Approfondimento clinico dei tumori urologici in particolare della vescica, nuove linee di indirizzo per

la diagnosi, stadiazione e cura

Dott Marcello TUCCISCDU Oncologia Medica

AOU S. Luigi Gonzaga Orbassano

Drug development and approval in GU Cancers

Il tumore della vescica è la nona neoplasia più frequente nel mondo. Il tasso di incidenza standardizzato nel mondo è di 10,1 per 100.000 uomini e di 2,5 per 100.000 donne.

In Europa la più alta incidenza è stata riportata nelle regioni orientali (22,4 negli uomini e 4,1 nelle donne) e nelle regioni meridionali (33,1 negli uomini e 5,8 nelle donne).

L’incidenza del tumore della vescica, dopo una fase di crescita a metà degli anni Novanta, sembra essersi stabilizzata mentre la mortalità è in costante riduzione.

EPIDEMIOLOGIA

Il fumo di sigaretta è sicuramente il fattore di rischio più riconosciuto per il carcinoma vescicale ed una chiara relazione causa-effetto è stata stabilita.

Il fumo di sigaretta è stato riconosciuto come agente causale del carcinoma vescicale in grado di causare il 50-65% dei casi negli uomini e il 20-30% nelle donne.

L’incidenza di carcinoma vescicale è direttamente correlata alla durata ed al numero di sigarette fumate.

FATTORI DI RISCHIO

Gli agenti chimici occupazionali rappresentano il secondo più importante fattore di rischio per il carcinoma vescicale essendo responsabili di circa il 20-25% dei casi di carcinoma vescicale.

Le sostanze principalmente coinvolte sono i derivati del benzene e le arilamine.

Le professioni nelle quali la esposizione a queste sostanze è più frequente sono quelle in cui vengono utilizzati coloranti, gomme, tessili, vernici, cuoio e prodotti chimici.

FATTORI DI RISCHIO

Il carcinoma vescicale infiltrante e in particolare il carcinoma a cellule squamose può essere direttamente correlato alla presenza di infezioni urinarie croniche.

In Africa del Nord e nell’Asia orientale la maggior parte dei carcinomi vescicali sono causati dalla Schistosomiasi.

Questa infezione è responsabile di circa il 10% dei carcinomi vescicali nei paesi in via di sviluppo e del 3% dei casi globali.

FATTORI DI RISCHIO

QUANDO SOSPETTARE UN TUMORE UTOTELIALE?

• Macroematuria spesso l’unico segno.

• Sintomi irritativi persistenti: – Stranguria

– Pollachiuria

– Urgenza minzionale

• Ritenzione urinaria acuta tumori in prossimità del collo vescicale.

• Algie pelviche malattia localmente avanzata.

1) ECOGRAFIA RENO-VESCICALE• Difetti di riempimento pielici e vescicali.

• Lesioni vegetanti e polipi.

• Idronefrosi (dilatazione del bacinetto renale, eventualmente estesa ai calici renali e all’uretere - idroureteronefrosi).

1) CITOLOGICI URINARI (3 campioni): operatore

dipendente e influenzabile da concomitanti:

• Infezioni vie urinarie.

• Calcoli.

• Scarso campione cellulare.

ITER DIAGNOSTICOEsami di I livello

1) URO-TC a strato sottile con mdc

1) RM con mdc: alternativa alla TC in caso di controindicazioni

(allergia al mdc, gravidanza…), complementare in caso di TC non dirimente per una più accurata definizione dei tessuti molli.

1) URETEROCISTOSCOPIA: permette di visualizzare le lesioni

sospette e procedere con una resezione endoscopica (TUR).

ITER DIAGNOSTICOEsami di II livello

FISH test UroVysion

• Esame di II livello, utile in caso di riscontro di atipie lievi-moderate alla citologia urinaria standard, di dubbia interpretazione.

• Ricerca delle anomalie cromosomiche tipiche delle cellule uroteliali neoplastiche (cromosomi 3, 7, 17 e il locus 9p21).

• Si basa sul legame (ibridazione) di piccoli tratti di DNA specificamente complementari (sonde) alla zona del cromosoma da mettere in evidenza.

• Falsi positivi: • Atipie post attiniche (persistono per anni).

• Cellule reattive (riconosciute però come benigne alla citologia standard) .

Savic S., Bubendorf L. Common Fluorescence In Situ Hybridization Applications in Cytology.

Arch Pathol Lab Med. 2016 Aug 4. DOI: 10.5858/arpa.2016-0202-RA

• Manovra chirurgica in anestesia locale.

• Intento diagnostico, stadiativo e talvolta terapeutico.

• Asportazione della porzione esofitica della lesione, della base d’impianto (compresa la tonaca muscolare) e dei margini circostanti.

