény
kiváltójaként vagy fokozójaként szerepelhet (1. ábra) 46.
15
1.ábra: Az Obstruktív Alvási Apnoe-Gastrooesophagealis
Reflux Betegség kapcsolat feltételezett kapcsolódási
pontjai (Demeter-Várdi).
OSA
Dph
(-)pTh
PEL pTD
(?)
(n)GORTLESR
OSA: Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Apnea)
(n)GOR: (nocturnalis) Gastro Oesophagealis Reflux
Dph: Diaphragma
PEL: Phraeno-oesophagealis ligamentum
TLESR: Tranziens alsó oesophagus sphincter relaxatio
(-)pTh: negatív thoracalis nyomás
pTD: transdiaphragmaticus nyomásgrádiens
16
4.4.2. A két kórkép kapcsolatának kutatására és az
eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok
A 2002-ben napvilágot látott European Community
Respiratory Health Survey is kitér arra, hogy az alvás
közben kialakuló GERD fontos meghatározója a légzési
egyensúlynak, tekintettel arra, hogy súlyosbító vagy oki
tényezoként szerepelhet a nocturnalis asthma, krónikus
köhögés, recidiv bronchitis és az alvás alatti légzészavarok
kialakulásában 47.
Régi felismerés, hogy OSA-ban szenvedo betegek alvás
alatti nyelocsoégést és a pharynxban regurgitáció érzést
panaszolnak, amivel kapcsolatban a nyelési funkció
csökkenését is leírták 48,49. A reflux és az OSA
összefüggéseinek pontos tisztázásában jelentos hátráltató
tényezo volt, hogy mind a GERD-ben, mind a OSA-ban
szenvedo betegek nagyszámban elhízottak. A GERD
tekintetében az obesitas és az alkoholfogyasztás a két
leggyakoribb rizikófaktor, az intraabdominális
nyomásfokozódás és a csökkent oesophagus clearance
miatt. Teramoto és mtsai idos OSA betegeken
gyakoribbnak találták a refluxos panaszokat, mint a
korban és BMI-ben egyezo nem-OSA betegeknél 50.
Véleményük szerint az OSA szignifikáns rizikófaktor a
GERD tekintetében. Gislason és munkatársai egy 3
országra kiterjedo fiatal populációt vizsgálva azt az igen
provokatív eredményt találták, hogy a fiatal korosztály 4,6
%-a panaszo lja a GERD ismert tüneteit 51. Csoportjukban
az obesitas is nagyobb számban fordult elo. Ugyanakkor
ebben a csoportban a fennmaradóhoz képest gyakoribbak
az alvás alatti légzészavar egyes megnyilvánulási formái
illetve a nocturnalis asthma megjelenése is.
Következtetésük szerint a GERD éjszakai fennállása, mind
az asthmával mind az obstructiv alvás alatti légzészavarral
17
kapcsolatba hozható, amire véleményük szerint az a
magyarázat, hogy a megemelkedett intrathoracalis nyomás
miatt a nyelocso és a gyomor közt i nyomásgrádiens
megno, ami mintegy elszívja a gyomortartalmat a
nyelocso irányába és ez az alvás alatti légzészavarban
szenvedoknél további pharyngealis szukületet okoz, illetve
az asthmásoknál microaspiratiot okozva
bronchoconstrictiohoz vagy köhögéshez vezet. Ugyanezen
munkacsoport korábbi munkáiban 52,53 epidemiológiai
módszerekkel bizonyították, hogy a fiatal betegcsoportban
az éjszakai GERD független rizikótényezo a horkolásra,
nappali aluszékonyságra és számos más alvás panaszra pl.
nehezített elalvásra, éjszakai felriadásra, vagy túl korai
ébredésre. Green és mtsai megállapítják, hogy a
nocturnalis gastrooesophagealis reflux (nGER) gyakori az
OSA betegeknél 54. Ing és munkatársai úgy találták, hogy
OSA-ban szenvedo betegeknél - a kontrollcsoporthoz
képest - egycsatornás pH-metria során szignifikánsan több
reflux esemény volt igazolható 55. Azonban ez Penzel és
munkatársai két csatornás pH-metriás vizsgálata alapján
nem mutatott idobeli egybeesést légzési eseményekkel,
viszont az esetek mintegy felében „arousal”
(mikroébredés) reakció következett be. Ugyanakkor
nCPAP kezelés mellett mind az OSA, mind a refluxos
betegeknél csökkentheto volt a reflux események száma.
Azonban H2-blockoló (nizatidine) kezelés mellett a
betegek arousal száma csökkentheto volt, de az apnoe-
hyponoe index változatlan maradt 56. Sclerodermás
betegekben végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy arousalt
azonban egyrészrol a pH 4 alatti magas reflux, illetve az 5
percnél hosszabb gyomortartalom reflux okoz 57.
Suganuma és mtsai megállapítják, hogy a GERD
önmagában is okoz alvászavart 58. S.Brent és mtsai igazolt
OSA-GERD betegeket 2x20 mg omeprazollal kezeltek és
18
30%-ban jelentos javulást észleltek az OSA-t illetoen (az
apnoe index javult) 59. Foresman szerint azoknál a
betegeknél, akiknél OSA és GERD (különösen éjszakai
vagy hajnali reflux-eseményekkel) együtt van jelen,
nagyvalószínuséggel nehezen kezelheto vagy terápia
refrakter GERD alakul ki 60. A nappali álmosság
fontosságát és a két kórkép közötti kapcsolatot egyaránt
jól érzékelteti Wolf és mtsai közlése, melyben olyan beteg
esetét ismertették, akinek régóta tartó, súlyos, nagy dózisú
omeprazollal és antacidával kezelt GERD és hátterében
OSA igazolódott. A gyanút a nappali álmosság vetette fel.
Az nCPAP kezelés jelentos javulást hozott mind a GERD,
mind az egyéb tünetek tekintetében 61.
A fentiek alapján az a következtetés vonható le, hogy a
GERD és az OSA egymást befolyásoló (facilitáló)
kapcsolatban vannak. Ezt bizonyítja, hogy egyik kezelése
javítja a másikat 62. Az igazolt, hogy a GERD-nek szerepe
van az arouselek kialakulásában vagyis a nappali álmosság
fenntartásában, de az OSA patogenezisében betöltött
szerepe még nem teljesen tisztázott. Valószínu, hogy
OSA-ban a folyamatos hatalmas nyomásgrádiens
változásnak fenntartó szerepe van refluxatum kiürülésének
elhúzódásában. Azt sem szabad elfelejteni, hogy az alvás
önmagában is „rizikó faktor” a refluxesemény
vonatkozásában (csökkent nyálképzodés ? csökkent savi
clearance, fekvo helyzet ? gravitáció hiánya, szupprimált
nyelés/nyelocso peristalsis, foleg háton fekvo helyzetben a
nyelocso trachea általi compressioja okozta
átmérocsökkenés révén magasabbra jutó refluxatum).
Az obstructiv apnoes periódusok következtében
repetitíven fellépo ligamentum phrenoesophagealis
contractio illetve nyomásgrádiens a gyomortartalom
nyelocso irányába való mozgásának kedvez. Ugyanakkor
az arousalek következtében fellépo alvás-ébrenlét gyakori
19
váltása is a cardia gyakori izomtónus változását okozza,
ami a cardia myotonus csökkenésének okozója lehet.
Mindemellett éppen a sokszor igen magas nyomás
grádiens és a háton fekvo helyzet együttes fennállása
következtében a pharynx magasságáig migráló reflux
következhet be, ami egyrészrol aspiratiot és asthmás
rohamot, másrészrol további felso légúti szukületet azaz
obstructiv apnoet okozhat. A magas reflux szerepére
hívják fel a figyelmet Orr és mtsai is 63. Ha még tekintetbe
vesszük azt, hogy a pharynegealis szakasz nyúltveloi
szabályozás alatt áll, ami alvás közben fokozott
izomrelaxatiot okoz, savas vagy idegen anyag irritatioja
hatására apnoe léphet fel, amire az alvás miatt késleltetett
válasz érkezhet, amit a beteg pánikszeru légzésleállásként
élhet meg. Mindezek alapján úgy tunik, hogy két
egymásra függetlenül ható multifaktoriális kondícióról van
szó, ami bizonyos anatómiai szituációk esetén erosen
facilitálhatja egymást.
4.5. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az
alvásra.
Az obstruktív alvási apnoe és a GERD kapcsolatának
korábbi vizsgálatai felvetették a reflux-esemény okozta
mikroébredés (arousal) szerepét is, mely alvás-
fragmentációt okoz 64, aminek legszembetunobb tünete a
nappali álmosság és fáradtság. Prado és mtsai
sclerodermás betegeken végzett poliszomnográfiás
vizsgálataik alapján megállapították, hogy az alvászavar
szignifikáns (magas arousal index). Ennek okaként foként
az alapbetegséghez társuló, a nyelocso motoros zavara
okozta reflux betegséget jelölték meg 65. 2003-ban a
ProGERD vizsgálat arról számolt be, hogy a GERD
korrekt kezelése meghatározó az alvászavarok
20
menedzselésében 66. 6215 GERD beteget vizsgálva azt
találták, hogy az elalvás nehezítettsége és az éjszakai
felébredések szignifikánsan csökkennek 2 hetes
esomeprasole (40 mg/nap) kezelés után. Az Amerikai
Gasztroenterológiai Társaság megbízásából végzett
GALLUP felmérés alapján az éjszakai gyomorégés, illetve
gyomortartalom regurgitáció gyakori felébredést,
alvászavart okoz, melynek következménye a nappali
álmosság 67. Ezek a tanulmányok az éjszakai gyomorégés
okozta felébredések következményeként létrejövo
alvászavart vizsgálták. Tehát az éjszakai reflux
befolyásolja az alvás minoségét és ezáltal szerepet játszhat
a nappali álmosság létrejöttében. A nappali álmosság
okainak sokrétuek lehetnek, de a testi betegségek okozta
alvászavarok régen ismertek 68,69, 70, 71. Az alvászavarok
nemzetközi osztályozását a 2. ábra mutatja 72.
A fentiekbol láthatjuk, hogy az alvási apnoe mellett a
GERD (éjszakai reflux) is befolyásolhatja az alvást. Az
OSA és a GERD (éjszakai reflux-események) egyaránt
okozhatnak mikroébredést. Ezt a betegek nem élik meg,
csupán a nappali álmosság hívja fel a figyelmet. A reflux
betegség azonban tudatosuló ébredéseket is okoz. Ilyenkor
a betegek a volumen/savas refluxra, köhögési/fulladási
rohamra (nocturnal choking), égo garatérzésre ébrednek
fel. Elofordul, hogy a pyrosis okozta retrosternalis-
epigastrialis dyscomfort ébreszti fel a pácienst. Tehát a jó
anamnesisbol sem alvás alatti légzészavar, sem GERD
esetében nem hiányozhat a nappali álmosság kérdése.
