Post on 25-Jan-2019
APPROCCIO RAZIONALE ALLA
PRESCRIZIONE DELLA TERAPIA
CONTRACCETTIVA ORMONALE
Clinica Ostetrica e Ginecologica di Varese
Universita’ degli Studi dell’Insubria
ELEONORA ZAFFARONI
La Contraccezione Ormonale
La “pillola” rappresenta universalmente
la forma piu’ nota di contraccezione ormonale.
I COCs sono probabilmente tra i farmaci piu’
studiati e la loro tollerabilità e sicurezza sono provate:
possono essere assunti ininterrottamente
senza rischi in donne sane e non fumatrici per tutta
l’età riproduttiva fino alla menopausa.
Blumenthal et Al., Obstet Gynecol 2008
Entità del rischio di TVP
e contraccezione ormonale
Rischio di TVP nella popolazione
generale di donne in età fertile:
4-5/10.000 anno
Rischio di TVP in donne utilizzatrici
di e/p orali:
9-10/10.000 anno
Rischio di TVP in gravidanza:
29/10.000 anno
Rischio di TVP in puerperio:
300-400/10.000 anno
Samuelsson et al,Acta Obstet Gynecol Scand 2004
Silverstein et al, Arch Intern Med 1998
SOGC Clinical Practice Guideline 2010
Rischio di VTE nella donna durante E-P
• EP 6,3 : 10,000
Lidegaard O et al, 2009
Il rischio più elevato solo nel primo anno di uso
<1 aa: 4.17 (CI: 3.73-4.66)
1-4 aa: 2.98 (CI: 2.73-3.26)
>4 aa: 2.76 (CI: 2.53-3.02)
Il rischio non è uguale per tutti i contraccettivi
Il rischio non è uguale in tutte le donne
●Il rischio di VTE donne è dovuto soprattutto
all’effetto Etinilestradiolo dose
●I Progestinici possono modificare l’effetto
protrombotico degli estrogeni
La potenza biologica di EE puo’ essere 80/100 volte
superiore a quella di estradiolo : ELEVATO POTERE
BIOLOGICO DI EE.
ETINILESTRADIOLO: derivato da 17-beta-estradiolo. Ha
un gruppo etinilico in C17, che ne ritarda la clearance
epatica, prolungandone così l’emivita.
EFFETTI COLLATERALI:
1-aumento angiotensinogeno
2-aumento fibrinogeno, Fattore VIII ed altri enzimi della
cascata coagulativa con effetto trombofilico.
3-aumento di tutte le frazioni lipoproteiche plasmatiche e
quindi di tutte le frazioni lipidiche( ↑LDL, ↓HDL e sensibilità
periferica all’insulina)→effetto aterogeno.
150
5040
30 25 2015
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1960 1970 1980 1990 2000 2000 2001
High Dose
Low Dose
Very low Dose
EE
mcg
Rischio Relativo di CVD e COCs:
effetto estrogeno-dipendente dose correlato
RR ≥ 50 γ 30γ
IMA 4.7 1.6
STROKE 2.9 1.8
TVP 4.1 3.4
Lidegaard O.
( Am. J. Obstet. Gynecol. 1998)
RR non
significativo
Rischio TVP: CO very low dose
come o più sicuri dei CO low dose?
- CO very low dose sono
correlati ad una significativa
riduzione dell’attivazione dei
fattori della coagulazione.
- Allo stato attuale il dato
epidemiologico NON sembra
però confermare un
vantaggio dei very low dose
sul rischio CVD rispetto ai
low dose.
I dati della letteratura sono insufficienti e gli studi a
disposizione non distinguono tra very low dose e low dose!
CVD RR 50 mcg EE 30-40 mcg EE
20 mcg EE
IMA 4.7 1.6 1.2/O.92
STROKE 3.8 1.6 1.7
TVP 4.1 3.4 3.4
Lidegaard O. 1998, Khander YS, 2003
1-COCs con estrogeni naturali:
Klaira ®E2V + dienogest
2-Zoely ® estradiolo 1.5 mg +
NOMAC 2.5 mg 24/4 monofasica
ESTROGENI NATURALI
Ogni confezione da 28 cpr/die contiene:
• 2 x 3 mg E2V
• 5 x 2 mg E2V & 2 mg DNG
• 17 x 2 mg E2V & 3 mg DNG
• 2 x 1 mg E2V
• 2 placebo
●Attualmente ci sono evidenze sul minore impatto
sull’emostasi,sul profilo lipidico e glicemico
di COCs contenti estrogeni naturali rispetto a EE.
Effect of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17-β-oestradiol compared with one
containing levonorgestrel and Ethinilestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate Metabolism.
