Post on 16-Sep-2018
Les antihistaminiques H1
constituent une classe
médicamenteuse utilisée depuis
plus de quarante ans dans les plus de quarante ans dans les
diverses manifestations d’origine
allergique.
L’HISTAMINE
� Synthèse en 1907….en tant que curiosité chimique
�Détection d’un produit identique dans les extraits d’ergot de seigle causant une extraits d’ergot de seigle causant une profonde vasodilatation
�Même effet avec des extraits de tissus
�Donne les mêmes symptômes qu’une R°allergique grave
� Reconnue comme molécule biologique en 1927
L’HISTAMINE
Présente dans les mastocytes (tissus
périphériques) et les basophiles (sang)
Mastocyte
Structure de l’histamine
L’HISTAMINE
� Médiateur chimique clef de l’inflammation dans les allergies de type I
Urticaire
Rhino-
Conjonctivite Inflammation et Conjonctivite
HistamineHistamineHistamineHistamine
Terminaisons
nerveuses: prurit
Inflammation et
œdème
All
erg
èn
es
� La libération de l'histamine peut être non allergique; stimulation directe (piqûre d'ortie) ou par
l'intermédiaire d'une substance libérée par les fibres nerveuses (substance P).
RECEPTEURS H1 DE L’HISTAMINE
Récepteur Expression Effets majeurs
H1
très largement exprimés dans
l’organisme : organes
périphériques (bronches,
capillaires) ,SNC
vasodilatation , vasodilatation , extravasatextravasat°°
des PR,des PR, contraction des
muscles lisses bronchiques,
hypersécrétion de mucus et
L’histamine agit sur des cellules réceptrices par l’intermédiaire de récepteurs
(macromolécules capables de fixer spécifiquement l’histamine)
H1 capillaires) ,SNC hypersécrétion de mucus et
stimulation stimulation des des terminaisonsterminaisons
nerveusesnerveuses sensitivessensitives.
H2
Cellules gastriques pariétales
Cellules dendritiquesSecrétion d’HCL
Stimule la product° d’IL10 (favorise le switch TH2)
H3 Fibres nerveuses, SNC Module la neurotransmission
H4DécouvertDécouvert en 1994en 1994
Mastocytes, éosinophiles
cellules T, cellules
dendritiques.
Régulation de la la réponse
immunitaire
Récepteurs H1: inactifs en l’absenced’histamine. Groupement qui se fixe au site de l’histamine
L’activité basale du récepteur H1 est stimulée en présence d’histamine
�Les antihistaminiques H1 agissent en bloquant l'action de l'histamine sur les récepteurs H1
Ils ont un groupement qui se fixe au site de l’histamine
sur les récepteurs H1
�mais aussi en diminuant l’activité intrinsèque des récepteurs : activité
« agoniste inverse » due à la stabilisat° du récepteur dans une forme inactive.
Evolution des antihistaminiques
Staub
&Bovet < 1970 19901980 2000
Nouveaux AH1
AH1 2èmeGénération
AH1 1ère Génération
&Bovet
1936
Mépyramine
< 1970 19901980 2000
Phéniramine,
Phénothiazines
Hydroxyzine ….Astémizole
Terfénadine
Cétirizine
Loratadine LCZ,
DSL
Fexofénadine,
Ebastine,
Mizolastine
CLASSES ANTIHISTAMINIQUES DE “1ère
GENERATION”� Ethylènediamines
� Ethanolamines
� Alkylamines
� Piperazines : hydroxyzine
� Pipéridines: Azatadine
Terfénadine
� Phénothiazines
ANTIHISTAMINIQUES DE “1ère GENERATION” OU SÉDATIFS
� Rapidement absorbés par l'organisme et commencent à agir
30 minutes après la prise du médicament.