21
2. ábra: Az alvászavarok nemzetközi osztályozása 72
I. Disszomniák
1. Intrinsic alvászavarok (narcolepsia, alvási apnoe,alvás alatti lábmozgások, pszichifiziológiai inszomnia)
2. Extrinsic alvászavarok (nem megfelelo alvási higiene, alkohol okozta alvászavar)
3. A cirkadián ritmus zavarai (idozóna-váltás szindróma, nem 24-órás alvás-ébrenléti ritmus, alvásfázis késé szindróma
II. Paraszomniák
1. Arousal zavarok (zavart ébredés, alvajárás, rémálmok) 2. Az alvás-ébrenlét átmenet zavarai (alvás alatti beszéd, éjszakai
lábgörcsök) 3. Általában REM alvásfázisban eloforduló paraszomniák
(lidércnyomás, alvási paralízis, alvás alatti csökkent erekciók, alvás alatti fájdalmas erekciók)
4. Egyéb paraszomniák (alvás alatti fogcsikorgatás, ágybavizelés)
III. Mentális, neurológiai vagy egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok
1. Mentális betegségekhez társuló alvászavarok (pszichózisok, hangulatzavarok, pánik)
2. Neurológiai betegségekhez társuló alvászavarok (demencia, parkinzonizmus, halálos kimnetelu familiáris inszomnia)
3. Egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok (éjszakai kardiális iszkémia, krónikus obstruktív tüdobetegség, GERD?)
22
5. CÉLKITUZÉSEK
Doktori munkám célja egyrészt az OSA betegek és a
GERD kapcsolatának vizsgálata volt. Az irodalom boven
szolgáltat adatokat e betegek poliszomnográfiás és 24 órás
nyelocso pH-mérés vizsgálata kapcsán nyert adatairól és
ezek összefüggéseirol. Azonban nem vizsgálták az OSA
mellett kialakuló GERD endoszkópos súlyosságát és
súlyosságuk összefüggését. Másrészt a két kórkép
kapcsolata során felhalmozódott ismeretek és az újabban
közölt adatok felvetették a GERD negatív hatását az
alvásra. Ezzel kapcsolatban leginkább az alvás minoségét
és annak terápiás beavatkozás utáni változását vizsgálták.
Nem tértek ki ellenben a következményes nappali
álmosságra és annak a GERD súlyosságával való
kapcsolatára. Vizsgálataink fo célkituzései a következok
voltak:
1. Alvás alatti légzészavarban szenvedo és refluxos
panaszokkal bíró betegek poliszomnográfiás és felso
panendoszkópos vizsgálata. Adatgyujtés (életkor, nem,
BMI, refluxos panaszok).
2. A nyert adatok statisztikai analízise alapján az OSA
súlyossága, a horkolás intenzitása és a GERD
endoszkópos súlyossága kapcsolatának vizsgálata.
3. A nappali álmosság felmérése – Epworth álmossági
skála segítségével - refluxos panaszok miatt felso
panendoszkópiára került - betegek között.
4. A GERD endoszkópos súlyossága és a nappali
álmosság mértéke kapcsolatának vizsgálata a rögzített
adatok statisztikai feldolgozása alapján.
A fenti vizsgálatok eredményeit elemezve közelebb
juthatunk az OSA-GERD-horkolás és a GERD-alvás
szövevényes kapcsolatának tisztázásához.
23
6. MÓDSZEREK
6.1. Betegek, adatgyujtés
95 alvás alatti légzéspanaszok miatt kivizsgált beteg került
felso panendoscopiára, ezek közül 57 OSA és 25 primaer
horkoló beteg adatait elemeztük részletesen. Az
adatbázisban a páciensek kora, neme, testtömeg indexe
(BMI: Body Mass Index), a GERD-del kapcsolatos típusos
és gyakori panaszok jelenléte vagy hiánya, a GERD
endoszkópos stádiuma (Savary-Miller szerint) és a
légzészavarral kapcsolatos adatok (Epwort index, a
horkolás intenzitás és az apnoe-hypopnoe index) kerültek
rögzítésre. A típusos refluxos panaszok (pyrosis,
gyomortartalom regurgitatio, dysphagia) markáns
jelenlétét a 3 közül legalább 2 panasz, heti 3 vagy több
alkalommal történo jelentkezése esetén vettük pozitívnak.
Az ettol kevesebb tünetet vagy kisebb gyakoriságot említo
betegek a „gyenge” csoportba kerültek az adatfeldolgozás
szempontjából.
134 típusos GERD panaszok miatt felso panendoscopián
átesett, elozoleg nem kezelt betegnél vizsgáltuk a nappali
álmosságot Epworth-álmossági skála segítségével.
Panaszukkal eloször fordultak gasztroenterológushoz.
Anamnézisükben nem szerepelt mellékhatásként
álmosságot okozó gyógyszer szedése, neuro-psychiatriai
eltérés, három-muszakos munkahely, súlyos iszkémiás
szívbetegség, krónikus obstruktív légzoszervi betegség,
illetve normál életvitelt folytattak. A komplex kérdoíven
rögzítettük a betegek életkorát, testsúlyát- és magasságát,
a GERD stádiumát (Savary-Miller), az Epworth álmossági
skála értékét.
24
6.2. Poliszomnográfia
A polysomnographiás vizsgálatok (Morpheus Medatech)
indikációja a horkolás és/vagy éjszakai pánikszeru fulladás
és/vagy nappali álmosság volt. A vizsgálat 2 csatornás
EEG-t, EOG-t, EMG-t, EKG-t, O2-saturatio mérést foglalt
magába. Phonometriával mértük a hangjelenség (horkolás)
mennyiségét és intenzitását. A hangjelenség mennyiségét
százalékban határoztuk meg. Azokat diagnosztizáltuk
horkolónak, akik az alvásvizsgálat idejének legalább 15%-
ában horkoltak. A horkolás intenzitását a
poliszomnográfia során nyert lelet alapján 1-3 skála
mentén gyenge, közepes és eros horkolásra osztottuk. Az
apnoe-hypopnoe index (AHI) értékét a Morpheus
Medatech rendszeren belül termisztoros oro-nasalis
légáram csökkenés illetve leállás formájában mértük, a
hasi és diaphragma-mozgással szinkronban értékelve.
Hypopnoenak az 50%-nál, apnoe-nak a 90%-nál nagyobb
áramlásmennyiség csökkenést tekintettük Az OSA
osztályozásnál az American Academy of Sleep Medicine
ajánlását vettük figyelembe: AHI 5-14 enyhe, 15-30
közepes, 30 felett súlyos 73. Primér horkolónak tekintettük
azokat a pácienseket, akik a fenti - horkolással kapcsolatos
– kritériumoknak megfeleltek és AHI értékük 5 alatt volt,
tehát a horkolás nem befolyásolta az alvás alatti légzési
egyensúlyt.
6.3. Felso panendoszkópia
A vizsgálatokat 8 órás éhezés után, standard baloldali
fekvo helyzetben végeztük. Premedikációt nem
alkalmaztunk. Minden esetben megtekintettük a
nyelocsövet, a cardiát, a gyomrot (a fornixot
25
retroverzióban), a duodenum bulbusát és a leszálló szár
oralis felét.
Az endoszkópia során a Savary-Miller klasszifikáció
alapján osztályoztuk a GERD súlyosságát (3. ábra) 22.
3. ábra: Savary-Miller klasszifikáció
0.stádium: ép nyelocso nyálkahártya
I.stádium: nem összefüggo, foltokban elhelyezkedo léziók
erythemával
II.stádium: összefüggo eróziók exsudációval, amelyek
nem terjednek körkörösen a nyelocso lumenére
III.stádium: a nyelocso lumenét körkörösen érinto,
összefüggo eróziók, nekrózis és erythema
IV.stádium: idült nyálkahártya léziók, a reflux
oesophagitis szövodményei (fekély, strictura, Barret
nyálkahártya)
6.4. A nappali álmosság mérése: Epworth álmossági
skála
A nappali álmosság mérésére az Epworth álmossági-skálát
(ESS- Epwort Sleepiness Scale) használtuk (4. ábra) . A
kérdoív könnyen értheto, jelenleg a legnépszerubb és
leginkább használt a felnottek nappali álmosságának
mérésére. A kérdoív kitöltése elott annak lényegét
elmagyaráztuk a páciensnek és meggyozodtünk arról,
hogy pontosan értheto-e számára minden. A standard
kérdések különbözo élethelyzetekben kérdeznek rá az
aluszékonyságra. A teszt 0-24 ponttal értékeli a
válaszokat. Az elért pontszám alapján a következo
fokozatok állapíthatók meg: 0-7 normál, 8-10 enyhe, 11-
15 közepes, 16-20 súlyos, 21-24 excessiv nappali
álmosság 74, 75, 76.
26
4. ábra: Epworth álmossági skála
Kérem válaszoljon, hogy az alábbiakban felsorolt
helyzetekben milyen valószínuséggel bóbiskol vagy
alszik el, s nem egyszeruen fáradtságot érez.
Ha az utóbbi idoben nem került ilyen helyzetekbe
igyekezzen elképzelni, hogy hogyan történt volna.
Használja az Ön szerint legjobban jellemzo számot
minden szituációban a következo pontrendszer szerint.
0 = Sohasem bóbiskolna vagy aludna el
1 = Kis esélye van, hogy elbóbiskol vagy elalszik
2 = Valószínu, hogy elbóbiskol vagy elalszik
3 = Szinte biztos, hogy elbóbiskol vagy elalszik
Kérdés Az elalvás valószínusége 0/1/2/3
Ülve,olvasás közben?
TV nézés közben?
Ülve színházban, koncerten ?
Gépkocsiban utasként több,mint 1 órás út alatt?
Délutáni pihenés közben, amikor megengedheti magának?
Ülve beszélgetés közben?
Alkoholmentes ebéd után üldögélve?
Autóban, amikor a forgalom leállása miatt néhány percig várakoznia kell?
27
6.5. Statisztikai analízis
Az adatok gyujtése és tárolása Windows Excel
adatbázisban történt. A statisztikai feldolgozást SPSS for
Windows programcsomaggal végeztük.
Folyamatos változók esetén nem paraméteres t-tesztet
(Mann-Whitney), kategória változók esetén: ?²-tesztet,
endoszkópos lelet esetén: ?²- „for trend”- tesztet
használtunk. Folyamatos változók esetén egyszempontos
variancia-analízist (ANOVA) vagy dichotomikus változók
esetén ?²- „for trend”- tesztet alkalmaztunk. Logisztikus
regressziós analízis történt a GERD súlyossága és az
apnoe-hypopnoe index (AHI) közötti összefüggés
szempontjából.
A reflux betegség, illetve annak súlyossága és a nappali
álmosság közötti potenciális kapcsolatot a többváltozós,
lineáris és logisztikus regresszió statisztikai módszerére
támaszkodva vizsgáltuk. E kapcsolat mértékét és
statisztikai erejét oly módon igyekeztünk feltárni, hogy a
GERD egyes diagnosztizált csoportjaira vonatkozó
kategórikus változók hozzájárulását a nappali álmosság
mutatóira a reflux betegség súlyossági fokozatainak
végpontjaihoz viszonyítva becsültük. Az eredmények
statisztikai tesztelésekor a konvencionális p<0.05 kritikus
értékbol indultunk ki. A becsült összefüggések értékelése
szempontjából - tekintve, hogy mintánk viszonylag kis
elemszámból állt – ugyanakkor az ennél valamivel
gyengébb, 10 %-os szignifikancia szintet is figyelembe
vettük.
28
7. EREDMÉNYEK
7.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív
alvási apnoes és primaer horkoló betegek között.