• In caso di neoplasie del trigono o del collo vescicale sono indicati prelievi bioptici anche in uretra prostatica (rischio di localizzazioni >10%).

ITER DIAGNOSTICOResezione endoscopica (TUR)

DIAGNOSI

In caso di malattia muscolo invasiva, per definire il miglior iter terapeutico, è necessario completare la stadiazione con:

• TC torace + addome + pelvi con mdc.

• RM torace + addome + pelvi con mdc (se

controindicazioni alla TC o esame non dirimente).

• Imaging encefalico e scintigrafia ossea TB solo in presenza di sintomi.

• PET con 18FDG non raccomandata.

STADIAZIONE

PET 18FDG

• Tradizionalmente poco utilizzata nella diagnostica dei tumori uroteliali:– L’eliminazione del tracciante con le urine rende le immagini difficili da

interpretare in questo distretto.

• Piccoli studi prospettici hanno mostrato risultati discordi, in particolare per la ricerca delle metastasi linfonodali.

• Una metanalisi ha riportato una sensibilità dell’82% e una specificità dell’89% nell’identificazione di metastasi linfonodali e viscerali (superiore alla TC con mdc solo per le localizzazioni scheletriche).

Lu YY, Chen JH, Liang JA, et al. Clinical value of FDG PET or PET/CT in urinary bladder cancer: A systemic review and meta-analysis. Eur J Radiol. 2012 Sep;81(9):2411-6. doi: 10.1016/j.ejrad.2011.07.018. Epub 2011 Sep 6.

PET 18FDG

• Linee guida nazionali (AIOM) ed europee (EAU) non raccomandano l’impiego rutinario della PET 18FDG né nella stadiazione né nel follow-up. TC e RM rimangono gli esami di prima scelta.

• Le linee guida americane (NCCN) aprono a possibili impieghi:– Stadiazione e definizione della resecabilità chirurgica in pazienti

selezionati con ≥T2

– Follow-up di pazienti con ≥T2 in caso di dubbia recidiva e/o metastasi all’imaging tradizionale.

STADIAZIONE TNM – WHO 2009

Papilloma

PUNLMP (neoplasia papillare uroteliale a basso grado di potenzialità maligna)

Carcinoma uroteliale di basso grado (G1-G2)

Carcinoma uroteliale di alto grado (G2-G3)

GRADING WHO 2004

T N M

Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3-T4a N0 M0

Stadio IV T4bQualsiasi TQualsiasi T

N0N1-N3Qualsiasi N

M0M0M1

STADIAZIONE TNM – WHO 2009

I tipi istologici più frequenti nel carcinoma vescicale sono:- Carcinoma uroteliale o a cellule transizionali- Adenocarcinoma- Carcinoma a cellule squamose- Carcinoma a piccole cellule

Più del 90% dei tumori uroteliali origina dalla vescica, l’8% dalla pelvi renale ed il rimanente 2% prende origine dall’uretere o dall’uretra.

ISTOLOGIA

In occidente la maggior parte dei carcinomi vescicali sono carcinomi a cellule transizionali mentre il carcinoma a cellule squamose e l’adenocarcinoma rappresentano il 5% e il 2% di questi tumori.

L’adenocarcinoma origina più frequentemente dalla cupola vescicale da residui dell’uraco ma può anche originare dal trigono.

Il carcinoma epidermoidale o a cellule

ISTOLOGIA

CATEGORIE DI RISCHIO• Basso: lesione unica, Ta, G1, diametro <3 cm.

• Intermedio: : Ta-T1, G1-2, multifocalità, diametro >3cm.

• Alto: : multifocalità, alto tasso di recidiva, stadio T1, grado G3, CIS

MALATTIA NON MUSCOLO INVASIVA

Re-TUR: fondamentale per il rischio di malattia residua T1 (33-53%) e di sottostadiare una malattia muscolo invasiva (4-25%) se:

• Iniziale resezione incompleta.

• Neoplasia di alto grado.

• Diametro neoformazioni >3cm.

• Campionamento della tonaca muscolare alla TUR non sufficiente.

Da effettuare a 2-8 settimane dalla TUR.

TRATTAMENTO MALATTIA NONMUSCOLO INVASIVA

Singola instillazione di chemioterapico:• Riduce dell’11.7% il tasso di recidive nei primi 24 mesi.

• Chemioterapico a scelta tra: Epirubicina, Doxorubicina, Mitomicina C (efficacia sovrapponibile).

• Entro 6 ore dalla TUR

Instillazione di chemioterapico addizionale:• Può essere presa in considerazione nei tumori a rischio

intermedio (schedule e durata variabili).

TRATTAMENTO MALATTIA NONMUSCOLO INVASIVA

Instillazione con BCG (Bacillo di Calmette-Guerin):

• Rischio intermedio: prendere in considerazione terapia per 12 mesi in alternativa all’instillazione addizionale di chemioterapico.