� Se fixent par compétition au même endroit que
l’histamine, de manière peu durable nécessité de l’histamine, de manière peu durable nécessité de
prise pluriquotidienne
� Ils passent la barrière méningée de la vigilance
� Métabolisés dans le foie: interaction par le cytochrome
P450 sur le métabolisme de certains médicaments:
kétoconazole, cimétidine, macrolides…
EFFETS SECONDAIRES
� AH1 de 1ère génération +++ par leur action
sur
Récepteur H1 du SNC:
neurotransmiss°:
Hypersomnie,
vigilance,
F° cognitives et
psychomotrices
Récepteurs
muscariniques:
Sécheresse
buccale, rétent°
urinaire,
Tachycardie sin
Diskynésies
Récepteurs α
adrénergiques:
hypotens°,
vertiges,
Tachycardie
réflexe
Récepteurs
sérotonine:
de l’appétit
Canaux
calciques:
espace QT, pfs
arythmies
Effet anticholinergique : méquitazine++
Effet sédatif: tous les anti H1 de 1 ère génération, selon susceptibilité individuelle pour les
anti H1 de 2ème génération
ANTIHISTAMINIQUES DE “2ème GENERATION”
� Action non compétitive, plus stable avec le récepteur: leur
efficacité reste importante pendant plus de 8 heures
une à 2 prises par jour
� Affinité supérieure pour les récepteurs périphériques
Ne passent pas la barrière méningée ou bien ne se fixent pas � Ne passent pas la barrière méningée ou bien ne se fixent pas
sur les récepteurs centraux non sédatifs
� Certains n’ont pas de métabolisme hépatique pas
d’incompatibilité médicamenteuse
� Il n'existe pas de tachyphylaxie.
� Ils n'ont pas d'action sur la tension oculaire et sur la prostate.
CLASSES ANTIHISTAMINIQUES
� Ethylènediamines
� Ethanolamines
� Alkylamines
� Piperazines : hydroxyzine cétirizine LCZ
� Pipéridines: Azatadine loratadine DSL
Terfénadine fexofénadine
� Phénothiazines
ANTIHISTAMINIQUES
� Allergies respiratoires
� Allergies oculaires
� Allergies cutanées
� AH1 et Anaphylaxie
� Ah1 et ITS
ANTIHISTAMINIQUES DANS L’ASTHME
� Pas d’indication des antihistaminiques
�Comorbidité: rhinite 80% des asthmatiques
ANTIHISTAMINIQUES DANS LA
RHINITE ALLERGIQUE
Intervention RA saisonnière RA perannuelle
Adultes E/ Adultes E/
AH1 oraux A A A A
� Puissance des recommandations:
A: recommandations basées sur des essais
controlés, randomisés ou des méta-analyses
�Comorbidité: rhinite 80% des asthmatiques
AH1 oraux A A A A
AH1
intranasaux
A A A A
Recommandations ARIA 2008
� AH1 oraux: traitement de 1ère intention de la rhinite sauf pour le rhinite persistante modérée à sévère
� Les AH de 2ème génération doivent être préférés du fait de leur meilleur rapport efficacité/ sécurité et de leur pharmacocinétique.pharmacocinétique.
� Ils agissent rapidement (< 1 heure) sur les symptômes nasaux et oculaires
� Ils sont peu efficaces sur la congestion nasale : action de l’histamine par l’intermédiaire du récepteur H3 et de celle d’autres médiateurs.
AH oraux
� Effet est le plus important lorsque l’obstruction nasale n’est pas le symptôme majeur principal et que les symptômes consistent surtout en un écoulement nasal, des éternuements ou des démangeaisons au niveau du nez .
� Dans des études comparatives, corticostéroïdes locaux plus efficaces que les AH H1 oraux sur les symptômes nasaux et aussi efficaces sur les symptômes de conjonctivite.
AH locaux
� Les AH locaux – intranasaux, intra oculaires- agissent rapidement sur les symptômes nasaux et oculaires (< 30 mn)
� Effets secondaires locaux minimes
� Les corticostéroïdes administrés par voie nasale sont également supérieurs aux antihistaminiques H1 par voie nasale.
Recommandations ARIA 2008
Rhinite intermittent légère Anti H1 oral ou AH1 intranasal
Rhinite intermittent modérée à sévère Anti H1 oral ou AH1 intranasal ou C*
nasal (sans ordre préférentiel)
� Si conjonctivite, ajouter AH1 oral ou AH1 intra oculaire
nasal (sans ordre préférentiel)
Rhinite permanente légère Anti H1 oral ou AH1 intranasal ou
C* nasal (sans ordre préférentiel)
Rhinite permanente modérée à sévère C* nasal ± Anti H1 oral
�TRAITEMENT DE LA RHINITE + AH1 local ou oral
�Les antihistaminiques locaux ou généraux n’agissent
qu’après l’apparition des symptômes.