Ulla M. et Al., The European Journal of Reprod Health Care, December 2011.
●L’attivazione della bilancia emostatica non
ha alcun significato in donne sane in
assenza di fattori di rischio.
●Nessuno degli indici emostatici valutati
può essere definito un marker di TEV.
●Rischio di TEV per estrogeni naturali:
No dati epidemiologiciNECESSARI ULTERIORI STUDI
CON ALTRI ENDOPOINTS.
VANTAGGI DEI COCs con ESTROGENI NATURALI
1-MINOR IMPATTO METABOLICO
2-UTILIZZO IN DONNE IN PERIMENOPAUSA?
3-UTILIZZO IN DONNE CON IPERTENSIONE
ARTERIOSA BEN CONTROLLATA?
4-MINOR INCIDENZA DI TEV?
Tutto cio’ è ancora da dimostrare…
1° generazione
Estrani 19-norderivati
Pregnani 17-OH prog derivati
2° generazione
Gonani Testosterone derivati
3° generazioneDerivati del LNG
Noretisterone
Noretinodrel
Linestrenolo
Norgestrel
Levonorgestrel
Gestodene
Desogestrel
Norgestimato
COMPONENTE PROGESTINICA:
classificazione cronologica
Derivato dello spironolattone: Drospirenone
Agli inizi degli anni ’90 alcuni studi hanno evidenziato
un aumento del rischio di TEV in donne utilizzatrici di
E/P di III generazione (desogestrel e gestodene)
vs E/P II generazione (levonorgestrel):
CO II GENERAZIONE VS III
2^ generazione: 1.6 /10,000 donne/anno
3^ generazione: 3 / 10,000 donne/anno
•L’incremento di rischio assoluto associato all’uso
di EP è pari a 1-2 casi ogni 10,000 donne /anno!
RR 1.7 3^gen vs levonorgestrel
Meta-analisi -15 e 12 studi
Kemmeren, 2001, Hennessy , 2001
Rischio tromboembolico venoso
Progestinici III generazione- aumento della resistenza alla proteina C attivata? (ipotesi)
- 10-15% proteina S (non causale)
Ma è anche possibile un “prescribing bias”:
I CO di III generazione sono stati in passato ritenuti più
sicuri e quindi prescritti alle pazienti maggiormente
a rischio o a donne che avevano manifestato eventi
avversi con altre formulazioni (shifting bias)
Al momento della prima prescrizione
si raccomanda un contraccettivo a
minor rischio trombotico (PROGESTINICO
DI II GENERAZIONE) con 20-30 γ di EE
2008 Consensus Conference, Società Nazionale per le Linee Guida
Pill scare nel 2009: sospensioni improvvise
della terapia con COCs con conseguente aumento
delle gravidanze indesiderate, senza riduzione
del rischio di TVP.
DROSPIRENONE VS II
Pubblicati 2 studi che evidenziano ↑ rischio
di TEV in COC con DRSP (EE 30 + DRSP 3
mg) rispetto a uso di COC con LNG
Studio retrospettivo di coorte
Lideegard et al., 2009
Studio caso-controllo
Van Hylckama Vlieg et al., 2009
Rischio di TVP con DRSP sovrapponibile
a quello di tutti gli altri COCs
2007: STUDIO EURAS
55.000 donne, 7 nazioni (2000-2005)
Entità del rischio di TVP
e contraccezione con soli Progestinici
1-POP (progestin only pill)
●Cerazette®, desogestrel 75 mcg
schema di somministrazione in continuo.
● Norlevo®, levonorgestrel 1,5 mg in
unica somministrazione per
contraccezione d’emergenza.
2-IUD medicata con progestinico
Mirena®, levonorgestrel 20 mcg
Durata: 5 anni
4- Progestinico iniettabile sottocutaneo
Depoprovera® (Medrossiprogesterone Acetato
150 mg 1 fl i.m. ogni 12 settimane)
3- Impianto sottocutaneo con progestinico
Nexplanon®, etonorgestrel 68 mcg,
metabolita attivo del desogestrel
Durata: 3 anni
La contraccezione ormonale con soli progestinici
non è associata a un rischio
aumentato di TVP (anche quella d’emergenza).
RCOG Guidelines 2010:
Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception
July 2010
Meta-analisi di 8 studi osservazionali:
●l’uso di POPs e di IUD-LNG non è associato ad un
rischio aumentato di TVP.
●Il rischio potenziale di TVP per progestinici iniettabili
richede studi ulteriori.
BMJ, August 2012. Assessing the risk of venous
thromboembolic events in women taking
progestin-only contraception: a meta-analysis.
