ANCA ilişkili vaskülitler: Sınıflandırma ve tedaviye güncel

bakışDr Hayriye Sayarlıoğlu

Ondokuz Mayıs Üniversitesi

Tanım

• Damar duvar yapılarına karşı lökositlerin inflamatuar cevabı

– Damar duvar bütünlüğü bozulur kanama

– Lümende kan akımı bozulur iskemi ve nekroz

Sınıflama

• ‘Nekrotizan angiitis’

– Hipersensitivite angiitis,

– Granulomatoz allerjik angiitis,

– Romatoid artrit,

– Poliarteritis (periarteritis) nodosa,

– Temporal arteritis.

Zeek PM (1952) Periarteritis nodosa: a critical review. Am J Clin Pathol 22:777–790

Sınıflama

• Dev hücreli arterit

• Takayasu arteriti

• Poliarteritis nodosa

• Wegener granulomatosis

• Churg Strauss sendromu

• Henoch Schönlein purpurası

• Hipersensitivite vasküliti

Hunder GG et al (1990) The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis.Introduction. Arthritis Rheum 33:1065–1067

Sınıflama • Büyük damar vaskülitleri

– Dev hücreli arteritis – Takayasu's arteritis

• Orta çaplı damar vaskülitleri– Klasik poliarteritis nodoza – Kawasaki hastalığı

• Küçük damar vaskülitleri– Wegener granulomatosisi– Churg-Strauss sendromu– Mikroskopik polianjitis– Henoch-Schönlein purpurası– Esansiyel kriyoglobulinemik vaskülitis– Kütanöz lökositoklatik anjitisJennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: the proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37: 187–92.

Friedrich Wegener Jacob Churg Lotte Strauss

2012 vaskülit sınıflaması (Chapel Hill Consensus Conference)

• Büyük damar vaskülitleri– Dev hücreli arterit– Temporal arterit

• Orta damar vaskülitleri– Poliarteritis nodoza– Kawasaki arteriti

• Küçük damar vaskülitleri– ANCA ilişkili vaskülitleri (AAV)

• Granülomatoz polianjitis (GPA)• Mikroskopik polianjitis (MPA)• Eozşnofilik granulomatoz polianjitis

(EGPA)

– İmmunkompleks vasküliti• Anti GBM hastalığı• Kriyoglobülinemik vaskülit• IgA vasküliti• Hipokomplemanemik ürtikeriyal vaskülit

• Değişken damar vaskülitleri– Behçet hastalığı– Cogan sendromu

• Tek organ vasküliti– Kutanöz lökositoklastik anjitis– Kutanöz arterit– Primer SSS vasküliti– İzole aortit– Diğerleri

• Sistemik hastalıklar ile ilişkili vaskülitler– SLE– RA– Sarkoidoz– Diğerleri

• Muhtemel etiyoloji ile ilişkili vaskülit– Hepatit B, C, sifiliz– İlaç ilişkilil immun komplekz vasküliti– İlaçlara bağlı ANCA ilişkili vaskülit– Kanser ilişkili vaskülit– Diğerleri

ANCA ilişkili vaskülitler

• Nekrotizan vaskülit

• İmmun depozitler yok

• Küçük çaplı damar tutulumu

• ANCA pozitif

Diagnostic and Classification Criteria for Primary Systemic Vasculitis

DCVAS

NCT01066208

• ANCA

– 1982 tanımlandı

– 1985 granulomatoz polianjitis ile ilişkili

– mikroskopik polianjitis (MPA),

– "renal-limited" vaskülitis

http://www.nature.com/ki/journal/v79/n6/fig_tab/ki2010472f2.html#figure-title

http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=2875655_ar2928-1&req=4

Jennette, J. C. & Falk, R. J. (2014) Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-mediated disease Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.103