A teljes betegpopuláció (n=95) átlagos életkora 50,56 év
(SD±10.00) volt, a nemek megoszlása tekintetében 63,2%
férfi/ 36,8% no arány mutatkozott. A betegek alvás
és/vagy légzéspanaszokkal kapcsolatos kivizsgálás utáni
diagnózisainak megoszlását az 1. táblázat mutatja.
1.táblázat: A teljes beteg-populáció diagnózis szerinti
megoszlása.
n=95 Diagnózis Elofordulás Gyakoriság
OSA 57 60%
Horkolás 25 26,3 %
Krónikus köhögés 6 6,3 %
Nem-kardiális
mellkasi
fájdalom
2 2,1 %
Asthma bronchiale 4 4,2 %
Tracheobronchialis
dyskinesis
1 1,1 %
Látható, hogy az alvás alatti légzészavarban (horkolás,
obstruktív alvási apnoe) szenvedo betegek voltak a dönto
többségben (86,3%), a továbbiakban e betegcsoport
elemzését ismertetjük.
Az 57 OSA beteg átlagos életkora 51,38 év (SD±9,16), a
férfi/no arány 2,8:1 (73,7% vs. 26,3%) volt. A BMI
átlagos értéke 34,20 kg/m² (SD±8,79) volt, mely kifejezett
29
obezitást jelez. A teljes betegpopulációban az OSA
súlyosságát jelzo apnoe-hypopnoe index (AHI) értékeinek
statisztikai jellemzoit a 2. táblázat mutatja.
2.táblázat: Az apnoe-hypopnoe index (AHI) értékeinek
megoszlása OSA-GERD betegekben.
AHI (n=57) Statisztika SE
átlag 40,08 4,65
CI/átl. 30,75
49,42
Median 30,40
SD 35,18
Min. 5
Max. 160
Láthatjuk, hogy igen szélsoséges értékek (5-160)
találhatók a beteganyagban és a medián érték (30,40) a
közepesen súlyos/súlyos kategória határára esik. Az OSA
betegekben eloforduló GERD súlyosságának megoszlását
mutatja az 5. ábra. A GERD 0 esetek aránya 19,3% volt,
szemben az GERD I-IV 80,7%-os elofordulásával. Az
esetek zömét a GERD I-II formák tették ki (22,8-35,1%).
Az is figyelemre méltó azonban, hogy a legsúlyosabb
formákat képviselo GERD III-IV fokozatok összes eset
csaknem negyedét (22,8%) tették ki.
30
5.ábra: A GERD endoszkópos súlyosságának
megoszlása az OSA betegek között.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
elofordulás (%) 19,3 22,8 35,1 12,3 10,5
GERD 0
GERD 1
GERD 2
GERD 3
GERD 4
A további elemzéshez az OSA betegeket két csoportra
osztottuk: enyhe-közepes és súlyos esetekre (AHI 5-14
enyhe, 15-30 közepes, 30 felett súlyos). A csoportok közel
hasonló esetszámot jelentettek és a kormegoszlás is
csaknem megegyezett. A klinikai adatok és paraméterek
összehasonlítását végeztük el. Továbbá vizsgáltuk a
típusos refluxos panaszok jelenlétét és összefüggést
kerestünk az OSA és a GERD súlyossága között (3.
táblázat).
A nok aránya az enyhe-közepes csoportban 37%, a súlyos
csoportban 16% volt. A BMI szignifikánsan magasabb
volt a súlyos OSA csoportban (p=0,0002). A markáns
GERD panaszok jelenléte tekintetében nem volt
szignifikáns különbség a két csoport között (52% vs.
47%), de az összes beteg 50,5%-ban „gyenge” volt a
panaszok jelenléte. A GERD endoszkópos súlyossági
31
fokozatait vizsgálva azt találtuk, hogy a súlyos OSA
csoportban szignifikánsan magasabb arányban fordultak
elo a súlyosabb GERD formák (p=0,0001). Míg az enyhe-
közepes csoportban az esetek 1/3-a a GERD 0 csoportot
képviselte és GERD III-IV fokozat nem is fordult elo,
addig a súlyos csoportban mindössze 7%-ban fordult elo
GERD 0 és a legsúlyosabb formák (III-IV fokozat) az
esetek 23%-át tették ki.
3.táblázat : Az OSA-GERD betegek klinikai adatai
Változó Enyhe-közepes OSA (AHI<=30)
Súlyos OSA (AHI>30)
Összes OSA P érték*
Esetszám 27 30 57 - Életkor (év) 51 (41-54)** 53.5 (48-59.5) 52 (44.5-57.5) 0.07 Nem (nok, %)
37 16 26 0.13
Testtömeg index
31.2 (27.1-34.3) 36.4 (32.3-41.9) 33.8 (28.6-38.0) 0.0002
Epworth 9 (7-12) 16 (13-18) 12 (9-17) <0.0001 AHI 10.1 (7-21) 56.7 (38.3-88.0) 35 (10.6-60) <0.0001 GERD panasz (%)
52 47 49.5 0.79
GERD endoszkópos lelet (%)
0: 33 1: 33 2: 34 3: 0 4: 0
0: 7 1: 13 2: 37 3: 23 4: 20
0: 19 1: 23 2: 35 3: 12 4: 11
<0.0001
*Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range)
Azt is megvizsgáltuk, hogy a GERD egyes súlyossági
fokozataiban hogyan változnak a megfigyelt paraméterek
és a GERD panaszok (4. táblázat). Azt találtuk, hogy a
GERD súlyosságának növekedésével a BMI értéke
emelkedik (p=0,004). Mint láthatjuk a GERD súlyossága
és az OSA súlyosságát jelzo AHI-érték nagysága között
32
szoros összefüggés mutatható ki (p=0,0001). Ugyanilyen
kapcsolat igazolható a nappali álmosságot jelzo Epworth
skála értékének tekintetében is (p=0,0001). Az is látható,
hogy a GERD endoszkópos súlyossága és a GERD típusos
és markánsan megjeleno panaszainak jelenléte között nem
volt igazolható összefüggés az OSA betegekben
(p=0,178).
4.táblázat: A GERD endoszkópos súlyosságának
összefüggése az alvási paraméterekkel és a GERD-re
típusos panaszokkal OSA betegekben.
Paraméter GERD „0”
GERD „1” GERD „2” GERD „3” GERD „4” P*
Esetszám 11 13 20 7 6 Életkor (év)
52 (42-53)**
53 (45-55) 53 (43-59) 53 (48-60) 50 (48-50) 0,79
Nem (nok, %)
18 31 35 29 0 0,197
Testtömeg index
29,5 (26,9-36,1)
33,9 (31,2-37,4)
32,3 (28,6-35,0)
37,8 (33,2-40,6)
40,8 (35,8-47,3)
0,04
Epworth 11 (8-14) 9 (7-12) 12,5 (10-16,5)
15 (14-19) 17 (16-18) 0,006
AHI 14 (8-26) 11,2 (10-35)
31,5 (16,4-66,1)
65 (56,7-99,3)
63,4 (45-83) 0,0001
GERD panasz (%)
18,2 61,5 60 57,1 50 0,178
*Folyamatos változók esetén egyszempontos variancia-analízis (ANOVA) vagy dichotomikus változók esetén chi-square test for trend (p<0.05 szignifikáns) **medián (interkvartilis range, azaz 25%-75% percentilis)
A GERD endoszkópos súlyosságának és az OSA
súlyosságát jelzo AHI értékének pozitív összefüggését
logisztikus regressziós analízissel is vizsgáltuk (5.
táblázat). Ez a modell azt mutatja, hogy az a gyenge
összefüggés, amit a BMI és a GERD súlyossága között
láttunk (4. táblázat), ebben a modellben nem szignifikáns,
33
és ha adjusztálunk az AHI-ra („mintha a különbözo
súlyosságú GERD-es betegek AHI-ja egyforma lenne”)
akkor sem változik.
5. táblázat: Logisztikus regressziós analízis a GERD súlyossága* és a testtömeg-index (A) ill. az AHI (B) közötti összefüggés szempontjából.
A,
Nem-adjusztált modell
AHI**-ra adjusztált modell
BMI*** 1,9 (0,64-5,88); 0,23****
1,27 (0,38-4,15); 0,68
B, Nem-adjusztált
modell BMI-re adjusztált modell
AHI*** 4,09 (1,31-12,74); 0,016
3,79 (1,25-12,4); 0,028
*A GERD súlyossága a következo beosztás szerint történt: enyhe: 0-1, súlyos: 2-3-4 **Az AHI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (35); magas AHI: >mint az összes beteg mediánja ***A BMI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (33,8); magas: > mint a medián **** Esély-hányados (Konfidencia intervallum); p érték (p <0.05 szignifikáns)
Ezzel szemben, az elozoleg is látott eros összefüggés az
AHI értéke és a GERD endoszkópos súlyossága között itt
is szignifikáns. Tehát ha valakinek magas AHI-ja van,
akkor 4,09-szer nagyobb az esélye, hogy súlyos GERD-je
legyen, mint azoknak, akiknél alacsony ez az érték.
Nagyon fontos, hogy ez az összefüggés a BMI-re való
adjusztálás („kiegyenlítés”) után is megmarad.
A 25 horkoló beteg átlagos életkora 50 év (SD±11,08), a
BMI átlaga 28,42 kg/m² (SD±5,45), a nemek aránya közel
azonos (férfi 52%, no 48%) volt. A GERD endoszkópos
súlyosságának és fobb klinikai adatainak megoszlását -
összehasonlítva az elozoleg elemzett OSA betegcsoporttal
34
a 6. táblázat mutatja. A két csoport között az életkor
megoszlása és a nemek aránya tekintetében nem volt
releváns különbség. A BMI értéke az OSA betegek között
szignifikánsan magasabb volt (p=0,0002). Látható, hogy a
horkóló betegek között a legenyhébb formát képviselo
GERD 0 adja az esetek csaknem felét, III-as stádiumú eset
nem is fordul elo és a legsúlyosabb IV-es fokozat is csak
egy esetben. Tehát megállapítható, hogy az OSA betegek
között a súlyosabb GERD fokozatok szignifikánsan
nagyobb arányban fordultak elo (p=0,006). Nem találtunk
szignifikáns különbséget a típusos GERD panaszok
jelenléte tekintetében a két csoport között (p=0,96).
6. táblázat: A primaer horkoló és OSA betegek klinikai
adatainak összehasonlítása.
Változó Horkóló OSA p
érték*
Esetszám 25 57 -
Életkor(év) 47,0(45-58,5)** 52(44,5-57,5) ** 0,49
Nem (nok %) 48 26 0,054
BMI 27,9(24,9-31,5) ** 33,8(28,6-38,0) ** 0,0002
GERD panasz poz. (%) 48 49,5 0,96
GERD endoszkópos lelet
(%)
0:44
1:28
2:24
3:3
4:1
0:19
1:23
2:35
3:12
4:11
<0,006
*Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range)
35
Érdekes eredményt kaptunk ellenben a típusos GERD
panaszok jelenlétének és a GERD súlyosságának
kapcsolata tekintetében a horkoló betegek között (7.
táblázat). Ellentétben az OSA betegek közötti
megfigyelésünkkel (4. táblázat) a horkoló csoportban a
markáns panaszok megjelenése és a GERD súlyossága
szignifikánsan összefüggött (p=0,0015).