• Rischio alto: prendere in considerazione terapia per 36 mesi

• EFFETTI COLLATERALI (frequenti ma di solito modesti e transitori):

– Cistiti con pollachiuria e stranguria

– Sintomi simil-influenzali

TRATTAMENTO MALATTIA NONMUSCOLO INVASIVA

TRATTAMENTO NEOPLASIE VESCICALI NON INFILTRANTI

Spectrum of Bladder Cancer

Bladder Cancer

Muscle Invasive

30%

Metastatic (10%)

+ 15% - Musc invasive

Non Muscle

Invasive 60%

50%

Recurs

Spectrum of Bladder Cancer

Radical Cystectomy with pelvic lymph

node dissection is the “gold standard”

of treatment for localized muscle

invasive bladder cancer.

Treatment of Invasive Bladder CancerEradication of local disease

Bladder Cancer: survival after cystectomy

Radical Cystectomy in the Treatment of

Invasive Bladder Cancer: Long-Term Results

in 1,054 Patients.Stein, J. P. et al. J Clin Oncol 2001

Stein, J. P. et al. J Clin Oncol; 19:666-675 2001

Recurrence-free survival and overall survival in 1,054 patients after radical cystectomy stratified by pathologic stage and lymph node status

Bladder cancer:

5 yr survival after cystectomy

Cystectomy results stable over 3 decades

Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

Treatment of Invasive Bladder Cancer

Elimination of potential micro-metastases

Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy

Perioperative chemotherapy

Neoadjuvant chemotherapy: randomized trials

Grossman HB, NEJM 2003

Two sided p=0.06

SWOG Intergroup Trial (n=317)

EORTC/MRC Overall Survival (n=976)

Hall RR, ASCO 2002, abst 710

Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration

11 Trials: Overall Survival

Eur Urol. 2005 Aug;48(2):202-5

SWOG Intergroup Overall Survival (n=317)

Grossman HB, NEJM 349: 859-66, 2003

International phase III trial assessing

neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and

vinblastine chemotherapy for muscle-invasive

bladder cancer: long-term results of the BA06

30894 trial.International Collaboration of Trialists; Medical Research Council Advanced Bladder Cancer

Working Party (now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies

Group); European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract

Cancer Group; Australian Bladder Cancer Study Group; National Cancer Institute of Canada

Clinical Trials Group; Finnbladder; Norwegian Bladder Cancer Study Group; Club Urologico

Espanol de Tratamiento Oncologico Group, Griffiths G, Hall R, Sylvester R, Raghavan D,

Parmar MK.

J Clin Oncol 2011

The previously reported possible survival advantage of CMV is now

statistically significant at the 5% level. Results show a statistically

significant 16% reduction in the risk of death (hazard ratio, 0.84; 95%

CI, 0.72 to 0.99; P = .037, corresponding to an increase in 10-year

survival from 30% to 36%) after CMV.

Treatment patterns (n=7,161)

David KA, J Urol 2007

Trends in management

Siegel R, CA A Cancer J Clin 2012

Treatment patterns (n=5,692)

Reardon ZD, Eur Urol 2014

Probability of 5-year survival after cystectomy

Probability of 5-year survival after cystectomy

TOSSICITA’ DEL CISPLATINO

• NEFROTOSSICITA’: dose-limitante, necessaria valutazione della funzionalità renale prima dell’inizio della terapia (Clearance creatinina >60 ml/min). Necessaria abbondante idratazione ev e diuretici.

• NEUROTOSSICITA’: dose-dipendente. Possibili parestesie, iporiflessia, alterazione della propiocezione.

• OTOTOSSICITA’: acufeni e perdita dell’udito nelle alte frequenze.

• MIELOTOSSICITA’: anemia, leucopenia e piastrinopenia.

• DISGEUSIA.

TOSSICITA’ DEL CISPLATINO

• NAUSEA E VOMITO: farmaco altamente emetizzante (>90% dei pazienti). Necessaria profilassi antiemetica con anti 5HT3, anti NK1 e corticosteroidi.

• DISTURBI ELETTROLITICI: iposodiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia. Necessaria idratazione e supplemetazione elettrolitica ev.

• REAZIONI ALLERGICHE E ANAFILATTOIDI.

• RARE: • CARDIOTOSSICITA’: aritmie cardiache e infarto del miocardio.

• FLEBITE

• ALOPECIA

Bladder cancer is a disease of the elderly

Renal dysfunction and age

Who is elderly?

Geriatric Assessment

Does neoadjuvant chemotherapy have a role in the treatment of elderly patients with MIBC?