�Les antidégranulants mastocytaires sont le traitement de
fond principal de l’allergie oculaire.
O. Roche et al. Revue Française d’allergologie; Septembre 2007
Allergy 2009: 64: 1427–1443
Position paper
EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline:
management of urticaria
Third International Consensus Meeting on Urticaria, Urticaria 2008, a joint initiative of the
AH1 et Urticaire
Urticaria, Urticaria 2008, a joint initiative of the Dermatology Section of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), the EU-funded network of excellence, the Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN), the European Dermatology Forum (EDF) and the World Allergy Organization (WAO).
“The recommended first line treatment is new generation,
nonsedating H(1)-antihistamines” (strong recommendation, high quality evidence)
DCI Qualité
méthodologique
Niveau de
preuves
Grade de
recommandat°
AH1 2ème Générat° 1++ A
Azélastine + 1-
Cétirizine ++ 1+
Loratadine ++ 1+
Desloratadine ++ 1+Desloratadine ++ 1+
Lévocétirizine ++ 1+
Ebastine + 1-
Mizolastine ++ 1+
Fexofénadine ++ 1+
Zuberbier T et al. EEACI/GA2LEN/ EDF Guideline :Management of urticaria. Allergy 2006
AH1 et Urticaire
I
Lancet 2000 361:690 J Invest Allergol Clin Immunol 2007;17 S2: 41-52
L’effet des AH 1dans l’ urticaire est attribuée à leur action sur :
�� Les terminaisons nerveuses sensitives C de la peau Les terminaisons nerveuses sensitives C de la peau RéductRéduct°° du pruritdu prurit
�� Le réflexe d’axone Réduction de l’érythèmeLe réflexe d’axone Réduction de l’érythème
�� Les cellules endothéliales ( action H1/H2 ) Réduction de l’extravasation et de Les cellules endothéliales ( action H1/H2 ) Réduction de l’extravasation et de
l’œdèmel’œdème
Inhibition H1 des facteurs de transcription cytoplasmiques Réduction de Inhibition H1 des facteurs de transcription cytoplasmiques Réduction de
l’inflammationl’inflammation
Food allergy, dermatologic diseases, and anaphylaxis PRACTALL Consensus Report
J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 118, NUMBER 1; 2006
AH1 et Dermatiteatopique
PRACTALL Consensus Report Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/ American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report
“ Although there are
no large controlled
studies to date,
newer nonsedating
antihistamines seem
to have little or no
value in atopic
eczema”
J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Aug 31.
� ETFAD/EADV eczema task force 2009
position paper on diagnosis and treatment
of atopic dermatitis.
AH1 et Dermatiteatopique
of atopic dermatitis.
European Task Force on AtopicDermatitis/EADV Eczema Task Force
“Systemic antihistamines (H1) can relieve
pruritus, but do not have sufficient effect
on eczema.”
“The therapeutic value of
antihistamines seems to
reside principally in their in their
sedative propertiessedative properties, and
they are useful as a short-
term adjuvant to topical
treatment during relapses
associated with severe
pruritus”.
ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of
atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Aug 31.
� La physiopathologie de la DA est complexe : l’existence d’IgE fixées à la surface des cellules présentatrices d’antigènes mais aussi lymphocytes T spécifiques d’allergènes Hypersensibilitéretardée ( type IV) mettant en jeu des lymphocytes et des cellules présentatrices d’antigènes
AH1 et Dermatiteatopique
Histamine: Médiateur chimiqueclef de l’inflammation dans les allergies immédiate (type I)
et des cellules présentatrices d’antigènes
� Mécanisme du prurit mal connu mais pas exclusivement du à la libération d’histamine (autres phénomènes inflammatoires)
� Efficacité modérée sauf si un effet de somnolence est recherché pour atténuer le prurit, notamment nocturne Intérêt des AH sédatifs
Choc anaphylactique
� Allonger le patient en position de Trendelenburg.
