Post on 11-Nov-2018
SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
Nell’ambito delle SPA le malattie autoimmuni non endocrine associate possono essere organo e non organo specifiche
Le malattie autoimmuni endocrine possono essere isolate o frequentemente associate ad altre patologie autoimmuni endocrine e non, configurando il classico quadro di sindrome poliendocrina autoimmune (SPA)
- Familiarità- Maggior frequenza nel sesso femminile- Associazioni cliniche e siero-immunologicheAssociazione con particolari aplotipi HLA e mutazioni genetiche
- Alterazione dei meccanismi di regolazione delle risposte immuni- Forme spontanee in animali e forme indotte sperimentalmente- Anticorpi circolanti diagnostici e/o patogenetici in fase preclinica e clinica
CARATTERISTICHE COMUNI NELLE SPA
- Patogenesi multifattoriale
• enzimi• ormoni o proteine • recettori o proteine di membrana
Gli antigeni contro cui gli anticorpi reagisco sembrano essere di tre tipi
SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
Antigeni coinvolti
• Intracitoplasmaticaa livello delle membrane delle vescicolemicrosomiali delle diverse cellule a funzione endocrina
•Di membranatalvolta con funzione recettoriale
• Alcuni ormoni possono comportarsi da antigeni
La loro localizzazione può essere:
CLASSIFICAZIONE DELLE SPASPA TIPO 1 Candidiasi cronica, ipoparatiroidismo, morbo di
Addison
SPA TIPO 2 Morbo di Addison, malattie autoimmuni della tiroide, diabete mellito tipo 1
SPA TIPO 3 Malattie autoimmuni della tiroidea) Diabete mellito tipo 1, ipofisite linfocitaria, menopausa precoce, diabete insipido autoimmuneb) Gastrite atrofica, morbo celiaco, anemia perniciosa, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitivac) Vitiligo, alopecia, miastenia gravis, sclerosi multiplad) Artrite reumatoide, LES, vasculite, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren
SPA TIPO 4 Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nelle combinazioni delle prime tre
Le SPA possono inoltre essere distinte in forme complete ed incomplete a seconda della presenza delle malattie o dei soli autoanticorpi associati.
• Frequenza: 18-100% nella SPA di tipo 1• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno) • Età media di insorgenza 3 anni.• Interessamento: 5% della superficie corporea• Complicanze: esofagite e candidasi sistemica.• Deficienza immunologica delle cellule T • Normale risposta dei linfociti B
MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1
Candidasi cronica mucocutaneacandidiasi cronica
ipoparatiroidismo
morbo di Addisondisplasia delle unghie e dello smalto, cheratopatia.
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MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1Ipoparatiroidismo
• Frequenza: 22-93% nella SPA di tipo 1• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)• Età media di insorgenza 6 anni.
Infiltrato linfomonocitarioAnticorpi antiparatiroide nel 20% dei pazienti
• contro la superficie delle cellule paratiroidee• contro i mitocondri delle cellule ossifile• inibitori della secrezione di paratormone
poco specifici e poco sensibili• contro il dominio extracellulare del recettore sensibile ai canali del calcio.
• Frequenza: 80-100% nella SPA di tipo 1• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)• Età media di insorgenza 12 anni.
Infiltrato linfocitario: adrenalite linfocitaria
Anticorpi • anti 21 idrossilasi (21OHAb).• anti corticosurrene (ACA)• anti 17 idrossilasi (17OHAb) • anti cellule steroido secernenti (StCA)
MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1Morbo di Addison
• Malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica• Modalità di trasmissione: autosomica recessiva• Gene responsabile: AIRE • Mutazione del gene AIRE: R139X (18- 20 indipendenti mutazioni)• Eterozigosi in Sardegna per R139X: 1.7%• Posizione: 21q22.3• Nessun rapporto con HLA
SPA tipo 1GENETICA
A.I.RE.(AutoImmune REgulator)
Manifestazioni cliniche minori nella SPA di tipo 1
Tireopatie autoimmuni
Diabete mellito tipo 1
Menopausa precoce
Ipofisite
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Vitiligine
Alopecia areata
Epatite cronica
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 2
Morbo di Addison (sempre presente)
Malattie autoimmuni tiroidee
Diabete mellito tipo 1
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Menopausa precoce
Vitiligine
Alopecia areata
Miastenia gravis
Ipofisite
Celiachia
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO II incompleta
Anticorpi anti-tiroideMorbo di Addison +
DM tipo 1
Tireopatia autoimmunee/o
DM tipo 1
Anticorpi anti-tiroidee/o
ICA Anticorpi anti-tiroidee/o
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•La SPA tipo 3 è la più comune tra le sindromi poliendocrine autoimmuni.
• Frequentemente si ritrova in più membri della stessa famiglia.
