Antibiyotik Duyarlılık Testleri:

Uzman Sistemler

Prof. Dr. M. Ufuk HASDEMİR2. Ulusal Klinik Mikrobiyoloji, 2013, Antalya

Tıpta Yapay Zeka (Artificial Intelligence in Medicine)

Öngörü•Planlama•Monitorizasyon•Kontrol•Alarm sistemleri•Hatırlatma•Tanımlama•Tedavi planlaması•Yorum•

Tıpta Yapay Zeka (Medical Artificial Intelligence)

Uzman / bilgi-bazlı sistemlerMedikal bilgi (ilgili konuda oldukça özel •olarak tasarlanmış)Her hastadan gelen bilgiyi değerlendirip •yorumlama yetisi

Bir dizi kurallar algoritması

Winstanley, Courvalin. 2011, Clinical Microbiology Reviews

Uzman Sistemler

Standardizasyon•

Zaman•

Sonuçların Yorumu•

Uzman SistemlerKlasik Yöntemlere kıyasla Avantajları

Bilgi depolama ve yönetme •Belirli bir olgu için tekraralanabilir, tutarlı yanıt •vermeStandardizsyon•Merkezi karar-verici işletim•Zaman kısaltma•İnsan kaynaklı hataları veya eksiklikleri azaltma•

SınırlılıklarıKarar vermede ihtiyaç duyulan insan sağ duyu eksikliği•İnsana ait yaratıcı yanıt ve fleksibilite eksikliği •Eğer yanıt yoksa tanımlama yapamaz•

Uzman Sistemler‘Boolean’ Operatörleri

EĞERVEVEYA

Sonra YORUM

Diğer kurallara zarar vermeden istenen kurallar silinebilir, yenileri eklenebilir

Assistant Software for Antimicrobial Susceptibility Interpretation (ASISI; version 0.61, build 1, 2003)

http://member.hitel.net/chleeymc/ynasasi.html

Uzman Sistemler

Uzman sistem / mikrobiyolog üç şekilde akıl yürütürHer sonucun düşük düzey kaliteli •kontroluTüm sonuçların mikrobiyolojik yorumu•

Sonuçların medikal yorumu•

Uzman Sistemler

Mikrobiyolojideki esas uygulama alanı

Mikroorganizmaların antibiyogram •sonuçlarının yorumlanması

‘Yorumlu Okuma’

Antibiyotik Duyarlılık Test Metodları

Fenotipik; Antimikrobiyal aktivite/sınır değerMİK (sıvı, agar, gradient difüzyon)•

Disk difüzyon (CLSI, BSAC, EUCAST,..)•

Otomatize sistemler•

Genotipik; Direnç geni veya ürününün tesbitimecA, VanA, vanB,…/ PBP2a, -laktamaz, …•

Uzman Sistemler – ‘Uzman Kurallar’Ör: Eritromisin dirençli ise azitromisin ve •klaritromisini dirençli olarak raporla

Otomatize Antibiyotik Duyarlılık Sistemleri

TAAS cihazı 1971 Kısa inkübasyon•Technicon Instruments Corp. Tarrytown, NY, USA

MİK bazlı otomatize Sistemler /Tam otomatik değil•

Tarihçe19

2019

3019

4019

5019

6019

7019

8019

9020

00

İlk direnç saptaması

Direnç/Klinik iliş.

İnvitro duy. test

Yorumkriter

İnvitro duy. test

Uzman Sistemler

Otomatize Sistemler /Tam otomasyon yok

Manuel SistemlerTicari paneller mevcut: Lab. Personeli •tarafından okunur

Yarı-Otomatize SistemlerKompüterize yorum ve raporlama•Paneller manuel yüklenir•

Otomatize SistemlerKompüterize inkübasyon•Okuma•Yorumlama (Uzman kurallar)•Raporlama•