7. táblázat: A GERD súlyossága és a típusos panaszok
összefüggése horkoló betegekben
GERD st.
(Savary-Miller)
Panasz
(-), n
Panasz
(+), n
0 10 1
1 1 6
2 1 4
4 0 1
Chi négyzet „for trend” teszt: p=0,0015
Szintén pozitív és releváns kapcsolatot találtunk a
horkolás intenzitása és a GERD súlyossága között (8.
táblázat). Nevezetesen a súlyosabb GERD típusok között
a poliszomnográfia során mért horkolás intenzitás
szignifikánsan magasabb volt (p=0,006).
36
8. táblázat: A horkolás intenzitása és a GERD
súlyossága közötti összefüggés
Horkolás
intenzitás
GERD 0-1
n
GERD 2-4
n
1 10 1
2 1 6
3 1 4
Chi négyzet „for trend” teszt: p=0.006
7.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos
súlyosságának összefüggése
A vizsgálati populáció jellemzoinek leírása
A rendelkezésünkre álló teljes minta 134 beteget foglalt
magába. E populáció jellemzoit mutatja be a 9. táblázat. A
betegek átlagéletkora 52,9 év (SD±16,7), a férfiak és nok
aránya 65: 69, míg átlagos BMI-je 26,4 (SD±5,1) volt. Az
endoszkópos klasszifikáció – Savary-Miller - alapján a
betegek a következo megoszlást mutatták: GERD 0 eset 24
(18,9 %), GERD I eset 29 (21,6%), GERD II eset 56
(41,8%), GERD III eset 13 (9,7%), valamint GERD IV
eset 12 (8,9%). Megállapítható tehát, hogy a mintánkban a
súlyosabb esetek a várhatóhoz képest felül reprezentáltak.
Tekintettel a GERD IV csoport patofiziológiai és klinikai
heterogenitására, a részletes statisztikai elemzésbe már
csak a GERD 0-III alcsoportjaiba sorolt betegek 122 fot
képviselo mintáját vontuk be.
37
9.táblázat: A vizsgálati populáció jellemzoi
Változó Minimum Maximum Átlag SD±
Kor 17,00 83,00 52,940 16,752
Férfi 0 1 0.485 -
BMI 17,54 43,94 26,420 5,133
GERD 0 0 1 0,179 -
GERD I 0 1 0,216 -
GERD II 0 1 0,418 -
GERD III 0 1 0,097 -
GERD IV 0 1 0,089 -
EPWORTH 1,00 24,00 7,440 4,226
N=134
Megjegyzés: A dichotóm változók (0 vagy 1 értéket felvevo
esetekkel) átlagértékei gyakoriságot jelölnek és ennek megfeleloen
nem értelmezheto standard deviációjuk.
A nappali álmosság közvetlen méroszámaként használt
Epworth index átlagos értéke 7,4 (SD±4,2) volt, (és
némileg magasabb – 7,6 (SD±4,3) - a GERD 0-IV
betegeket felölelo mintában). Egy további függo változót,
„kóros Epworth”, állítottunk elo a 8-nál nagyobb
indexértéket mutató megfigyelésekre figyelembe véve azt,
hogy ezen érték fölött már legalább enyhe hiperszomnia
állapítható meg. (Mivel mintánk nem alvásbetegekre
vonatkozott, nem látszott célszerunek ennél nagyobb
határszámot választani. Mindenesetre a 10-es kritikus
Epworth-értékre megfigyelt tendenciák nem mutattak
minoségileg eltéro képet). A „kóros Epworth” elofordulási
38
aránya 44,8 % volt (míg 44,3 % a GERD IV csoport
kivétele után).
10. táblázat: A nappali álmosság jellemzoi a GERD
csoportosítása szerint
GERD N EPWORTH index
Átlag±SD
„Kóros” EPWORTH
> 8
Gyakoriság
GERD 0 24 6,708 (±4,639) 0,291
GERD I 29 7,172 (±4,036) 0,379
GERD II 56 7,393 (±3,706) 0,464
GERD III 13 10,769 (±5,890) 0,769
GERD IV 12 6,166 (±2,588) 0,500
Teljes
minta 134 7,440 (±4,226) 0,447
Megjegyzés: Az Epworth indexre elvégzett Student-féle t-tesztek a
következo párosításokban utasították el 5%-os szignifikancia szinten
az átlagértékek egyenloségét: GERD III. vs. GERD II., GERD III. vs.
GERD I., GERD III. vs. GERD 0, valamint GERD III. vs. GERD IV.
A „kóros” Epworth gyakoriságokra elvégzett Pearson Chi-négyzet
tesztek a következo 2x2 táblák esetében mutattak 5%-os
szignifikancia határ mellett eltérést : GERD III. vs. GERD II., GERD
III. vs. GERD I., GERD III. vs. GERD 0 .
A 10. táblázat e két függo változó alakulását mutatja be a
GERD diagnózis szerint. Az Epworth indexek megfigyelt
átlagai növekvo értékeket mutattak a GERD súlyossága
mentén haladva a GERD alcsoportjain belül. Míg a GERD
I 0,5-tel (a populáció átlag 6,2 %-val) és a GERD II 0,7-tel
(a populáció átlag 9,2 %-val) haladta a GERD 0 6,7-et
kitevo átlagát, addig ez a differencia a GERD III esetében
már 4,1 (a populáció átlag 54,5 %) volt. Ez a GERD
39
súlyosságát követo, emelkedo tendencia valamivel még
markánsabbnak bizonyult a „kóros Epworth” gyakoriságai
szempontjából. Összehasonlítva a GERD 0-ra számított
29,1%-os aránnyal, a hiperszomnia elofordulásának
növekménye a GERD I-nél 8,8% (a populáció átlag
19,7%-a), a GERD II-nél 17,3% (a populáció átlag 38,7
%-a), és a GERD III-nál 47,8 % (a populáció átlag
106,9%-a) volt. Tájékoztatásképpen a táblázat feltünteti a
GERD IV csoportra vonatkozó megfigyeléseinket is: az
Epworth index tekintetében itt találtuk a legalacsonyabb
átlagértéket, de hiperszomniások elofordulása meghaladta
a populáció átlagát. Ez a tény egy újabb adalékot
szolgáltat a GERD IV betegcsoport heterogenitására.
Statisztikai elemzés és eredmények
A GERD súlyossága és a nappali álmosság közötti pozitív
irányú kapcsolatot sugalló megfigyeléseink precízebb
értékelése érdekében lineáris regressziót végeztünk az
Epworth index függo változó mértékének alakulására és
logisztikus regressziót a „kóros Epworth”
bekövetkezésének valószínuségére. A GERD csoportokra
képzett kategorikus változók mellett a többváltozós
elemzésbe magyarázóváltozóként bevontuk a BMI értéket,
valamint a nemre és a korra vonatkozó megfigyeléseinket
is. Az alvás alatti légzészavarok empirikus kutatásai arra
utalnak, hogy pozitív kapcsolat állhat fenn az
alvásbetegségek klinikai tünetei és a BMI között, bár
számításba veendo, hogy a mi mintánk nem
alvásbetegekre épült. Mivel becsült modelljeink általában
jobban illeszkedtek, amikor az 50 évnél magasabb kort
mértük közvetlenül az évek száma helyett, az alábbiakban
az elobbi dummy változó mellett kapott eredményeinket
ismertetjük.
40
A lineáris regressziós elemzéseinket összegzi a 11.
táblázat. Az elso két blokkban a kontroll változók
bevonásával kapott eredményeinket mutatjuk be. Látható,
hogy bár a BMI-re kapott regressziós koefficiens (B) a
várakozásainknak megfeleloen pozitív elojelu volt,
statisztikai értelemben nem bizonyult szignifikánsnak. Az
találtuk ugyanakkor, hogy a magasabb életkor p<0,05
szignifikancia szint mellett csökkentette az Epworth index
várható értékét. Ami a GERD egyes kategóriáira
vonatkozó becsléseinket illeti, a többváltozós regresszió
alátámasztani látszott azt a közvetlen megfigyelésünket,
hogy GERD súlyossága pozitív hatást gyakorol az
Epworth index nagyságára. Amikor a GERD 0 csoportot
választottuk a viszonyítás alapjául (tehát az erre a
csoportra vonatkozó indikátort kihagytuk a magyarázó
változók sorából), a GERD I-III alcsoportokra vonatkozó
koefficiensek pozitív és növekvo értéket mutattak, amint
ez az elso blokk számsorai mutatják. E becsült
koefficiensek nagysága a GERD III csoport esetében érte
el azt a kritikus mértéket, ami már 5 %-os szinten
szignifikánsnak bizonyult. A számok nyelvére lefordítva
eszerint az GERD III alcsoportra becsült Epworth index a
populáció átlag 47,5%-val múlta felül a GERD 0 hasonló
értékét a kontroll változók együttes hatásának kiszurése
után. A GERD III-hoz viszonyított negatív elojelu és
csökkeno abszolút értéku koefficiensek közvetlenül
tükrözték az elozo regressziós modell eredményeit, de ez a
becslési megközelítés további statisztikai tesztelésre adott
lehetoséget (lásd a második blokkot). Mind a GERD 0
mind az GERD I-II alcsoportjára becsült koefficiensek
szignifikánsan (p<0,05) különböztek a zérus értéktol, és
ebbol következoen a bázisnak tekintett GERD III esetén
várható Epworth értékhez képest statisztikai értelemben
releváns eltérést mutattak. A fenti két becslést
41
megismételtük kontrollváltozóink nélkül is (lásd a 11.
táblázat harmadik és negyedik modelljeit). Ebben az
esetben a becsült koefficiensek természetesen
megegyeztek a 11. táblázatban csoportosított Epworth
átlagok különbségeivel. Az e koefficiensekhez tartozó t-
statisztikák ugyanakkor alátámasztották azt az
eredményünket, hogy a GERD 0-hoz képest a GERD III
szignifikánsan nagyobb, míg a GERD III-hoz képest a
GERD 0, a GERD I és a GERD II szignifikánsan kisebb
nappali álmossággal függ össze.
42
11. táblázat: Lineáris regresszió az EPWORTH index függo változóra
NERD-hez viszonyítva
+ kontrol változók
G. III. -hoz viszonyítva
+ kontrol változók NERD-hez viszonyítva G. III. -hoz viszonyítva
B t-stat. szignif. B t-stat. szignif. B t-stat. szignif. B t-stat. szignif.
Konstans 5,210 2,370 0,019 8,743 3,653 0,000 6,708 7,748 0,000 10,769 9,155 0,000
GERD 0 -3,534 -2,410 0,018 -4,061 -2,780 0,006
GERD I 0,503 0,433 0,666 -3,031 -2,125 0,036 0,464 0,397 0,692 -3,597 -2,541 0,012
GERD II 0,635 0,610 0,543 -2,899 -2,178 0,031 0,685 0,662 0,510 -3,376 -2,586 0,011
GERD III 3,534 2,410 0,018 4,061 2,780 0,006
BMI 0,092 1,254 0,212 0,092 1,254 0,212
NEM -0,002 -0,003 0,998 -0,002 -0,003 0,998
IDOS50 -1,557 -1,999 0,048 -1,557 -1,999 0,048
N=122
43
12. táblázat: Logisztikus regresszió a „kóros” EPWORTH függo változóra
GERD 0-hoz viszonyítva
+ kontrol változók
GERD III-hoz viszonyítva
+ kontrol változók GERD 0-hoz viszonyítva GERD III-hoz viszonyítva
B Wald-
stat. szignif.
