Post on 08-Jan-2016
description
Általános reakciókoordináta használata QM és QM/MM felszínen
Fuxreiter Mónika, Petr Kulhanek, Alessandro Laio,
Simon István, Csányi Gábor és Mones Letif
Enzimológiai Intézet és University of Cambridge
lam81@cam.ac.uk
Reakciók vizsgálata oldatfázisban és enzimatikus környezetben
rr PF ln1„Potential of Mean Force”
2. Mintavételezés molekuladinamika segítségével
3. Szabadenergia számítása
Reakciókoordináta kiválasztása
Mintavételezési technika
Összevetés a kísérleti adatokkal (pl. kcat)
r
1. Potenciális energiafelszín definiálása (hibrid erőtér)
2
Mi legyen a reakciókoordináta? Geometriai koordináták: - kötéshossz
- kötésszög- torzió- kötéshossz-kötéshossz különbség- koordinációs szám- …
Gond: - rossz átmeneti állapot indikáció és
- rossz a valódi átmeneti állapot mintavételezése
Létezik olyan univerzális reakciókoordináta, amelyről a priori feltételezhető, hogy jól indikálja az átmeneti állapotot?
3
Empirikus vegyértékkötés módszer (EVB)
)1(11 solos g
A. A. WarshelWarshel and R. M. and R. M. Weiss Weiss, (, (19811981) ) Ann. N Y Acad. Sci. Ann. N Y Acad. Sci. 367367: 370: 370
1. rezonancia állapot 2. rezonancia állapot
O
O
O
POO
O
H
O HO
BO
O
POO
O
O H
r3 PT
I. resonance state
r3
II. resonance state
b1
Hb2
b2
b1
B
A A
nktszki
qqiq
q N
lk
iklnemkötő
N
j
ijtorzió
N
j
ijszög
N
j
ijkötés
rraN
q
iq
oi UUUUeD
1,,
1,
1,
1,
2)(
1
,01)(x
Általános reakciókoordináta:
xxx ssEgap 21
)2(22 solos g
2
ssEgap 21
Sza
bade
nerg
ia
4
Egap mint reakciókoordináta a QM/MM felszínen
Egap számításához klasszikus potenciálfüggvények szükségesek
Indirekt módszer Direkt módszer
• Egap vezérelt MD az MM felszínen• QM/MM számítás konfigurációkra
• MD a QM/MM felszínen• Egap számítása külön lépésben
5
Kiméra programok
XdynBPPMF könyvtár
MMMMQMQM fff ,, /
biasf
kkoordinátá
2121 ,, Egap
Kvantumdinamikai program
• DFT alapú: CPMD/Gromos R. Car and M. Parrinello, (1985) Phys. Rev. Lett. 55: 2471
• Szemiempirikus módszerek: AMBER D.A. Case et al., (2005) J. Comp. Chem. 26: 1668
6
A modell
Cl- + MeCl ClMe + Cl
-
• Gázfázisban 300 K-en• Oldatfázisban 300 K-en (659 TIP3P vízmolekula)
Modell rendszer:
Program: AMBER + XdynBP
Felszín: QM(PM3)/MM
Vizsgált koordináták: • Egap• DD
Dist2
Dist1
DD=Dist1-Dist2
Dist1Dist2
7
Alkalmazott mintavételi technikák
FEP/US G. M. Torrie, J. P. Valleau, (1977) J. Comput. Phys. 23: 187
Blue Moon J. Schlitter et al., (2003) J. Chem. Phys. 118: 2057
Metadinamika A. Laio, M. Parrinello, (2002) PNAS 99: 12562
Adaptive Biasing Force E. Darve, A. Pohorille, (2001) J. Chem. Phys. 115: 9169
8
Indirekt vs. direkt módszer
-200 -150 -100 -50 0 50 100 150 2000
2
4
6
8
10
12 Blue Moon FEP/US_1 FEP/US_2 FEP/US_3
F /
kca
l mol
-1
Egap / kcal mol-1
• Indirekt módszer hatékonyabb, ha a klasszikus felszín alakjában „közel” áll a QM/MM felszínhez (< 2-3 RT)
• Ez azonban a priori nem tudható
• Ha nincs „közel”: rossz a mintavétel a QM/MM felszín kritikus tartományaiban
9
A direkt módszer alkalmazhatósága
0 2 4 6 8 100
100
200
300
400 D
e= 71.0 r
0 = 1.8 = 1.510
De= 152.0 r
0 = 1.8 = 1.510
De= 35.5 r
0 = 1.8 = 1.510
De= 71.0 r
0 = 1.6 = 1.510
De= 71.0 r