Otomatize Sistemler: Sınıflama

MİK bazlı SistemlerSıvı dilüsyon / Microscan, Sensititre, Phoenix•

Üreme eğrileri /Vitek legacy, Vitek 2•

Disk Difüzyon bazlı sistemlerBIOMIC •

SIRSCAN•

OSIRIS•

….•

Accuzone (AccuMed International Inc., West •Lake, OH)Wider (Francisco Soria Melguizo, Spain)•Aura Image (Oxoid, Basingstoke,UK)•Biomic Vision/V3 (Giles Scientific, New York, NY)•BioVideobact (Launch, Longfield, UK)•Mastascan Elite (Mast, Bootle, UK)•Osiris (Bio-Rad, Hemel Hempstead, UK)•ProtoZONE (Don Whitley Scientific, Shipley, UK)•Trek/Sensititre ARIS (Trek Diagnostic Systems, •Cleveland, OH)Mini API, ATB Plus Expert, and Vitek Legacy•(bioMe´rieux, La-Balme, France)•SIRSCAN (Becton Dickinson, Oxford, UK)•

Uzman Sistemler

Vitek Legacy (bioMérieux, La Balme les •Grottes, France), Phoenix (Becton Dickinson, Oxford, United •Kingdom), MicroScan (Siemens Healthcare Diagnostics, •Deerfield, IL)

Uzman Sistemler

LIS ile arayüz bağlantısı•

Kompüterize KK programı•

Kompüterize uzman sistemler•

-Fenotipi yorumlayarak direnç fenotipini belirleme

Yorumlu Antibiyogram Okuma-Antibiyotik duyarlılık test sonuçlarını, direnç mekanizması ve klinik gidişat arasındaki ilişkiyi baz alan algoritmalarla değerlendirme

Uzman KurallarSonuçların epidemiyolojik amaçlı verilere •dönüştürülmesi

Uzman Sistemler

Cihaz İnokülasyon Okuma Rapor

Sensititre Manuel / semiotomatik

Manuel / floresan 18-24 s

MicroScan Manuel Bulanıklık florometrik

15-18 s 3.5-7 s

Phoenix Manuel / semiotomatik

Bulanıklık kolorometrik 4-16 s

Vitek 2 Semiotomatik Florometrik, fotometrik 4-18 s

FDA onaylı

Otomatize SistemlerPerformans: Otomatize AST cihazları –

Referans metod (FDA) %

Mutlak Uyum (1dilüsyon) 89.9•Kategori Uyumu (Yorumlu sonuç) 89.9•Büyük Hata (yalancı direnç) 3•Çok Büyük Hata (yalancı duyarlılık) 1.5•Küçük Hata 5•

Antimicrobial Susceptibility Test (AST) Systems. Guidance for Industry and FDA Class II Special Controls Guidance Document:, August 28, 2009

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm080564.htm

Otomatik AST Cihazlarının Performansları(ISO 20776-2:2007)

%Mutlak Uyum (1dilüsyon) 90•

Kategori Uyumu (Yorumlu sonuç) 90•

Büyük Hata (yalancı direnç) 3•

Çok Büyük Hata (yalancı duyarlılık) 3•

Tekrarlanabilirlik (1dilüsyon ve/veya SIR) 90•

Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems - Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices - Part 2: Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices. International Standard ISO 20776-2:2007, ISO, Geneva.

Otomatize AST Sistemleri: Uzman Sistemlerin Yararları

Yazılım programları

Direnç fenotiplerini ayırtetmek için •kalitatif/kantitatif sonuçları kullanan algoritmalar veya kurallar

Tanımlanmış tüm fenotipleri kapsayan MİK •dağılımı veri tabanı

Livermore, JAC, 2002

Vitek 2 (Biomériux) AES

Enterik ESBL

En. Pen'ase

Enterik IRT

Enterik AmpC

Pseu. Beta-lac

AmG enzymes

gyr A, parC

0 20 40 60 80 100 120 140

UyumluKısmenUyumsuz

Livermore et al., JAC, 2002

Otomatize AST Sistemleri: Uzman Sistemler

YD Aminoglikozid? VanB tip direnç? Kural hatası: E. casseliflavus/gallinorum VanC

düşük düzey vankomisin direnci ancak teikoplanine duyarlı

? İndüklenebilir klindamisin direnciESBL (AmpC taşımayan izolatlarda)