� Adrénaline , Adrénaline , Adrénaline IM� Chez l’enfant de moins de 6 ans, la dose est de 0,01mg/kg.� Mise en place d’une voie d’abord veineuse pour remplissage
vasculaire, oxygène, intubation…vasculaire, oxygène, intubation…� Appeler le service d’aide médicale d’urgence (SAMU) pour
transfert en réanimation pour surveillance durant 24heures.� Ensuite, le relais sera pris par les corticoïdes.� Mise en place d’une voie d’abord veineuse pour remplissage
vasculaire, oxygène, intubation…� Anti H1
� The evidence base for prompt epinephrine
injection in the initial treatment of injection in the initial treatment of
anaphylaxis is stronger than the evidence base for the use of antihistamines and glucocorticoids in anaphylaxis
� In anaphylaxis, H1-antihistamines relieve
itching, flushing, urticaria, angioedema, and
nasal and eye symptoms.
� Cochrane systematic review: pas de forte évidence de l’efficacité des AH1 dans le traitement de l’anaphylaxie
Sheikh A, ShehataYA, Brown SGA, Simons FER. Adrenaline for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy. 2009;64:204–212
� Doses et modes d’administration variables selon les équipes variables selon les équipes: IM, IV, Per os
of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy. 2009;64:204–212
Prévention d'un choc induit par une
anesthésie ou l'injection d'un
produit de contraste iodé
� AH1 utilisés en pratique courante : prévention des grades I, voire II de l’anaphylaxie
� Pas d’évidence de leur utilité
� AH1 ne préviennent pas le choc
anaphylactique
Anti H1 et tests cutanés
Médicament Délai de sevragePrick tests
Classiques 48h
Cétirizine 1 semaine
Loratadine 1 semaine
Méquitazine 72h
Terfénadine 72h
Kétotifène 2 semaines
Patch tests
Non documentés
CAT devant une réaction adverse de l’ITS
Réaction adverseRéaction adverse Conduite à tenirConduite à tenir
Réaction locorégionale Poche de glace.Antihistaminique oral.
RégionRégion généraliséegénéralisée AdrénalineAdrénaline IMIM dansdans toustous lesles cascas::•• EnfantEnfant ::00,,11ml/ml/1010kg(kg( maxmax 00,,55ml)ml)•• AdulteAdulte::00,,55mlml
BronchospasmeBronchospasme ouou chutechute dudu DEPDEP OO22 -- BB22 agonistesagonistes spray,spray, nébulisénébuliséouou injectioninjection soussous--cutanéecutanée..CorticoïdesCorticoïdes orauxoraux ((33--44 jours)jours)
In Consensus National ITS 2005
AH1 de 1ère G AH1 de 2ème G
Début d’action 30 mn 1 à 4 h
Prise Pluriquotidienne Unique
Effets secondaires Nombreux Plus rares
Induction enzymatique Oui Mizolastine ±Induction enzymatique Oui Mizolastine ±
Sédation ++, parfois recherchée
comme dans la DA
5 à 10%
Age Certains peuvent être prescrits chez les
nourrissons: AMM ancienne
Dans la plupart des pays: pas d’AMM
avant 2 ans
Forme injectable Oui Non
CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES ET RELATIVES
� Sensibilisation à la molécule
� Cétirizine et LCZ : insuffisance rénale
� Mizolastine: utiliser avec précaution en
association avec les macrolides et le
kétoconazole, car il existe une augmentation de
l'absorption et une diminution de l'élimination.
�Age? Grossesse? Allaitement?
Anthistaminiques et âge
Age DCI
< 1 an Dexchlorphéniramine, Méquitazine,
Hydroxyzine, Oxatomide
≥ 1 an Prométhazine, Alimémazine
≥ 2 ans Cétirizine, Loratadine, Desloratadine,
Lévocétirizine
Cétirizine: AMM
� France, FDA: ≥ 2ans
� UK: ≥ 1 an
�Canada > 6 mois
� Position paper EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria (Allergy 2009): CI des antiH1 de 2ème génération avant 6 mois
≥ 6 ans Formes cp, Cyproheptadine
≥ 12 ans Fexofénadine, Ebastine, Desloratadine cp
Quel antihistaminique H1 choisir chez une femme enceinte ou allaitante ?