S Mantha senior staff haematologist et al.BMJ 2012
CONTRACCEZIONE CON PATCH:
NORGESTIMATO
EVRA ® :Rilascio transdermico/die:
- 150 µg norelgestromina
- 20 µg etinilestradiolo (EE)
VAGINAL RING:
ETONORGESTREL
NUVARING ®:Etonorgestrel 120 mcg
+
Etinilestradiolo (EE - 15 μg)
Evidenze: metodi contraccettivi sovrapponibili
a tutti gli altri COCs in relazione al rischio di TEV
Anello vaginale
Cerotto transdermico
• Interferenza con antiepilettici, alcuni psicofarmaci e
antibiotici
• Interferenza con metabolismo lipidico
• Interferenza con la composizione biliare
• Induzione della sintesi di alcuni fattori
della coagulazione
Shunt del metabolismo
di primo passaggio epatico
No effetti collaterali epato-indotti:
Medical Eligibility Criteria for OC
1. Nessuna restrizione
2. I benefici generalmente superano i rischi
3. I rischi generalmente superano i benefici
e deve essere usata solo come ultima scelta
4. Il rischio per la salute è inaccettabile e
non deve essere usatoWHO 1996
Nel 1996 l’Organizzazione Mondiale della Sanità
ha proposto uno schema di precauzioni/controindicazioni
all’uso della pillola, riconoscendo 4 categorie di pazienti.
BMI > 25
kg/m2
RR of VTE 1.52 in non OC/users
RR of VTE 7.01 in OC users
●Le ♀ obese che utilizzano COCs hanno un rischio RR ↑ di TEV rispetto
a ♀ obese non OC-users di circa 7 volte.
●Il RR è ↑ di 10 volte rispetto a donne non OC-users non obese.
Obesità
Fattore di rischio indipendente per CVD e VTE.
Donne obese che utilizzano CO combinati
sono a rischio aumentato di TEV rispetto
alle non utilizzatrici:
(Rosendaal, 2003; Nightingale, 2000; Abdollahi, 2003)
Obesità
In queste pazienti i contraccettivi
transdermici (cerotto) sono
controindicati a causa dell’effetto
reservoir esplicato dal tessuto
adiposo,che comporta un assorbimento
non ottimale del farmaco.
(WHO, 2004)
Fumo
1- CONTRACCEZIONE ORMONALE COMBINATA
Il rischio di TEV in ♀ fumatrici che assumono E/P è correlato
all’età e al numero di sigarette/die.
L’uso di COCs nelle forti fumatrici sembra incrementare il
rischio di TEV di 20 volte.
Linee Guida WHO 2004 e
UKMEC 2009 sovrapponibili
●La storia personale di eventi
trombotici pregressi è considerata
empiricamente una controindicazione
assoluta all’uso di EP (WHO RISCHIO 4).
●Le stime sul rischio di ricorrenza
di TEV in caso di uso di EP sono
poche dato che in queste donne vengono
consigliati metodi contraccettivi alternativi.
Studio prospettico di coorte su 215 donne in esiti di TVP:
-Rischio di ricorrenza di TVP 28/1000 donne anno
(pazienti che hanno assunto E/P dopo la trombosi)
-Rischio di ricorrenza di TVP di 12,9 per 1000 pz anno
(pazienti che non hanno assunto E/P).Christiansen et At., JAMA 2005
Precedente TEV
Familiarità per TEV
La storia familiare positiva per
trombosi venosa profonda o
embolia polmonare non controindica
l’uso della pillola estroprogestinica
(categoria di rischio 2)
WHO Update 2009
RCOG
UK Medical Elegibiliy Criteria
for contraception use 2005-2006
●L’uso di E/P in donne con un parente di
I grado di età < 45 anni con pregressa
TEV non è raccomandato,
indipendentemente dall’esecuzione o
meno di uno screening di laboratorio per
trombofilia (categoria di rischio 3).
RCOG
UK Medical Elegibiliy Criteria
for contraception use 2005-2006
Familiarità per TEV
Screening coagulativo pre-CO
a tutte le pazienti?
Indagare 2.250.000 donne
90.000 donne con alterazioni
del fattore V di Leiden
Negare la pillola a 90.000 portatrici
Prevenire 1 † per TVP
Trombofilie
COC Patch Ring pop
Known thrombogenic
mutations (e.g. Factor V
Leiden; prothrombin
mutation; protein S, protein C
and antithrombin
deficiencies)
4 4 4 2
WHO 2004
Trombofilie congenite
Interventi chirurgici e
immobilità prolungata
1-sospensione COCs almeno 4 settimane
prima di interventi elettivi di chirurgia maggiore.