CTX-M+SHV veyaTEM ? ESBL + AmpC taşıyanlarda problem? Karbapenamaz OXA-48 problem

Yalancı pozitiflik, yalancı negatiflik? Non-fermenter

Winstanley, Courvalin. 2011, Clinical Microbiology Reviews

UZMAN SİSTEMLER

Sürekli güncelleştirilmeli

Kompleks fenotipler•ESBL + Plazmidik AmpC

K. pneumoniae %78.1E. coli %92.3

Yeni direnç mekanizmaları ve fenotipler•K. pneumoniae’da VIM-1’i saptamada

problemli

Chen et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009 Giakkoupi et al. J Clin Microbiol 2005

Enterobacteriaceae’de karbapenem direnci: Vitek 2, BD Phoenix, MicroScan

Phoenix NMIC/id76MicroScan NM36MicroScan NBC39Vitek 2 AST-N0540

20406080

100Duyarlılık Özgüllük

? OXA-48 KPC MBL

Neil Woodford, et al. J. Clin. Microbiol. 2010

OTOMATİZE ADT SİSTEMLERİ

CLSI sınır değerleri

EUCAST sınır değerleri

Bir çok sistem henüz bu geçiş sürecini tamamlamamıştır.

EUCAST Sınır Değerlerinin Uygulamasındaki Sorunlar

Daha düşük konsantrasyon aralıkları gerekliliğiEUCAST s.d. CLSI s.d.

-Antibiyotik stabilitesinde azalma gerekli uyum ve kategori uyumunu etkileyebilir

Carbapenem, -laktam/-laktamaz inhi. kombinasyonları

-Yalancı direnç gözlenebilirDüşük düzey direnç eksprese edenlerde

EUCAST Sınır Değerlerinin Uygulamasındaki Sorunlar

S ve R Sınır Değerlerin Birbirine çok yakınlığı (EA ve CA etkilenebilir)•

EnterobacteriaceaeCIP S 0.5 R 1StaphylococciVan S 1 R 2

Birbirinden çok uzak olması•

P. AeruginosaAzteronam S 1 R 16

Azteronam S 1 R 16

EUCAST Sınır Değerlerinin Uygulamasındaki Sorunlar

İstenen Nitelik•

İlaç konsantrasyonu ECOFFWT organizmaların tespiti

Sınır değerlerin tanımı farklı•

S REUCAST CLSI

BD Phoenix / EUCAST Sınır Değerleri

A (n:392) B (n:362)Kategori Uyumu %96 %99.1Küçük Hata %2.4 %2.8Büyük Hata %1.2 %0.8Çok büyük Hata %1.1 %1.3

Giani, et al. CMI 2012

EUCAST Uzman Kuralları EUCAST sınır •değerleri ile birlikte kullanılabilir

UZMAN ADT SİSTEMLERİ

CLSI 2010 S R

EUCAST 2010 S R

Sefotaksim 1 4 1 2Seftriakson 1 4 1 2Seftazidim 4 16 1 4Sefepim 8 32 1 4

Compliance of manufacturers with EUCAST guidelines, 9 September 2013

PHOENIX/EpiCenter Automated System BDEUCAST terminology implemented

In computer database S Yes

R No (R)- Yes IE Yes

In reports S YesR Yes (converted to R )

- Yes (MICs reported for agents with no EUCAST breakpoints)

IE Yes ((MICs reported for agents with no EUCAST breakpoints)

EUCAST expert rules implemented

All rules incorporated. There are additional rules but EUCAST rules have priority

EUCAST organism groups with no test in the system

H. influenzae, M. catarrhalis, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, GN anaerobes, GP anaerobes

Agents in EUCAST tables but not in the system

Ampicillin-sulbactam with fixed 4 mg/l

Agents available but EUCAST bp. not implemented in the system

Rifampicin (Staphyloccus spp. cannot be reported S) Trimethoprim (Enterococcus spp. cannot be reported S)Cotrimoxazole (Enterococcus spp. cannot be reported S)

Compliance of manufacturers with EUCAST guidelines, 9 September 2013

MicroScan Automated System SiemensEUCAST terminology implemented

In computer database S Yes

R Yes- NoIE No

In reports S YesR Yes

- Most ‘’-’’ do not have interpretations reported

IE No

EUCAST expert rules implemented

Some exceptions in current rules will be corrected in new software release Jan-March 2013. All rules can be customised by user.