http://www.nature.com/ki/journal/v79/n6/fig_tab/ki2010472f2.html#figure-title

ANCA ve diğer antikorlar

• Anti PR3

• Anti MPO

• Anti LAMP2

• Anti moesin

• Antiplasminogen

GPA MPA EGPA

EGPA

ANCA pozitif EGPA

• Klinik– Nekrotizan glomerulonefrit

– Purpura

– Pulmoner hemoraji

– Mononöritis multipleks

• Histopatoloji– Küçük damar vasküliti

• Patogenez– ANCA ilişkili

ANCA negatif EGPA

• Klinik– Nazal polip

– Pulmoner infiltratlar

– Kardiyomyopati

– Mononöropati, polinöropati

– Eozinofilik gastrit ve enterit

• Histopatoloji – Eozinofilik doku infiltrasyonu

• Patogenez– Eozinofillerden salınan toksik

ürünler

http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-333492-310.jpg

http://emedicine.medscape.com/article/362474-overview

http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-334024-176.jpg

http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-334024-554.jpg

http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-333492-5142.jpg

Tedavi

• Tedavisiz hastalarda 2 yıldaki mortalite oranı %90

• Hafif hastalık

– Aktif GN—yok

– Hayatı tehtid eden tutulumlar----yok

• Orta ve ağır hastalık

– Organ kaybına yol açan tutulumlar

– Hayatı tehtid eden tutulumlar

Tedavi

Hastalığın ağırlığının değerlendirilmesi

Lokalize Alt ve/veya üst solunum yolları tutulumuSistemik tutulum ve yapısal semptomlar yok

Erken sistemik Hayatı tehtid eden veya organ kaybına yolaçabilecek tutulum yok

Yaygın Böbrek veya diğer organ tutulumlarıKreatinin < 5.6 mgdl

Ağır Böbrek veya diğer hayati organ yetmezlikleriKreatinin ˃ 5.6 mg/dl

Dirençli Kortikosteroidlere ve siklofosfamide cevapsız ilerleyici hastalık

Tam remisyon

• Sistemik inflamatuar hastalığın düzelmesi

• Akciğer infltrasyonlarının düzelmesi

• İnaktif idrar sedimenti

• Böbrek fonksiyonlarının düzelmesi

• İnatçı proteinüri hastalık aktivitesi olarak değerlendirilmez

Kısmi remisyon

• Organ tutulumlarının ilerlemesinin durması

• Kreatinin ilerlemesinin durması

Dirençli hastalık

• İnatçı aktif idrar sedimenti veya böbrek fonksyonlarında ilerleyici kötüleşme

• İmmunsupresif tedaviye rağmen böbrek dışı bulguların düzelmemesi

Erken sistemik hastalık Sistemik hastalık Ağır hastalık

Metotreksatkortikosteroid

Siklofosfamid +kortikosteroidVeyaRituksimab +kortikosteroid

Siklofosfamid +Kortikosteroid ve plazmaferez

Cevap yok

MetotreksatKortikosteroidkotrimaksazol

Kortikosteroid + Azatiopurin veyaMetotreksat/Leflunomid/MMFRituksiimabHer 4-6 ayda bir

Dirençli hastalık• Rituksimab• Diğer ilaçlarIVIGİnfliksimabAlemtuzumabDeoksispergualin

Relapsİndüksiyon tedavisi tekrarı rituksimab

Başlangıç

İdame

KDIGO Başlangıç tedavisi

• Siklofosfamid, Kortikosteroid

• Ciddi hastalığı olmayanlarda

• Siklofosfamid kontrendike

RituksimabKortikosteroid

KDIGO Özel hasta grupları

• Plazmaferez

– Diyaliz ihtiyacı olan veya serum kreatinini hızla yükselen hastalar

– Diffüz pulmoner hemorajisi olanlar

– ANCA pozitifliği ve Anti‐GBM pozitifliği

• Ekstrarenal bulgu yok

• Kronik diyalizSiklofosfamid 3 aysonra kesilir

KDIGO İdame tedavisi

• İdame tedavi için ilaç seçimi

– Azatioprin: 1‐2 mg/kg/gün

– Azatioprin intoleransı olanlarda MMF 2x1 g/gün

– TMP‐SMX: Üst solunum yolu hastalığı olanlarda ek olarak verilmeli

– Metotreksat: Azatioprin ve MMF intoleransı olanlarda, eğer GFR>60 ml/dk ise 0.3 mg/kg/hafta, maksimum 25 mg/hafta)