Oddsz
arány B
Wald-
stat. szignif.
Oddsz
arány B
Wald-
stat. szignif.
Oddsz
arány B
Wald-
stat. szignif.
Oddsz
arány
Konstans -0,399 0,153 0,695 -0,399 0,153 0,695 -0,079 0,119 0,729 -0,079 0,119 0,729
GERD 6,547 0,087 6,547 0,087 7,452 0,058 7,452 0,058
GERD 0 -1,996 6,126 0,013 0,136 -2,091 6,887 0,008 0,124
GERD I 0,404 0,461 0,497 1,498 -1,592 4,234 0,039 0,204 0,394 0,447 0,503 1,484 -1,696 4,963 0,025 0,183
GERD II 0,704 1,748 0,186 2,023 -1,292 3,118 0,077 0,275 0,744 2,025 0,154 2,104 -1,347 3,592 0,058 0,260
GERD III 1,996 6,126 0,013 7,361 2,091 6,887 0,008 8,095
BMI 0,023 0,406 0,523 1,023 0,023 0,406 0,523 1,023
NEM -0,166 0,174 0,675 0,847 -0,166 0,174 0,675 0,847
IDOS50 -0,408 1,112 0,291 0,664 -0,408 1,112 0,291 0,664
N=122
45
Lényegében a lineáris regresszióból nyertekhez hasonló
következtetésre juthattunk a „kóros Epworth”
valószínuségére elvégzett logisztikus regressziós
vizsgálatunkból, amit a 12. táblázat ismeretet. A kontroll
változókra kapott koefficiensek (B) elojele megegyezett a
lineáris regresszió esetén látottakkal, azonban a Wald-
tesztek alapján külön egyik változó esetében sem tudtunk
szignifikáns hatást beazonosítani. A GERD I-III csoportok
együttes hatására vonatkozó Wald-statisztika – ahogy ezt
a táblázat „GERD” sora mutatja - ugyanakkor már
gyengén szignifikáns (p<0.01) értéket vett fel. A GERD 0-
hoz viszonyított becslésünk ismét növekvo nagyságú
koefficienseket adott egynél nagyobb oddsz-arányok
mellett (lásd az elso modell paramétereit). A GERD III-ra
számított oddsz arány p<0.05 szinten különbözött egytol.
Abszolút értelemben ezek szerint azt találtuk, hogy ceteris
paribus a hiperszomniás és a nem hiperszómniás esetek
becsült aránya mintegy 7.4-szeresére nott a GERD III
csoportban a legkevésbé súlyos fokozatú reflux
betegekhez képest. A GERD III-hoz viszonyított
becslésünk (második blokk) egynél kisebb de egyhez
fokozatosan közelíto oddsz-arányai ugyanakkor
szignifikáns eltérést jeleztek valamennyi kevésbé súlyos
refluxos betegcsoportban. (Ez alapján a GERD II csoport
„átmenetnek” tekintheto a GERD III és a gyengébb
súlyossági fokozatok között statisztikai szempontból,
amennyiben ez az eltérés csak gyengén volt szignifikáns).
A kontrollváltozók nélkül megismételt becsléseink a 2.
táblázatban ismertetett gyakoriságokból közvetlenül
levezetheto oddsz-arányokat állították elo (lásd a 4.
táblázat harmadik és negyedik blokkjait). A
koefficiensekre elvégzett Wald-tesztek alapján ismét azt
találtuk, hogy a hiperszomnia bekövetkezésének
valószínusége a GERD 0-hoz képest szignifikánsan
46
magasabb a GERD III csoportban, és GERD III-hoz képest
szignifikánsan alacsonyabb a GERD 0, a GERD I és a
GERD II csoportok esetében.
47
8. MEGBESZÉLÉS
8.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív
alvási apnoes és primér horkoló betegek között.
Vizsgált OSA populációnk jellemzoi (nem, kor, BMI)
megegyeztek az irodalomban ismert adatokkal, miszerint
az obstruktív alvási apnoes betegeket az obesitas és a férfi
dominancia jellemzi 77, 78,79,80, 81. A primaer horkoló
betegek nem-és kormegoszlása nem különbözött
lényegesen, viszont a BMI érték ebben a csoportban
szignifikánsan alacsonyabb volt. Az OSA betegek között
eloforduló GERD esetek megoszlását vizsgálva azt
találtuk, hogy a reflux oesophagitissel járó formák több
mint 80%-ot tesznek ki. Ezzel szemben a horkoló betegek
csoportjában az esetek csaknem felét (44%) az
endoszkóposan negatív forma tette ki. Ez megfelelt annak,
amit az irodalmi adatok alapján vártunk 82. Megjegyzendo,
hogy a normál populációban az endoszkóposan negatív
forma adja az esetek csaknem 2/3-át 21. Tehát
megállapíthatjuk, hogy az OSA betegek között, a reflux
betegség a súlyosabb formák felé tolódik el. A GERD
endoszkópos súlyossága és az OSA súlyossága között
szignifikáns, pozitív korrelációt találtunk több módszerrel
is. Ennek alapján megállapítottuk, hogy a súlyosabb OSA
valószínuen súlyosabb GERD-el jár. Hasonló
következtetésre jutottak Ing és mtsai, amikor különbözo
súlyosságú OSA betegeken végeztek 24 órás nyelocso pH-
mérést 55. A primaer horkoló betegek között eloforduló
GERD súlyossága pozitív összefüggést mutatott a
poliszomnográfia során mért horkolás-intenzitással.
Irodalmi adatot ezzel kapcsolatban nem találtunk.
Valószínu, hogy a horkolást kiváltó anatómiai eltérést (pl.:
megnagyobbodott uvula) a súlyosabb, foleg magas reflux
48
– oedemát okozva - tovább rontja. A GERD típusos és
markánsan jelentkezo panaszainak jelenlétét vizsgálva az
enyhe-közepes és súlyos OSA csoport között nem
találtunk szignifikáns különbséget. Azonban figyelemre
érdemes, hogy a teljes OSA betegpopuláció mintegy
felénél (50,5%) „gyenge” volt a panasz. Hasonló adatot
kaptunk a horkolók között is (52%-nál hiányzott a
markáns és típusos GERD panasz). Valipour és mtsai sem
találtak különbséget az általuk vizsgált GERD-OSA és
GERD- horkoló csoport között a típusos refluxos
panaszok elofordulását illetoen 83. Azonban a mi
anyagunkban, ez utóbbi populációban - ellentétben az
OSA betegek közötti megfigyelésünkkel - a panaszok
megjelenése és a GERD súlyossága szignifikánsan
összefüggött (p=0,0015). Ezzel kapcsolatban irodalmi
adatot nem találtunk. Feltételezzük, hogy mivel a horkoló
betegek között a magas reflux okozta posterior laryngitis,
pharyngitis gyakori, ezért a súlyos formákat ezek a
betegek jobban megélik 84.
Azért tartottuk fontosnak ezeket a megfigyeléseket, mert a
határozott és megfelelo gyakoriságú panaszok határozzák
meg a GERD idoben történo felismerését. Valószínu, hogy
az OSA betegek kevésbé élik meg az úgynevezett éjszakai
refluxot (nGER: nocturnal Gastroesophageal Reflux),
melyet az irodalom újabban külön entitásként említ 51.
Foresman szerint azoknál a betegeknél, akiknél OSA és
GERD (különösen éjszakai vagy hajnali reflux-
eseményekkel) együtt van jelen, nagyvalószínuséggel
nehezen kezelheto vagy terápia-refrakter GERD alakul ki 60. Erre jó példa Wolf és mtsai eset ismertetése, amelyben
régóta tartó, súlyos, nagy dózisú omeprazollal és
antacidával kezelt GERD kapcsán OSA került
felismerésre. A gyanút a nappali álmosság vetette fel. Az
nCPAP kezelés jelentos javulást hozott mind a GERD,
49
mind az egyéb tünetek tekintetében 61. Azt is igazolták,
hogy az OSA-GERD esetén alkalmazott nCPAP kezelés
pozitív terápiás hatást gyakorol az éjszakai reflux
tekintetében 85, 86. Ez tulajdonképpen a mechanikus
kapcsolat bizonyítékának tekintheto.
Összefoglalva, az enyhe vagy atípusos reflux tünetek
relatíve magas aránya nehezebbé teszi az OSA-hoz társuló
GERD felismerését. Az OSA definitív kezelése
természetesen a nCPAP alkalmazása, de a GERD
párhuzamos felismerése és kezelése is szerves része a
gondozásnak 87.
8.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos
súlyosságának összefüggése
Vizsgálatunkkal arra kerestük a választ, hogy a GERD
okozta éjszakai panaszok milyen hatással vannak a nappali
kognitív funkciókra. Ennek mérésére a nappali álmosság
mértékét (Epworth skála) és a GERD endoszkópos
súlyossági fokát használtuk. A GERD IV esetek kihagyását
az a megfontolás indokolta, hogy a különbözo
szövodményekkel társult esetek e csoportja mind az
anatómiai elváltozások mind a reflux klinikai
súlyosságának tekintetében meglehetosen heterogén. A
megváltozott hámborítás (Barret metaplasia), a tubuláris
nyelocso fali változásai (hegesedés, tumoros beszurodés)
különbözo mértékben változtatják meg a sav-rediffúziót,
illetve a kemoreceptorok aktivációját. Ezzel
magyarázható, hogy a panaszok súlyossága nem korrelál
az elváltozás súlyosságával 88. A betegek alig egyötöde
volt a GERD 0 csoportba sorolható, de mintegy
háromnegyede a reflux oesophagitissel járó formákat és
közel egytizede a szövodményes erosiv formát képviselte.
Ez a tény azzal magyarázható, hogy az enyhébb reflux
50
betegek jelentos hányada legfeljebb a háziorvosi szintig
jut el panaszaival az ellátási hierarchiában, másrészrol a
mi anyagunkban már a típusos panaszok miatt
endoszkópiára utalt betegek szerepelnek.
Eredményeink azt igazolták, hogy a súlyosabb GERD
fokozott nappali álmossággal jár. Míg a GERD 0
csoportban mindössze a betegek 29%-a érte el az enyhe
nappali álmosságot jelento Epworth 8-as értéket, a GERD
I csoportban ez 39%, a GERD II esetében 46% volt. A
GERD III csoportban a betegek több mint 77%-a kifejezett
nappali álmosságban szenvedett. Ezt az összefüggést
többváltozós regressziós analízis segítségével igazoltuk,
melynek során az ESS értékét úgy határoztuk meg, hogy
legalább közepes nappali álmosságot jelezzen. Az
eredmények alapján a súlyos GERD esetekben
szignifikánsan magasabbnak találtuk a nappali álmosságot.