Classiquement � Avant le troisième mois : Dexchlorphéniramine
� Après le troisième mois : cétirizine , avec prudence: hydroxyzine
� Troisième trimestre avec surveillance de l’enfant à la naissance (effet anti-cholinergique): Prométhazine, Alimémazine, Méquitazine
Recommandations du CRAT - Centre de Référence
sur les Agents Tératogènes (Octobre 2009):
Position paper EAACI/GA2LEN/EDF/WAO
guideline: management of urticaria: Les antihistaminiques H1 suivants sont utilisables quel que soit
le terme de la grossesse et en cours d’allaitement :
Cétirizine, Loratadine, Fexofénadine, LCZ, DSL.
Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN* position paper: Effets IIres de 1966 à 2008 (Medline et Embase)
� Les AH 1 de 1ère génération sont considérés comme non dangereux en raison de leur utilisation courante et ancienne
� Cependant ils diminuent la phase de sommeil rapide , nuisent aux apprentissages et diminuent l’efficacité dans le travail ( y compris scolaire)
� Ils sont responsables de décès chez les nourrissons en cas de surdosage et de suicides chez les adolescents
� Pours certains cardiotoxicité en cas de surdosage.
� Conclusions: il est recommandé de ne plus permettre la vente libre de AH1 de 1ère génération étant donné le bénéfice/ risque favorable aux AH1 de 2ème génération
* Global Allergy and Asthma European Network Allergy. 2010 Feb 8. [Epub ahead of print
Parmi les antiH1 de 2ème génération, Quel antihistaminique choisir?
� Le choix apparait largement arbitraire
� Y- a – t’il des critères objectifs de choix?
The CONGA recommendations for the development of new-generation
antihistamines*
� ( 1 )Propriés anti-inflammatoires ,
� (2) Efficacité,
� (3) Absence de cardiotoxicité,� (3) Absence de cardiotoxicité,
� (4) Absence d’interactions avec d’autres drogues,
� (5) Absence d’effets sur le SNC,
� (6) bonne approche pharmacologique.
*Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): present
status and recommandations. Clin Exp Allergy 2003;33:1305-24
Propriétés anti-inflammatoires
� Très peu documentées
� Levi-Schaffer F, Eliashar R: la desloratadinepossède des propriétés antiinflammatoirespossède des propriétés antiinflammatoiresindépendantes de l’effet anti H1 basées sur la stabilisation des mastocytes .J Invest Dermatol.
2009 Nov;129(11):2549-51.
Efficacité
Monroe E. Review of H1 antihistamines in the treatment of chronic idiopathic urticaria
Revue de la littérature,
� Il n’ y a pas d’étude qui démontre une supérioritéstatistique d’ un AH1 de 2nde génération par rapport à un autre
� Mais loratadine, fexofénadine et desloratadinemoins sédatives.
Cutis. 2005 Aug;76(2):118-26
Efficacité
�Revue de la littérature de 1991à 2007,
concernant la qualité de vie (QoL)
Enfants, adultes
� 2 études de 4 semaines chacune : lévocétirizine(LCZ ) 5 mg/j vs placebo et desloratadine (DSL). (LCZ ) 5 mg/j vs placebo et desloratadine (DSL). Conclusions: LCZ entraine une amélioration
significativement plus importante des scores
pour la sévérité du prurit (P < or = 0.001 vs placebo; P < 0.004 vs DSL) .
� Etude ouverte de 12 semaines: rémission plus
longue avec cétirizine qu’avec la LCZ (P < 0.005).Curr Med Res Opin. 2008 Aug;24(8):2423-8.