– Etanercept kullanılmamalı

KDIGO dirençli hastalık

• Steroid ve siklofosfamid direnci varsa

– Rituksimab

– IVIG

– Plazmaferez

Tedavi cevabı yok

• Kronik hasar--- aktif hastalık

• Başka bir hastalığın eşlik etmesi

• Yetersiz hasta uyumu

• Yetersiz doz

Siklofosfamid direnci

• Bir ay siklofosfamid tedavisi sonrası– Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma, İnatçı

aktif idrar sedimenti

– Aktif vaskülitin devam eden veya yeni ortaya çıkan böbrek dışı bulgular

• Siklofosfamide cevapsız bulgular– Orbital psödotümör

– Subglottik stenoz

Diğer tedaviler

• Muhtemelen etkili tedaviler– Rituximab– Mikofenolat mofetil

• Etkinliği kanıtlanmamış tedaviler– Anti TNF alfa – Anti T hücre antikorları– IVIG– Gusperimus (15 Deoksispergualin)– Yüksek doz iv azatioprin– Radyasyon tedavisi– Kök hücre nakli

AAV’de randomize kontrollu çalışmalar

Çalışmalar

MYCYC MMF Başlangıç NCT00414128

SPARROW Gusperismus Dirençli hastalık NCT01446211

PEXIVAS plazmaferez Ağır hastalık NCT00987389

B hücre deplesyonu

MAINRITSAN Rituximab Başlangıç NCT00748644

RITAZAREM Rituximab idame NCT01697267

BREVAS Belimumab Relaps NCT01663623

T hücre deplesyonu

Abatacept Relaps NCT00468208

Alemtuzumab Dirençli hastalık Walsh et al

Kompleman hedefli tedaviler

CLEAR C5a inhibitörü NCT01363388

Antisitokin tedaviler

TNF ɑ blokerlerietanerceptinfliksimabAdalimumab

WGET çalışması

IL-6 inhibisyonuTocilizumab

vaka bildirimi

TH 17 hücre inhibisyonuIL-23 inhibitörü(Ustekinumab)

Diğer potansiyel tedaviler

Bortezomid Rat çalışması

Natalizumab

fostamatinib Rat çalışması

Tofacitinib

EGPA beş faktör skorlaması

Beş faktör skoru (1996) Revize beş faktör skoru (2011)

Kardiyak tutulum Yaş ˃ 65

Gastrointestinal hastalık (kanama, delinme, infarkt veya pankreatit)

Kardiyak yetmezlik

Böbrek yetmezliği (kreatinin ˃ 1.6 mg/dl)

Böbrek yetmezliği (kreatinin 1.7 mg/dl)

Proteinüri (1˃ gr/gün) Gastrointestinal tutulum

Santral sinir sistemi tutulumu KBB tutulumu yok

Eozinofilik granulomatoz polianjitisTedavi

• FFS ≥ 2, organ yetmezliği, FFS= 1 önemli organ tutulumu– Kortikosteroid

• Pulse

• 0.5-1.5 mg/kg/gün

– Siklofosfamid

• FFS ≤ 1– Kortikosteroid

– Metotreksat veya azatioprin

– Leflunamid

Takip

• Rutin kan testlerinin yapılması (hemogram, kreatinin, elektrolitler, ALT, AST

• Düzenli idrar tetkiki

• RTX tedavisi öncesi Ig düzeylerinin ölçülmesi

• Pneumocystis jiroveci için Trimetoprim/sulfametoksazol profilaksisi

• Antifungal profilaksi

• Stafilokokus aureus tedavisi için uzun süreli nazal mupirosin

Takip

• Servikal intraepiteliyal neoplazi taraması

• Siklofosfamid tedavisi sonrasında infertilite gelişme ihtimali değerlendirilmesi

• Osteoporoz profilaksisi

• Tüberküloz taraması

• Aşılama; pnömokok, influenza, Hepatit B

• Kardiyovasküler ve tromboembolik risk değerlendirilmesi

Sonuç

• AAV az görülmekle beraber ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklardır

• Akut böbrek hasarı ve aktif idrar sedimenti ile başvuran hastalarda düşünülmelidir

• Hızlı tanı ve hızlı tedavi sonuçları iyileştirir

• Tedavide siklofosfamid en etkili ilaçtır

• Rituksimab’ın da siklofosfamid kadar etkili olduğu gösterilmiştir