Neoadjuvant ChemotherapySurgical factors

HW Herr J Clin Oncol 2004

Adjuvant Chemotherapy in

Muscle-invasive Bladder Cancer

ADVANTAGES

o Accurate staging of the patient

o Selection of patients for adjuvant treatment based on the presence

of prognostic factors for relapse

o Micrometastases treated when they are really at a low volume

o No delays in the administration of the definitive treatment

BJUI, 2011

AN INTERVAL LONGER THAN 12 WEEKS

BETWEEN THE DIAGNOSIS OF MUSCLE

INVASION AND CYSTECTOMY IS

ASSOCIATED WITH WORSE OUTCOME IN

BLADDER CARCINOMA

Sanchez-Ortiz, R.F. et al. J Urol 2003

Sanchez-Ortiz, R.F. et al. J Urol 2003

Adjuvant Chemotherapy in

Muscle-invasive Bladder Cancer

DISADVANTAGES

o No marker lesion for assessment of chemosensitivity

o Relative delay in the treatment of micrometastases

o Comorbidities

o Difficulties

in intensity

administering the planned chemotherapy dose-

Donat et al AUA 2008. The impact of Postoperative Complications

On the Timing of Adjuvant Chemotherapy in Patients Undergoing

Radical Cystectomy (N=1142)

Complications within 90 days of surgery using a 5-grade system

Grade 1-

Grade 2-

Grade 3-

Grade 4-

Grade 5-

oral medication/bedside care

IV therapy, transfusion, hyperlimentation, enteral feedings intubation,

interventional radiology, or re-operative intervention organ resection

or chronic disability

death

•30% of pts experienced a grade 2-5 complication potentially interfere with

the

administration of adjuvant chemotherapy

N° pz

Trials Treatment Survival CT NOCTLogothetis 1988 62 71 CISCA YesSkinner 1991 47 44 CAP YesFreiha 1996 25 25 CMV Impact on DFSOtto 2001 55 53 MVEC NoStuder 1994 40 37 CDDP NoBono 1995 48 35 CM NoLehmann 2005 163 164 CM/MVEC No

Whath are Adjuvant Chemotherapy Data?

TRATTAMENTO NEOPLASIE VESCICALIMETASTATICHE

A plethora of targets

Perché scegliamo l’immunoterapia…

Sharma et al. Cell 2015

Migliore percentuale di sopravvivenza

dell’immunoterapia da sola o in

combinazione con targeted therapies

T-cell modulation via inhibition of PD-1 pathway

Immunotherapy in bladder cancer

Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

Immunotherapy in bladder cancer

Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

Agents under evaluation

Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

Novità ASCO GU Symposium 2016

Novità ASCO GU Symposium 2016

Novità ASCO GU Symposium 2016

Novità ASCO Meeting 2016

Novità ASCO Meeting 2016

Nuovi Protocolli

Non - Muscle Invasive Bladder Cancer

Muscle Invasive Bladder Cancer

Metastatic Bladder Cancer

Oncolytic virus Therapy:

• CG0070 • CAVATAK

Checkpoint Inhibitors:• Pembrolizumab

Cytokines:• ALT-801, a fusion of the

cytokine interleukin-2 (IL-2) and an antibody that recognizes peptides on the surface of tumor cells.

Checkpoint Inhibitors:• Atezolizumab

Oncolytic virus Therapy:

• Enadenotucirev

Checkpoint Inhibitors:• Pembrolizumab + Ramucirumab• Pembrolizumab + enadenotucirev• Pembrolizumab + PLX3397• Atezolizumab• Atezolizumab/Varlilumab• Durvalumab/tremelimumab• Durvalumab/tremelimumab + Poly ICLC • Nivolumab/Ipilimumab• Nivolumab/Ipilimumab + Cabozantinib

Monoclonal antibodies:• Rmucirumab• B 701 (anti FGFR3)• MK-6018 (targeting CEA)• HuMax®

TOSSICITA’ DA IMMUNOTERAPIA

Champiat S, Lambotte O, Barreau E et al.

Management of immune checkpoint blockade

dysimmune toxicities: a collaborative position paper.

Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. doi:

10.1093/annonc/mdv623. Epub 2015 Dec 28.

TOSSICITA’ DA IMMUNOTERAPIA

• Immunomediata, possono essere colpiti pressoché tutti gli organi o apparati:

– Polmonite

– Colite o diarrea

– Epatite

– Nefrite

– Endocrinopatie (tiroiditi, ipofisiti, surrenaliti….)

– Rush cutanei

– Etc..

• Trattamento a base di corticosteroidi os o ev e immunosoppressori (a seconda della gravità).

TOSSICITA’ DA IMMUNOTERAPIA

Champiat S, Lambotte O, Barreau E et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative

position paper. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. doi: 10.1093/annonc/mdv623. Epub 2015 Dec 28.