Eredményeink arra utalnak, hogy súlyos GERD esetén az
alvás-struktúra fragmentálódása szignifikáns. Korábbi
vizsgálatok igazolták, hogy a reflux-események okozta
mikroébredés (arousal) fontos szerepet játszik az alvás-
fragmentációban 56, 89. Leginkább a magas és 5 percnél
hoszabb reflux okozhat mikroébredést. A refluxatum
elérve a gége magasságát irritálja a mucosában található
folyadék-szenzitív receptorokat (laryngeális chemoreflex) 90. Ez az irritáció a mikroébredésen keresztül izomtónus
változást, nyugtalan alvást eredményez. Ezen túl a
gyomortartalom regurgitációja aspirációt, köhögési
rohamot és ezáltal felébredésekkel szabdalt alvást
okozhat. Mindazonáltal az éjszakai reflux-esemény okozta
arousal adaptív válasznak tekintheto, ugyanis a savi
clearance ideje jóval rövidebb ébrenlét alatt, mint alvó
állapotban 91. Felhívjuk a figyelmet arra, hogy nappali
álmosság kialakulhat oesophagitis nélkül is.
Természetesen a súlyosabb reflux betegség – ahogy azt
51
eredményeink is sugallják - feltételezhetoen az alvást is
markánsabban befolyásolja. Az éjszakai reflux-események
okozta nappali álmosság rontja az életminoséget is 92. A
fentieken túl arra is szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy
súlyos terápia refrakter GERD esetén különösen fontos a
nappali álmosság felderítése, hiszen ez utóbbi hátterében
alvás alatti légzészavar is állhat, mely viszont a GERD
súlyosbodását okozza 61.
8.3. Az értekezésben leírt legfontosabb eredmények
összefoglalása
Összefogla lva tehát az értekezésben ismertetett
vizsgálatok eredményeibol az alábbi fontosabb
következtetéseket vonhatjuk le:
? Az obstruktív alvási apnoes betegek között
szignifikánsan gyakoribb a súlyos GERD formák
elofordulása, mint a horkoló és a normál
populációban.
? Az OSA súlyosságát jelzo AHI értéke és a GERD
endoszkópos súlyossága között szignifikáns,
pozitív összefüggés van. Tehát a súlyosabb OSA
súlyosabb reflux betegséggel jár.
? A horkolás intenzitása és a GERD súlyossága
között pozitív összefüggés igazolható.
? A típusos GERD tünetek markáns jelenléte mind az
OSA mind a horkoló betegcsoportban az esetek
közel felében hiányzott. Viszont a horkolók között
a panaszok jelenléte összefüggést mutatott a GERD
súlyosságával ellentétben az OSA csoporttal, ahol
ez a kapcsolat nem volt kimutatható.
? Pozitív összefüggést igazoltunk a nappali álmosság
mértéke és a GERD endoszkópos súlyossága
között.
52
9. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
GERD: Gastroesohageal Reflux Disease
(Gastrooesophageális Reflux Betegség)
NERD: Non Erosive Reflux Disease (Nem-erozívReflux
Betegség)
ERD: Erosive Reflux Disease (Erozív Reflux Betegség)
UES: Upper Esophageal Sphincter (Felso Nyelocso
Sphincter)
LES: Lower Esophageal Sphincter (Alsó Nyelocso
Sphincter)
OSA: Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Apnea)
REM: Rapid Eye Movement (gyors szemmozgások)
PEL: Phreno-oesophagealis ligamentum
ESS: Eworth Sleepiness Scale (Epworth álmossági skála)
BMI: Body Mass Index (testtömeg index)
AHI: apnoe-hypopnoe index
nCPAP: nazális folyamatos pozitív nyomású lélegeztetés
(nasal Continuous Positive Airway Pressure)
EEG: Elektroenkefalográfia
EKG: Elektrokardiográfia
EMG: Elektromiográfia
EOG: Eletro-okulográfia
SD: standard deviáció
CI: confidencia intervallum
SE: standard error (standard hiba)
53
10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Elsosorban köszönetet szeretnék mondani Magyar Pál
professzor úrnak, aki lehetové tette, hogy az általa vezetett
klinikán folyó kutatási programba csatlakozzak.
Tanácsaival, biztatásával mindvégig segítette munkámat.
Külön köszönöm Várdi Visy Katalin adjunktusnak – a
Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika
Alváslaboratóriuma vezetojének -, hogy megismertetett az
alvásdiagnosztika alapjaival és az alvással kapcsolatos
kutatói gondolkodás sajátságaival.
Köszönöm Csaba Ivánnak a statisztikai feldolgozásban, a
publikációk nyelvi lektorálásában nyújtott
nélkülözhetetlen segítségét.
Prohászka Zoltánnak is köszönöm a statisztikai
feldolgozásban végzett munkáját, baráti tanácsait.
Kollégáim, barátaim – Dr. Sike Róbert és Dr. Tóth G.
Tamás – mindvégig segítettek az adatgyujtésben, a
betegek ellátásában és sokszor napi feladataimból is
átvettek, hogy tudományos munkámat végezhessem.
Köszönettel tartozom Pap Ákos és Újszászy László
professzoroknak, akiktol értékes tanácsokat és bátorítást
kaptam mindvégig.
Gyulai Nóra rezidens értékes segítséget nyújtott az adatok
gyujtésében és rögzítésben.
Feleségem Dr. Pelle Judit és gyermekeim Demeter Anna,
Demeter Tamás biztos hátteret, szeretet nyújtva és
nyugodt légkört biztosítva tették lehetové, hogy
elkészüljön ez a munka.
54
11. KÖZLEMÉNYEK, ELOADÁSOK
A doktori értekezésben összefoglaltakkal kapcsolatos
saját és társzerzos közlemények:
1. Demeter P, Várdi Visy K. A gastrooesophagealis
reflux betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolata.
LAM 2003;13:439-444.
2. Demeter P, Várdi Visy K, Gyulai N, Sike R, Tóth GT,
Novák J, Magyar P. Severity of Gastroesophageal Reflux
Disease influences daytime somnolence: a population-
based study of 134 patients underwent upper
panendoscopy. World J Gastroenterol 2004;10:1798-
1801. IF: 3,318
3. Demeter P, Pap Á. The relationship between
Gastroesophageal Reflux Disease and Obstructive Sleep
Apnea. J Gastroenterol 2004;in press.IF: 1,199
4. Várdi Visy K, Demeter P, Gyulai N, Sike R, Tóth GT,
Novák J, Magyar P. A Gastrooesophagealis
Refluxbetegség és a nappali álmosság kapcsolatának
vizsgálata. LAM 2004;14;329-334.
5. Demeter P, Várdi Visy K, Magyar P. A
gastrooesophagealis reflux betegség és az obstruktív alvási
apnoe kapcsolatának vizsgálata. Orv Hetil 2004;in press
6. Demeter P. A gastrooesophagealis Reflux Betegség és
az Obstruktív Alvási Apnoe kapcsolatának jelentosége a
háziorvosi gyakorlatban. Granum 2003;6(5):35-38.
55
Más témában megjelent saját és társszerzos
közlemények:
7. Demeter P, Sike R, Székely Gy, Kiss S, Szilvás Á. Az
ischaemiás colitis diagnosztikája és terápiája. LAM,
2001;11(5): 365-369.
8. Sike R, Székely Gy, Demeter P, Sápi Z. A pyogen
granuloma gastrointestinalis megjelenése. LAM,
2001;11(5): 356-359.
9. Novák J, Szekanecz Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P,
Bene L, Sipka S, Csiki Z. Elevated levels of Helicobacter
pylori antibodies in Henoch-Schönlein purpura.
Autoimmunity, 2003;36(5): 307-311. IF: 1,169
10. Demeter P, Újszászy L, Sike R, Tóth G.T, Grenda A,
G.Kiss Gy, Novák J, Gurzó Z,Csiki Z. A Saccharosum-
sennosid-B oldat és a Na-Pikoszulfát effektivitásának és
tolerálhatóságának összehasonlítása colonoscopos
elokészítés során. Multicentrikus, prospektív, randomizált
vizsgálat. Orv Hetil 2003;144(32):1587-1590.
11. Novák J, Csiki Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P,
Sipka S. Helicobacter pylori-ellenes antitestszint-
emelkedés Schönlein-Henoch purpurában. Orv Hetil
2003;144(6):263-6.
12. Demeter P. A felnottek heveny hasmenése. In:
Gasztroenterológiai Útmutató, Klinikai Irányelvek
Kézikönyve, Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium,
2003;154-60.
56
13. Demeter P. Felnottkori heveny hasmenések – különös
figyelemmel a „traveller’s diarrhea” betegségre. Háziorvos
Továbbképzo Szemle 2004; in press.
14. Demeter P. „Amikor a reumás betegnek fekélye is
van”. Praxis, 2001;10(2):53-56.
15. Demeter P. A funkcionális dyspepsia terápiája.
Granum, 2001;4(2):5-6.
16. Demeter P. A Colitis ulcerosa extraintesztinális
tünetei. Praxis, 1996;5(11):23-25.
17. Demeter P. Az epekobetegség klinikuma,
diagnosztikája és kezelése. Praxis, 1998;7(8):61-6.
18. Demeter P. Acut has. Praxis, 1998;7(12):9-16.
19. Demeter P. A funkcionális dyspepsia hatékony
kezelése. Praxis, 2000;9(8):17-19.
A doktori értekezésben összefoglaltakkal kapcsolatos
eloadások:
1. Várdi VK, Demeter P, Sike R, Magyar P.
A gastrooesophagealis reflux szerepe az alvás alatti
légzészavarok ellátásában. (Magyar Tüdogyógyász
Társaság Nagygyulése, 2002, Pécs)
2. Demeter P, Várdi VK, Sike R, Tóth GT, Magyar P.
The relationship of obstructive sleep apnea and
gastroesophageal reflux disease. (Magyar
Gasztroenterológiai Társaság 45. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2003).
57
3. Demeter P.
Az alvási apnoe és a GERD kapcsolata.
(A GERD extraoesophagealis vonatkozásai. A
Péterfy Sándor Utcai Kórház tudományos ülése,
Budapest, 2004)
4. Demeter P.
A GERD és az alvási apnoe.
(Konszenzusok és gyakorlat hipertóniában,
kardiológiában és gasztroenterológiában. A
Semmelweis Egyetem továbbképzési konferenciája.
Budapest, 2004)
5. Demeter P, Várdi Visy K, Sike R, Tóth GT, Novák
J, Gyulai N, Magyar P.
Relationship between severity of GERD and daytime
sleepiness.
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 46.
Nagygyulése, Balatonaliga, 2004)
Más témával kapcsolatos eloadások:
1. Bak G, Besznyák Gy, Demeter P, Szilágyi E.
Az idoskori hypertonia kezelése napjainkban.
(Belgyógyász Vándorgyulés, Szolnok 1992)
2. Bak G, Besznyák Gy, Demeter P.
WPW és LGL syndroma klinikai jelentosége.
(A Magyar Belgyógyász Társaság Dél-Magyarországi
Decentrumának Várdorgyulése,1993)
58
3. Demeter P, Besznyák Gy, Horvát Gy, Kovács L.
Helicobacter pylori szuréssel szerzett tapasztalataink.
(A Magyar Belgyógyász Társaság Dél-Magyarországi
Decentrumának Vándorgyulése,1993)
4. Kovács L, Horvát Gy, Demeter P, Besznyák Gy.
Az ulcusbetegség kezelésének modern szemlélete.
(Heves Megyei Orvos-Gyógyszerész Napok, 1993, Eger)
5. Demeter P, Horvát Gy, Kovács L, Besznyák Gy.
A Helicobacter szerepe a fekélybetegségben.