Absence de cardiotoxicité
� Astémizole et Terfénadine retirés en raison de leur cardiotoxicité: QT , arythmies… en cas de surdosage, de maladie hépatique ou en même temps que la prise de certains médicaments (macrolides , imidazolés)(macrolides , imidazolés)
� Revue générale . Cardiotoxicité des
antihistaminiques de deuxième génération
Astémizole, Cétirizine, LCZ, Ébastine ,
Loratadine , DSL, Mizolastine,
Fexofénadine : pas d’effet cardiaque en pratique
Revue française d’allergologie et d’immunologie clinique 46 (2006) 392–40
Absence d’effets sédatifs
� Les nouveaux antiH1 sont moins lipophiles et donc
passent moins la barrière hémato-méningée
� Tous les antiH1 passent la barrière hématoméningée à un
taux ± important sur la vigilance chez les sujets taux ± important sur la vigilance chez les sujets
susceptibles (5 à 10%).
Ramekers JG et al. All antihistamines cross blood-brain
barrier. BMJ. 2000 Sep 2;321(7260):572.
� Fexofenadine / Cétirizine: fexofenadine pas plus de
cédation que le placebo contrairemant à la cétirizine.
Tashiro M. J Clin Pharmacol. 2004 Aug;44(8):890-900.
Absence d’effets sédatifs
� Evaluation of treatment satisfaction in children with
allergic disease treated with an antihistamine: an
international, non-interventional, retrospective study.
� Ferrer M. et al. Clin Drug Investig. 2010;30(1):15-34:
o Etude internationale
o 4581 patientso
oLe plus fréquent des effets secondaires: Somnolence
principalement en cas d’antiH1 de 1ère génération.
o Parmi les AH1 de seconde génération , la somnolence
rapportée surtout dans le groupe cétirizine.
� Lévocétirizine: favorise la survenue de convulsions
hyperpyrétiques? (ClinTher. 2009 Aug;31(8):1664-87).
Absence d’interactions avec d’autres drogues
�Crainte : Interférence avec le système du cytochrome P450, d’où induction enzymatiquepour certains médicaments et potentialisationde leurs effets secondaires (macrolidescimétidine, dérivés imidazolés) ...cimétidine, dérivés imidazolés) ...
�Métabolisme hépatique: �Loratadine�Desloratadine�Mizolastine
� Mais pas d’interaction retrouvée en pratique�Possibles avec Mizolastine
A Qui prescrire?
� Rhino-conjonctivites allergiques
� Urticaires aigues et chroniques: C'est l'indication principale en dermatologie
� Piqures de moustiques, prurigo strophilus
� Dermatite atopique
� Effets adverses locaux dans les désensibilisations
� Traitement adjuvant dans Choc anaphylactique
Si un effet de sédation est
recherché
Parmi les antiH1 de 2ème génération, Quelantihistaminique choisir?
� Les antiH1 de 2nde génération sont
globalement surs et efficaces
� Le choix apparait largement arbitraire :� Le choix apparait largement arbitraire :
o Préférences individuelles des prescripteurs
et des patients,
oConsidérations de prix
o Particularités d’un patient donné
AH1 : Le Futur
�De Benedictis FM et al. New oral H1 antihistamines in children:
facts and unmeet needs Allergy. 2008 Oct;63(10):1395-404.
CONCLUSIONS: Etudes de longue durée, par groupe d’âge pour mieux préciser les ES dans la population pédiatrique.
�Singh-Franco D et al.ClinTher. 2009 Aug;31(8):1664-87 �Singh-Franco D et al.ClinTher. 2009 Aug;31(8):1664-87
CONCLUSIONS: Nécessité d’études de longue durée, comparatives entre les antiH1 de seconde génération, des études concernant la sécurité chez les nourrissons .
Simons F. et al. H1 Antihistamines: Current Status and Future Directions.
World Allergy Organization Journal: September 2008 .
Opportunité de développer des antihistaminiques encore plus surs et
efficaces grâce aux techniques de biologie moléculaire
L’anti H1 de choix
� ( 1 )Propriés anti-inflammatoires ,
� (2) Efficacité,
� (3) Absence de cardiotoxicité,� (3) Absence de cardiotoxicité,
� (4) Absence d’interactions avec d’autres drogues,
� (5) Absence d’effets sur le SNC,
� (6) bonne approche pharmacologique.
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� O. Roche *, J. Allali, J.-L. Dufier, C. Orssaud
� Revue Française d’allergologie; Septembre 2007