• La tireopatia può essere associata a malattie autoimmuni non organo specifiche e/o intermedie.
•Come per le altre SPA sono descritte,e in misura ancora maggiore delle forme di tipo incompleto sia in fase latente che in fase subclinica
SPA tipo 3
Malattie autoimmuni della tiroide
• Diabete mellito tipo1• Malattia di Hirata• Ipofisite autoimmune• Menopausa precoce• Diabete insipido centrale autoimmune
• Gastrite cronica atrofica•Anemia perniciosa•Malattia celiaca•Malattie infiammatorie croniche
intestinali•Epatite autoimmune•Cirrosi biliare primitiva
SPA tipo 3b
SPA tipo 3c SPA tipo 3d•Vitiligo•Alopecia•Miastenia gravis•“stiff-man syndrome”•Sclerosi multipla
•Lupus eritematoso sistemico•Lupus eritematoso discoide•Connettivite mista•Artrite reumatoide•Artriti sieronegative•Sclerosi sistemica•Sindrome di Sjögren•Sindrome antifosfolipidi
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 3
SPA tipo 3a
Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:
• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie
• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine
CONCLUSIONENeurologo
Endocrinochirurgo
Reumatologo
Gastroenterologo
Pediatra
Dermatologo
SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
IMMUNOENDOCRINOLOGO
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA
IIIA +Tireopatia autoimmune
ICA
Anticorpi anti ipofisi anteriore
Anticorpi anti cellule secernenti vasopressina
Anticorpi anti cellule steroido secernenti
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA
IIIA
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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA
IIIB
PCA e/o IFAAnticorpi anti gliadina, anti
endomisio,anti transglutaminasi
Anticorpi anti-tiroide + Gastrite atrofica e/o anemia perniciosa
PCA e/o IFA
Morbo celiaco
Anticorpi anti gliadina, anti endomisio,anti transglutaminasi
Epatite cronica autoimmune Cirrosi biliare primitiva
Anticorpi anti LKM anticorpi anti mitocondrio
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
Anticorpi anti-tiroideIIIC + Vitiligo e/o alopecia e/o miastenia gravis
IIID Anticorpi anti-tiroide + Malattie autoimmuni non organo-specifiche
Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 4
Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nelle combinazioni delle prime tre in assenza di malattie autoimmuni delle paratiroidi e tiroide o anticorpi anti tiroide.
ESEMPIDiabete mellito tipo 1 + vitiligine Alopecia + Addison
PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA
Insufficienza ovarica primaria
• E presente nella SPA tipo 1 e 2 e occasionalmente nel tipo 3. Insorgenza: prima della pubertà con amenorrea primaria
età adulta con amenorrea secondaria
• Il tessuto ghiandolare gonadico risulta ipoplasico con presenza di infiltrazione linfocitaria.
Ipofisite linfocitaria
• Presente nell’ 1% dei pazienti con SPA tipo 1 e frequentemente in pazienti con SPA tipo 3
• Alterazioni morfologiche alla diagnostica di imaging• Alterata secrezione ipofisaria • Riscontro di anticorpi anti ipofisi (APA).
PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA
IPOFISITE LINFOCITARIA
RMN
ISTO
LOG
IA
IMMUNOFLUORESCENZA
Normale Diffusa impregnazionedel mdc
Ispessimento del peduncolo e “dural tail”
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Vitiligo:• Insorge verso i 15 anni di età. •5% delle SPA tipo 2 • 5% delle SPA tipo 3.
PATOLOGIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE MINORI NELLE SPA
Alopecia:• Insorge dai 3 ai 33 anni • 29% delle SPA tipo 1• 2% delle SPA tipo 2.
Distrofia ectodermica Cheratocongiuntivite flittenulare• 77% delle SPA tipo 1 • Geneticamente determinata: X-linked recessiva,
• mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria
• Malattia neonatale - enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile• associata ad anticorpi anti-enterociti- diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e
insulite linfocitaria • frequentemente letale a causa della enteropatia
IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy,enteropathy X-linked syndrome)
• Valutazioni cliniche
• Valutazione funzionale basale e dinamica delle ghiandole endocrine colpite
• Valutazione mediante diagnostica di imaging
• Valutazione degli autoanticorpi sierici
in fase clinica: marcatori diagnostici specifici
in fase subclinica: valore predittivo di una futura malattia
INDAGINI DIAGNOSTICHE
• Effettori del danno patogenetico• Marcatori di malattia• Marcatori del rischio di malattia
Test di screening per predizione
Ruolo degli Autoanticorpi
IPOFISI SURRENE
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TESTICOLO OVAIO
IPOTALAMO MUCOSA GASTRICA
MUSCOLO EXTRAOCULARE
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a b
c dItalian Autoimmune Hypophysitis Network Study
Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:
• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie
• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine
CONCLUSIONE
Grazie
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