(durata > 30 min)
2- Tromboprofilassi se mancata sospensione
di COCs prima di interventi chirurgici maggiori.
2008 Consensus Conference SNLG
“Prevenzione delle complicanze trombotiche
associate all’uso di E/P nell’età riproduttiva
Altre condizioni che ↑
il rischio di TVP
1- malattie infiammatorie intestinali
2- vene varicose e/o TVS
3- anemia falciforme
QUALUNQUE TIPO DI
CONTRACCETTIVO!
4- LES
Categorie
di rischio coc Patch Ring
POP/
lng-
IUD
Positive (or
unknown)
antiphospholipid Ab4 4 4 3
RCOG
UK Medical Elegibiliy Criteria
for contraception use 2005-2006
PuerperioWHO GUIDELINES 2004
COCs:
non prima di 6 mesi dal parto
1- allattamento:
POPs:
In qualunque momento nel post-partum
2-NON allattamento:
COCs:
non prima del 21 gg post-partum(aumentato rischio TEV)
POPs:
Non prima di 6 settimane dal parto
Altre controindicazioni
● Fattori di rischio multipli per patologia cardiovascolare
(età avanzata, fumo, diabete, ipertensione)
●Cardiopatie (ischemica, dilatativa,valvulopatia complicata)
●Malattie cerebrovascolari pregresse o in atto
●Diabete (>20 anni con compromissione d’organo)
●Malattie epatiche severe (epatite cronica attiva/cirrosi)
●Neoplasia epatica benigna e maligna
●Emicrania con aura
●Dislipidemie
CATEGORIA DI RISCHIO
3/4 WHO
“Donne con ipertensione adeguatamente
Trattata e controllata hanno un rischio
cardiovascolare minore di donne ipertese
non in terapia.
Anche se non vi sono evidenze in merito,
si potrebbe applicare la stessa deduzione
anche a pazienti ipertese
che assumono CO.” (WHO, 2004)
●Ipertensione arteriosa
CATEGORIA DI RISCHIO 3/4 WHO
CATEGORIA DI RISCHIO 2/3 WHO
In donne sane e non fumatrici
quale contraccetivo?
Non esiste un contraccettivo migliore di un altro.
Esiste un contraccettivo su misura per ogni
singola donna.
La scelta deve essere fatta
In base a:
-necessità e compliance della paziente
-benefici non contraccettivi
Differenti ProgestiniciProgestinici Trasformazion
e endometriale
Attività
estrogen
a
Attività
antiestrogen
a
Attività
androgen
a
Attività
antiandroge
na
Attività
glucocorticoid
e
Attività
Anti
mineralcorticoid
e
Progesterone + - + - (+) (+) +
CMA + - + - + (+) -
CPA + - + - + + -
3-cheto-
desogestrel+ - + + - - -
Norgestimate + - + + -
Gestodene + - + + - +
Levonorgestr
el+ - + + - - -
Noretisterone + (+) + + - - -
Drospirenone + - + - + - +
Take-home messages
1- tipo del contraccettivo ed entità del rischio :
L’estradiolo è la componente di un COC che impatta maggiormente sul rischio di TEV.
Il rischio di TEV è strettamente correlato e direttamente proporzionale
alla dose di EtinilEstradiolo.
I diversi progestinici modificano l’effetto protrombotico degli estrogeni.
2- I progestinici di III generazione hanno un RR doppio di TEV rispetto a quelli di II
Generazione.
3- Non ci sono chiare evidenze sul minor rischio di TEV di COCs con estrogeni naturali
e/o COC somministrati per vie alternative (ring-cerotto), benchè senz’altro i suddetti COCs
abbiano un migliore profilo metabolico.
4- Screening trombofilie mirato e non su larga scala!
La gravidanza puo’ già in donne sane e senza fattori di rischio aggiuntivi,
essere considerata uno stress test sul sistema coagulatorio e una storia ostetrica
negativa per TEV in queste donne puo’ essere un’indicazione sufficiente
alla prescrizione di OC.
Take-home messages
Consigli pratici prima della prescrizione della COCs:
• Accurata anamnesi personale & familiare
• Misurazione PA
• Non si raccomanda né prima di prescrivere un contraccettivo né
Durante l’uso l’esecuzione routinaria di :
-Esami ematochimici generici
-Test generici di coagulazione
-Test specifici per trombofilia
• Partire con CO a basso dosaggio (20-30 γ) + progestinico di II generazione
Tutto il resto non è indispensabile.
2008 Consensus Conference SNLG
“Prevenzione delle complicanze trombotiche
associate all’uso di E/P nell’età riproduttiva