(Heves Megyei Orvos-Gyógyszerész Napok 1994)
6. Besznyák Gy, Kovács L, Horvát Gy, Demeter P.
Vastagbél polypectomia, mint a colon carcinoma
preventioja.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 36. Nagygyulése,
Balatonaliga, 1994)
7. Siket F, Demeter P, Székely Gy.
Cardiac complications of upper gastrointestinal endoscopy.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 38. Nagygyulése,
Balatonaliga, 1996)
8. Demeter P, Tóth GT, Székely Gy.
Az IBD munkacsoport és ambulancia koncepciója és
felépítése. (A gyulladásos bélbetegség - IBD -
diagnosztikus csapdái, Budapest, 1997)
9. Székely Gy, Demeter P.
Regionális gasztroenterológiai ellátás. Multidiszciplináris
modell a gyulladásos bélbetegségek gondozásában.
(Szent János Kórház, Centenáriumi Tudományos Napok,
Budapest, 1998)
59
10. Tamás K, Polgár M, Almási Gy, Demeter P, Berczi L.
Invaziv vizsgálatok létjogosultsága és terápiás
konzekvenciája gyermekkori recidiváló epigasztrialis
panaszok esetében.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Gyermek-
gasztroenterológiai Szekciójának Tudományos Ülése,
Harkány, 1998)
11. Demeter P.
Helicobacter pylori: Múlt, Jelen, Jövo. A non- invaziv
diagnosztika problémái.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság és a Szent János
Kórház Tudományos ülése. Budapest, 1999)
12. Demeter P.
IBD- hagyományos ajánlások, új kutatási irányzatok.
(A gasztroenterológia aktuális kérdései. A Byk Gulden
Gyógyszergyár és a Praxis folyóirat Tudományos Ülése,
1999. Budapest)
13. Demeter P, Sike R, Szilvás Á, Székely Gy.
Az ischaemiás colitis diagnosztikai problémái.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 41. Nagygyulése,
Balatonaliga, 1999)
14. Demeter P, Székely Gy., Szilvás Á., Farkas E., Sági S.,
Rajnai V., Kiss S.
Psoas abscess mimicking coxitis in Crohn’s disease.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2000)
60
15. Siket F, Tóth G.T, Demeter P, Kiss S, Székely Gy.
Massive bleeding caused by duodenal varicosity in hepatic
cirrhosis.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2000)
16. Kovács Cs, Demeter P, Székely Gy, Polgár M, Vadász
G, Veress J, Sápi Z.
A felnottkori glutén-sensitiv enteropathia diagnosztikus
nehézségei.
(A Magyar Belgyógyász Társaság Nagygyulése, Budapest,
2000)
17. Demeter P, Székely Gy, Szilvás Á, Kiss S, Sági S,
Farkas E.
Differenciál diagnosztikai problémát okozó
gasztroenterológiai esetek.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság, A Magyar
Ultrahang Társaság és a Szent János Kórház Tudományos
Bizottságának ülése, Budapest, 2000.)
18. Demeter P.
A refluxbetegség modern szemlélete, kezelése és a korszeru
eredmények gyakorlati alkalmazása a család-orvosi
praxisban.
(A Szolnok Megyei Háziorvosok Szövetségének
továbbképzo konferenciája, 2001)
19. Demeter P.
Az obstipatio korszeru kezelése orvosi szemmel.
(FAKOOSZ X. Jubileumi Kongresszus, Siófok, 2001)
61
20. Demeter P.
Non-steroid kezelés gasztroenterológus szemmel.
(Vállakozó háziorvosok IX. Országos Kongresszusa,
Ráckeve, 2001)
21. Sike R, Bíró G, Sápi Z, Demeter J, Sági S, Kiss S,
Gödény M, Demeter P, Székely Gy.
Gasztrointesztinális tüneteket okozó retroperitoneális
schwannoma bemutatása egy eset kapcsán.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2001)
22. Belso N, Demeter P, Kiss K, Rihmer Z, Sike R.
Affektív betegségek patognosztikus jelentose
gyulladásos bélbetegségekben, különös tekintettel a
colitis ulcerosára.
(Magyar Psychiátriai Társaság Naggyulése, Budapest,
2002)
23. Demeter P, Újszászy L, Tóth GT, Sike R, Grenda A,
G. Kiss Gy, Novák J, Gurzó Z.
Az X-Prep oldat és a Na-Picosulphat (Guttalax)
effektivitásának és tolerálhatóságának összehasonlítása
colonoscopos elokészítés során. Multicentrikus, prospektív,
randomizált vizsgálat.
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2002)
24. Novák J, Csiki Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P,
Sipka S.
Is it any correlation between Helicobacter pylori infection
and Schönlein-Henoch purpura?
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2002)
62
25. Tóth GT, Rábai K, Demeter P, Székely Gy, Kiss S,
Veress J, Tóth V, Sápi Z, Molnár Zs, Rajnai V.
Gastric carcinoid: a rare form of gastrointestinal carcinoid
of a 51-year-old patient.
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2002)
26. Sike R, Kovács R, Rajnai V, Tóth G, Polgár M, Tóth
GT, Demeter P, Székely Gy.
Celiac disease transformed into T cell lymphoma (case
report).
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,
Balatonaliga, 2002)
27. Demeter P.
Az IBD és a terhesség. Szakmai és szervezési feladatok.
(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon
Szekciójának tudományos ülése, Budapest 2003)
28. Takáts A, Csiki Z, Novák J, Sebesi J,Gurzó Z,
Demeter P.
Effect of Trimebutine (TMB) on oro-cecal tranzit time
in IBS.
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 45.
Nagygyûlése, Balatonaliga, 2003)
29. Sike R, Demeter P.
Új utak a colonoscopos elõkészítésben.
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon
Szekciójának tudományos ülése, Szekszárd, 2004)
63
30. Tóth GT, Demeter P, Vincze É, Vadász G.
Az ischaemiás colitis pathophysiológiája,
endoszkópos diagnosztikája és terápiás lehetõségei.
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon
Szekciójának tudományos ülése, Szekszárd, 2004)
31. Tóth GT, Demeter P, Sike R.
Klinikai vizsgálat a BMI és GERD súlyosságának
korrelációjáról.
(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 46.
Nagygyûlése, Balatonaliga, 2004)
64
12. IRODALOMJEGYZÉK
1 Olson EJ, Moore WR, Morgenthaler TI, Gay PC, Staats
BA. Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome. Mayo
Clin Proc 2003;78:1545-52.
2 Ayappa I, Rapaport DM. The upper airway in sleep:
physiology of the pharynx. Sleep Med Rev 2003;7:9-33.
3 Schellenberg JB, Maislin G, Schwab RJ. Physical
findings and the risk for obstructive sleep apnea: the
importance of oropharyngeal structures. Am J Respir Crit
Care Med 2000;162:740-48.
4 Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemoilogy of
obstructive sleep apnea: a population health perspective.
Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39.
5 Kim HC, Young T, Matthews CG, Weber SM,
Woodward AR, Palta M. Sleep-disordered breathing and
neurophysiological deficits: a population-based study. Am
J Respir Crit Care Med 1997;156:1813-19.
6 Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective
study of the association between sleep-disordered
breathing and hypetension. N Engl J Med 2000;342:1378-
84.
7 Adlahka A, Shepar JW Jr.. Cardiac arrhythmias during
normal sleep and and in obstructive sleep apnea syndrome.
Sleep Med Rev 1998;2:45-60.
8 Várdi Visy K. Légzészavarok alvás alatt. 1. kiad.
Budapest: Medicina,1996:19-21.
65
9 Kahrilas PJ, Doods WJ, Hogan WJ, Kern M, Arndorfer
RC, Reece A. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic
esophagitis. Gastroenterology 1986;91:897.
10 Mittal RK, Holloway RH, Penagini R, Blackshaw LA,
Dent J. Transient lower esophageal sphincter relaxation.
Gastroenterology 1995;109:601.
11 Holloway RH, Kocyan P, Dent J. Provocation of
transient lower esophageal sphincter relaxation by meals
in patients with symptomatic gastroesophageal reflux. Dig
Dis Sci 191;36:1034.
12 Klauser AG, Schindlebeck NE, Müller-Lisner SA.
Symptoms of gastro-esophageal reflux disease. Lancet
1990;335:205.
13 Jacob P, Kahrilas PJ, Vanagunos A. Peristaltic
dysfunction associated with non-obstructive dysphagia in
reflux disease. Dig Dis Sci 1990;35:939.
14 Brzana RJ, Koch KL. Gastroesophageal reflux disease
presenting with intractable nausea. Ann Intern Med
1997;126:704.
15 Richter JE. Approach to the patient with non-cardiac
chest pain. In: Yamada T ed. Textbook of
gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincot,
1995:648.
16 Harding SM, Sontag SJ. Asthma and gastroesophageal
reflux. Am J Gastroenterol 2000;95:S23.
66
17 Irwin RS, Richter JE. Gastroesophageal reflux and
cough. Am J Gastroenterol 2000;95:S39.
18 Wong RKH, Hanson DG, Waring PJ, Shaw G. ENT
manifestations of gastroesophageal reflux. Am J
Gastroenterol 2000;95:S15.
19 Lazarchik DA, Filler SJ. Dental erosion: predominant
oral lesion in gastroesophageal reflux disease. Am J
Gastroenterol 2000;95:S33.
20 Armstrong D. Endoscopic evaluation of gastro-
esophageal reflux disease. Yale J Biol Med 1999;72:93-
100.
21 Lonovics J, Simon L. A GERD definíciója,
epidemiológiája és klasszifikációja. In: A
gastrooesophagealis reflux betegség (GERD)-
emésztorendszeri és más szervrendszeri megjelenési
formák. Szerk.: Simon L., Lonovics J., Tulassay Zs.,
Wittman T. AstraZeneca Könyvtár 1.kiad.,Budapest.
2003, 17–18. old.
22 Savary M, Miller G. The esophagus: handbook and atlas
of endoscopy. Solothurn, Switzerland: Verlag Gassman;
1978. p. 135-42.
23 Lundell L, Dent J, Bennett J, Blum AL, Armstrong D,
Galmiche JP et al. Endoscopic assessment of esophagitis:
clinical and functional correlates and further validation of
Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-80.
67
24 Dantas RO, Aben-Athra CG. Aspects of sleep effects on
the digestive tract. Arq Gastroenterol 2002;39:55-59.
25 Kahrilas PJ, Dodds WJ, Dent J, Haeberle B, Hogan WJ,
Arndorfer RC. Effect of sleep, spontaneous
gastroesophageal reflux, and a meal on upper esophageal
sphincter pressure in normal human volunteers.
Gastroenterology 1987;92:466-71.
26 Lichter I, Muir RC. The pattern of swallowing during
sleep. Electroencephalogr Clin Neurophysiol
1975;38:427-32.
27 Kuna ST, Smickley JS, Vanoye CR. Respiratory-related
pharyngeal constrictor muscle activity in normal human
adults. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1991-99.
28 Castiglione F, Emde C, Armstrong D, Schneider C,
Bauerfeind P, Stacher G at al. Nocturnal esophageal motor
activity is dependent on sleep stage. Gut 1993;34:1653-59.
29 Holloway RH. Esophageal body motor response to
reflux events: secondary peristalsis. Am J Med
2000;108:20S-26S.