0 = 2.0 = 1.510
De= 71.0 r
0 = 1.8 = 3.020
De= 71.0 r
0 = 1.8 = 0.755
Ebo
nd /
kca
l mo
l-1
d / A
-300 -200 -100 0 100 200 300-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
F /
kca
l mo
l-1
Egap / kcal mol-1
• Az erőterek paramétereinek bizonyos határon belüli variálására invariáns az Egap-függő aktiválásia gát és szabadenergia-különbség
• Direkt módszer nagyobb különbség esetén is biztonságosabban használható
10
Egap vs. DD profilok a QM(PM3)/MM felszínen
MTDBMABF
• Egap esetén szimmetrikusabb profil
• Gátmagasságban 10-15% különbség
Különböző TS mintavétel
11
Reakciókoordináták megbízhatóságának vizsgálata
r1. Reakciókoordináta
Mintavételezésitechnika
MD
2. Szabadenergia-profil ésTS indikáció ‡ r
3. Konfigurációk a jelzett TS-ben
Kényszerezett MD ‡ r
Rövid MD trajektóriákvéletlen sebességekkelminden konfigurációból
4. „Lecsurgás” az egyik vagy másik minimumba
K1 K2 K3 K4 K5 Kn…
K1 K2 K3 K4 K5 Kn…
-300 -200 -100 0 100 200 300
0
5
10
15
20
25
30
F /
kca
l/mo
l
CV
-300 -200 -100 0 100 200 300
0
5
10
15
20
25
30
F /
kca
l/mo
l CV
TS(CV)
12
Egap és DD Geissler-tesztjének eredménye
EgapDD
I. konklúzió:
• DD még egy ilyen egyszerű rendszer esetén sem ad megbízható eredményt
• Egap esetén a TS indikáció sokkal jobb
13
Egap vs. DD profilok konvergenciája
Hatékonyságvizsgálat Hiszterézisvizsgálat
EgapDD
II. konklúzió:
• DD esetén nagy a hiszterézis, lassabb a konvergencia
• Egap esetén a mintavételezés sokkal jobb
14
Egap alkalmazhatóságának korlátai
elsősorban kémiai reakciók vizsgálhatók
megfelelő minőségű reakció (vegyértékváltozás)
végállapotok definiálása szükséges (kémiai intuíció!)
Jelenlegi korlátok:
Néhány probléma és lehetséges megoldásuk:
• hiányzó erőtérparaméterek• átmeneti fémek reakciói
• redoxreakciók
Probléma Lehetséges kutatási irány
• charge constrained DFT
• többlépéses reakciók• alternatív útvonalak vizsgálata
• multidimenziós szabadenergia-felszín több Egap terében (metadinamika)• automatikus Egap kiválasztás több lehetségesből
15
Többállapotú rendszerek vizsgálata
Modell rendszer:PT reakció
oldatfázisban
Felszín: QM(PM3)/MM
Egyszerű reakciókoordináták: • DIS = d(Od-H) vagy DIS = d(Oa-H)• DD = d(Oa-H) – d(Od-H)
Od
H
Oa
Mellékreakciók:
16
Többállapotú rendszerek vizsgálata
Megoldás: • DIS vagy DD + egyéb O-H kötésekre restraint/constraint
• más geometriai rekciókoordinák alkalmazása (CN, MINDIS)
17
EGAP többállapotú rendszerekre
6 lehetséges ekvivalens vegyértékállapot(2 oxigén x 3 hidrogén)
1 vegyértékállapot
Reaktáns állapot(ok) Termék állapot
Ekvivalens EGAPek:
18
Két- és többállapotú EGAPek
Mellékreakciók!
Nem diszkriminál, túlsok energiaállapot keveredik!
19
MINEGAP
Jól működik!diszkriminál és irányít
MINEGAP folytonos, dea deriváltjai NEM!
20
E
i
k
j
l
E
i
k
j
l
EGAP
MINEGAP
EWEGAP
… …
Az EGAP-család új gyermeke: EWEGAP
21
EWEGAP: megválasztása
~ 1.0 mol kcal-1
jó választás
22
Köszönetnyilvánítás
Fuxreiter Mónika
Petr Kulhánek
Simon István
Enzimológiai Intézet elméleticsoportjának munkatársai
MTA, SZBK Enzimológiai Intézet
Alessandro Laio
SISSA, Trieszt, Olaszország
Csányi Gábor
Noam Bernstein
University of Cambridge
23