EUCAST organism groups with no test in the system

H. influenzae, M. catarrhalis, Strep A, C, G, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, S. pneumoniae, GN anaerobes, GP anaerobes, v. streptococci (except S. bovis)

Agents in EUCAST tables but not in the system

Trimethoprim, Chloramphenicol, Fusidic acid, RifampicinAmpicillin-sulbactam with fixed 4 mg/l sulbactamAmoxicillin-clavulanic acid with fixed 2 mg/l clavulanic acid, All agents for anaerobes

Agents available but EUCAST bp. not implemented in the system

Roxithromycin, Telithromycin, Doxycycline, Tigecycline (Gram-positive organisms)

Compliance of manufacturers with EUCAST guidelines, 9 September 2013

MicroScan Automated System SiemensEUCAST terminology implemented

In computer database S Yes

R No. Will be in V2S 7.01 s/w, due Q1 2014- No. Will be in V2S 7.01 s/w, due Q1 2014IE No. Will be in V2S 7.01 s/w, due Q1 2014

In reports S YesR No. Will be in V2S 7.01 s/w, due Q1 2014

- Reported ”blank”. Will be in V2S 7.01 s/w, due Q1 2014

IE Reported ”blank”. Will be in V2S 7.01 s/w, due Q1 2014

EUCAST expert rules implemented

All applicable rules dealing with intrinsic resistance, therapeutic interpretation and deduction are implemented in software version V2S 5.03 (2011), 5.04(2011), & 6.01 (2012). There are additional rules but none should be contrary to EUCAST rules in these software version

EUCAST organism groups with no test in the system

H. influenzae, M. catarrhalis, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, GN anaerobes, GP anaerobes

Agents in EUCAST tables but not in the system

Azithromycin, Roxithromycin, Amoxicillin-clavulanic acid with fixed 2 mg/L clavulanic acid (in development)Ampicillin-sulbactam with fixed 4 mg/L sulbactam (Will be available for gram negative AST in V2S 7.01 s/w, due in Q1 2014), Cefadroxil, Ceftibuten, CeftarolineS. pneumoniae. Cefepime, Cefpodoxime, Cefuroxime, Teicoplanin, Doxycycline, Minocycline

Agents available but EUCAST bp. not implemented in the system

Rifampicin (Strep spp.) Will be in V2S 7.01 s/w, due in Q1 2014, Trimethoprim (Enterococcus spp. & Gr. B strep), Vancomycin (CNS) Will be in V2S 7.01 s/w due in Q1 2014, Linezolid (S. pneumoniae) Will be in V2S 7.01 s/w due in Q1 2014, Gentamicin (Enterococcus spp.) in development, Mupirocin (S. aureus) Will be in V2S 7.01 s/w due in Q1 2014, Netilmicin (Staphylococcus spp.), Tri-sulfa (Enterococcus spp.)Ofloxacin (S. pneumoniae ), Steptomycin (Enterococcus spp.), Antifungals, All agents with P. multocida

Uzman Sistemler: Avrupa’da DurumEUCAST SD’ni kullanan Otomatize Uzman ADT •Sistemleri mevcut

EUCAST SD’nin uygulanması çok temel bir •probleme yol açmıyor

Phoenix Sisteminin başlangıç değerlendirmeleri •ISO gerekliliklerini tamamladı.

Diğer üreticiler, EUCAST SD’nin ihtiyaç •duyduğu aralıklarda sistemlerinin kalibrasyonlarını henüz tamamlamadı.