30 Avots-Avotins AE, Ashworth WD, Stafford BD, Moore
JG. Day and night esophageal motor function. Am J
Gastroenterol 1990;85:683-85.
31 Parischa JP. Effect of sleep on gastroesophageal
physiology and airway protective mechanism. Am J Med
2003;115:114-118.
68
32 Stacher G, Presslich B, Starker H. Gastric acid secretion
and sleep stages during natural sleep. Gastroenterology
1975;68:1449-55.
33 Elsenbruch S, Orr WC, Harnish MJ, Chen JD.
Disruption of normal gastric myoelectric functioning by
sleep. Sleep 1999;22:453-58.
34 Goo RH, Moore JG, Greenberg E, Alazraki NP.
Circadian variation in gastric emptying of meals in
humans. Gastroenterology 1987;93:515-18.
35 Helm JF, Dodds WJ, Hogan WJ. Salivary response to
esophageal acid in normal subjects and patients with
reflux esophagitis. Gastroenterology 1987;93:1393-97.
36 Helm JF. Esophageal acid clearance. J Clin
Gastroenterol 1986;8:5-11.
37 Orr WC, Robinson MG, Johnson LF. Acid clearance
during sleep in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig
Dis Sci 1981;26:423.
38 Thie NM, Kato T, Bader G, Montplaisir JY, Lavigne
GJ. The significance of saliva during sleep and the
relevance of oromotor movements. Sleep Med Rev
2002;6:213-27.
39 Helm JF, Dodds WJ, Pelc LR, Palmer DW, Hogan WJ,
Teeter BC. Effect of esophageal emptying and saliva on
clearance of acid from the esophagus. N Engl J Med
1984;310:284.
69
40 Khoury RM, Camacho-Lobato L, Katz PO, Mohiuddin
MA, Castell DO. Influence of spontaneous sleep positions
in nighttime recumbent reflux in patients with
gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol
1999;94:2069-73.
41 Babka JC, Hager GW, Castell DO. The effect of body
position on lower esophageal sphincter pressure. Am J Dig
Dis 1973;18:441-42.
42 Katz LC, Just R, Castell DO. Body position affects
recumbent postprandial reflux. J Clin Gastroenterol
1994;18:280-83.
43 Shay SS, Conwell DL, Mehindru V, Hertz B. The effect
of posture on gastroesophageal reflux frequency and
composition during fasting. Am J Gastroenterol
1996;91:54-60.
44 Stiennon O. The longitudinal muscle in esophageal
disease. Madison, WI: WRS Press, 1985.
45 Herr J, Alamo CA. Chronic cough, sleep apnea and
gastroesophageal reflux disease. Chest 2001;120:1036-37. 46 Demeter P, Várdi Visy K. A gastrooesophagealis reflux
betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolata. LAM
2003;13:439-44.
47 Knox J, Jarvis D, Walter EH. ECRHS II Steering
Committee. The European Community Respiratory Health
Survey II. Eur Respir J 2003;21:556.
70
48 Teramoto S, Sudo E, Ohga E. Impaired swallowing
reflex of patients with obstructive sleep apnoe syndrome.
Chest 1999;116:17-21.
49 Teramoto S, Kume H, Ouchi Y. Nocturnal
Gastroesophageal Reflux: symptom of Obstructive Sleep
Apnea Syndrome in association with impaired
swallowing. Chest 2002;122:2266-67.
50 Teramoto S, Ohga E, Matsui H, Matsuse T, Ouchi Y.
Obstructive sleep apnea syndrome may be a significant
cause of gastroesophageal reflux disease in older people. J
Am Geriatr Soc 1999;47:1273-74.
51 Gislason T, Janson C, Vermieire P, Plaschke P,
Bjornsson E, Gislason et al. Respiratory symptoms and
gastroesophageal reflux: a population based study of
young adults in three European conuntries. Chest
2002;120:158-63.
52 Janson C, Gislason T, De Backer W. Prevalence of
sleep disturbances among young adults in three European
countries. Sleep 1995;18:589-97.
53 Janson C, De Backer W, Gislason T. Increased
prevalence of sleep disturbances and daytime sleepiness in
subjetect with bronchial asthma. Eur Resp J 1996;9:2132-
38.
54 Green BT, Broughton WA, O’Connor JB. Marked
improvement in nocturnal gastroesophageal reflux in large
cohort of patients with obstructive sleep apnea treated with
71
continuous positive airway pressure. Arch Intern Med
2003;163:41-45.
55 Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Obstructive sleep apnea
and gastroesophageal reflux. Am J Med 2000;6:120S-25S.
56 Penzel T, Becker HF, Branderburg U, Labunski T,
Pankow W, Peter JH. Arousal in patinets with gastro-
esophageal reflux and sleep apnoea. Eur Respir J
1999;14:1266-70.
57 Shoenut JP, Yamashiro Y, Orr WC, Kerr P, Micflikier
AB, Krygewr MH. Effect of sever GER on sleep stage in
patients with aperistaltic esophagus. Dig Dis Sci
1996;41:372-76.
58 Suganuma N, Shigedo Y, Adachi H, Watanabe T,
Kumano-Go T, Terashima K, et al. Association of
gastroesophageal reflux disease with weight gain and
apnea, and their disturbance on sleep. Psychiatry Clin
Neurosci 2001;55:255-56.
59 Senior Brent A, Khan M, Schwimmer C, Rosenthal L,
Benninger M. Gastroesophageal reflux and obstructive
sleep apnea. Laryngoscope 2001;111:2144-46.
60 Foresman BH. Sleep-related gastrooesophageal reflux. J
Am Osteopath Assoc 2000;100:S7-10.
61 Wolf S, Furman Y. Sleep Apnea and Gastroesophageal
Reflux Disease. Ann Intern Med 2002;136:490-91.
72
62 Green BT, Broughton W, O’Connor JB. Marked
improvement in Nocturnal Gastroesophageal Reflux in a
Large Cohort of Patients with Obstructive Sleep Apnea
treated with Continuous Positive Airway Pressure. Arch
Intern Med 2003;163:41-45.
63 Orr WC, Elsenbruch S, Harnish MJ, Johnson LF.
Proximal migration of esophageal acid perfusions during
waking and sleep. Am J Gastroenterol 2000;95:37-42.
64 Orr WC. Sleep and gastroesophageal reflux: what are
the risks? Am J Med 2003;115:109S-13S.
65 Prado GF, Allen RP, Trevisani VM, Toscano VG,
Earley CJ. Sleep disruption in systemic sclerosis
(scleroderma) patients: clinical and polysomnographic
findings. Sleep Med 2002;3:341-45.
66 Leodolter A, Kulig M, Nocon, M, Vieth M, Lindner D,
Labenz J et al. Esomeprazole therapy improves sleep
disorders in patients with gastroesophageal reflux disease
(GERD): A report from the ProGERD study.
Gastroenterology 2003;124:A-226 [abstract S1585].
67 Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS, Spechler SJ.
Nighttime heartburn is an under-appreciated clinical
problem that impacts sleep and daytime function: the
results of a Gallup survey conducted on behalf of the
American Gastroenterological Association. Am J
Gastroenterol 2003;98:1487-93.
73
68 Halász P, Janszky J. Alvászavarok. Füredi J (szerk.): A
pszichiátria magyar kézikönyve, Medicina, Budapest,
1998, 388-404.
69 Roth T, Roehrs TA: Etiologies and sequele of excessive
daytime sleepiness. Clin Ther 1996;18(4):562-76.
70 Vizi J, Novák M. Alvászavarok elofordulás szomatikus
és pszichés betegségekben. Háziorvosi Továbbképzo
Szemle 1998;2:81-83.
71 Hossain JL, Saphiro CM. The prevalnce, cost
implications and management of sleep disorders: an
overview. Sleep Breath 2002;6:85-102.
72 International Classification of Sleep Disorders, revised:
Diagnostic and coding manual. Rochester, Minnesota:
American Sleep Disorders Association, 1997
73 Sleep-related breathing disorders in adults:
recommendations for syndrome definition and
measurement techniques in clinical research: the report of
an American Academy of Sleep Medicine Task Force.
Sleep 1999;22:667-89.
74 Johns MW. A new method for measuring daytime
sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep
1991;14:540-45.
75 Johns MW. Reliability and factor analysis of the
Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1992;15:376-81.
74
76 Johns MW. Sleepiness in different situations measured
by the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1994;17:703-10.
77 Tasali E, Van Cauter E. Sleep-disordered breathing and
the current epidemic of obesity: consequence or
contributing factor? Am J Respir Crit Care Med
2002;165:562-63.
78 Peppard E, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J.
Longitudinal study of moderate weight change and sleep-
disordered breathing. JAMA 2000;284:3015-21.
79 Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Ten Have T, Rein J,
Vela-Bueno A et al. Prevalence of sleep disordered
breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit
Care Med 2001;163:608-13.
80 Mohsenin V. Gender differences in the expression of
sleep-disordered breathing: role of upper airway
dimensions. Chest 2001;120:1442-47.
81 Young T, Evans L, Finn L, Palta M. Estimation of the
clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome
in middle-aged men and women. Sleep 1997;20:705-06.
82 Teramto S, Yamamoto H, Ouchi Y. Gastroesophageal
reflux common in patients with sleep apnea rather than
snorers without sleep apnea. Chest 2003;124:767.
83 Valipour A, Makker HK, Hardy R, Emegbo S, Toma T,
Spiro SG. Symptomatic gastroesophageal reflux in
subjects with breathing sleep disorder. Chest
2002;121:1730-33.
75
84 Konermann M, Radu HJ, Teschler H, Rawert B,
Heimbucher J, Sanner BM. Interaction of sleep
disturbances and gastroesophageal reflux in chronic
laryngitis. Am J Otolaryngol 2002;23:20-26.
85 Kerr P, Shoenut JP, Steens RD, Millar T, Micflikier AB,
Kryger MH. Nasal continuous postive airway pressure. A
new treatment for nocturnal gastroesophageal reflux? J
Clin Gastroenterol 1993;17:276-80.
86 Diaz S, Esteban E, Piro JM, Prados G, Villasante C.
Utility of CPAP in gastroesophageal reflux [letter]. Chest
1990; 97:1275. 87 Demeter P, Várdi Visy K, Sike R., Tóth GT, Gyulai N,
Magyar P. The relationship of obstructive sleep apnea and
gastroesophageal reflux disease. Z Gastroenterol
2003,41,16abstr.
88 Falk GW. Barret’s esophagus. Gastroenterology
2002;122:1569-91.
89 Orr WC, Robinson MG, Johnson LF. The effect of
esophageal acid volume on arousals from sleep and acid
clearance. Chest 1991;99:351-54.
90 Thach BT. Maturation and transformation on reflexes
that protect the laryngeal airway from liquid aspiration
from fetal to adult life. Am J Med 2001;111:69S-77S.
91 Orr WC. Sleep issues in gastroesophageal reflux
disease: beyond simple heartburn control. Rev
Gastroenterol Disord 2003;3:S22-S29.
76
92 Farup C, Kleinman L, Sloan S, Ganoczy D, Chee E,
Lee C et al. The impact of nocturnal symptoms associated
with gastroesophageal reflux disease on health-related
quality of life. Arch Intern Med 2001;161:45-52.