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AGENTES
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Dr. José Gerardo González González.Depto. Medicina Interna
Fac. Medicina, U.A.N.L.
1. Introducción.2. Agentes antidiabéticos orales.
• Clasificación.• Biguanidas.• Tiazolidinedionas• Inhib. Alfa glucosidasas.• Meglitinidas• Sulfonilureas
• Tratamientos combinados.• ¿Cuando utilizarlos?• Conclusiones.• Bibliografía.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2
PROYECCIÓN GLOBAL
McCarthy and Zimmet. 1997H King et al. 1998
250
200
150
100
50
01997 2000 2010
Nú
mer
o (
mill
on
es
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AÑO
300
2025
120
280
““Asia, población latina en los EE.UU. y Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores América del Sur tendrán los mayores
aumentos...”aumentos...”
333
177
150
IDF Diabetes Atlas 2003
8.2
8.3
8.3
8.5
8.6
8.9
9.4
9.5
9.7
9.9
9.9
9.9
10.3
10.5
10.5
10.7
10.7
10.7
11.3
11.5
11.7
11.8
12.0
12.4
12.3
12.7
12.7
13.1
13.2
13.3
13.8
10.3
0 2 4 6 8 10 12 14 16
SLP
AGS
GTO
ZAC
CHIH
OAX
QRO
MICH
CHIS
CAMP
MEX
TLAX
BC
SON
J AL
MOR
COL
NAY
Q. ROO
PUE
GRO
SIN
BCS
TAB
YUC
12.5
DF
VER
DGO
NL
COAH
TAMP
%
ENSA 2000: 10.9 %
MéxicoENSA 2000
Fuente: CNVE/ SSA/ ENSA 2000. Información preliminar
DIABETES MELLITUS TIPO 2
PREVALENCIA POR ESTADOS
MORTALIDAD EN MÉXICO
AÑO 2001
Enfermedad cerebrovascular3
Efermedades isquémicas del corazón2
Diabetes mellitus1
Mujeres
Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado
3
Diabetes mellitus2
Efermedades isquémicas del corazón1
Hombres
Salud Pública de México. 2002;44:565-81.
• 15 millones de pacientes con DM en EUA.
• DM tipo 1 : 10 - 15%. - Tratamiento con insulina.
• DM tipo 2: 85 - 90%.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
• Tratamiento en DM 2:
– Dieta sola: 20.1%– Insulina sola: 16.4%– Antidiabeticos orales: 52.5%– Antidiabéticos + Insulina: 11.0%
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
Diabetes Care 2004; 27: 17 - 20
• 1980 -2004: Estudios en DM2.
– UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
– HOT. (Hypertension Optimal Treatment)
– HPS. (Heart Protection Study)
– Steno.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA,PRESIÓN ARTERIAL Y LÍPIDOS
DISMINUCIÓN DE COMPLICACIONESMICRO- Y MACROVASCULARES DM 2
50 %
• Cada disminución en 1% en la HbA1c
conduce a una reducción de un 30% en
las complicaciones microvasculares
DM 2.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
NEJM 1993; 329:977-986
• Control glucémico y metabólico total en los
últimos 10 años ha empeorado:
– Hb A1c < 7% en 35.8% vs. 44.5% hace 10 años.
• Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene un buen control glucémico.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
JAMA 2004; 291: 335-342
• 40.4% tenían una TA > 140/90 mmHg.
• 51.8% tenían un colesterol total > 200 mg/dl.
• Solo 7.3% de los pacientes con DM 2 tenían una HbA1c < 7%, TA < 130/80 mmHg y un colesterol total < 200 mg/dl.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
JAMA 2004; 291: 335-342
– Aliviar síntomas.
– Mejorar calidad de vida.
– Prevenir complicaciones agudas.
– Prevenir complicaciones crónicas:• Macrovasculares.
• Microvasculares.
DIABETES MELLITUS
METAS TERAPÉUTICAS
– Control de factores de riesgo de aterosclerosis:
• Hipertensión arterial.
• Tabaquismo.
• Obesidad.
• Dislipidemias.
DIABETES MELLITUS 2
METAS TERAPÉUTICAS
RECOMENDACIONES
ADULTOS CON DM 2
< 100 mg/dl
< 150 mg/dl
> 40 mg/dl
Lípidos
LDL
Triglicéridos
HDL
130 / 80 mmHgPresión sanguínea
90-130 mg/dl < 180 mg/dl
< 7.0%
Gluc. preprandialGluc. posprandialHbA1C
Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003
• Dieta
• Ejercicio
• Antidiabéticos orales
• Insulina
DIABETES MELLITUS 2
INTRODUCCIÓN
• Resistencia a la insulina.
• Deficiencia en la secreción de insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MECANISMOS PATOGÉNICOS MAYORES
CLASIFICACIÓN
• Reducción en resistencia a la insulina.– Biguanidas.– Tiazolidinedionas.
• Secretagogos de insulina.– Sulfonilureas– Meglitinidas
• Retraso en la digestión y absorción de CHO´s.– Acarbosa y miglitol.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CLASIFICACIÓN
• Biguanidas.
• Tiazolidinedionas.
• Inhibidores de alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
ANTIDIABETICOS ORALES
• Sulfonilureas
• Meglitinidas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
HIPOGLUCEMIANTES
• Biguanidas:– Metformina.
• Tiazolidinedionas: – Pioglitazona.– Roxiglitazona.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
REDUCCIÓN EN RESISTENCIA A INSULINA
BIGUANIDASMETFORMINA
• Introducida en Francia en 1959.
• Biguanida más ampliamente utilizada en el mundo.
CH3 NH2
N – C – NH – C – NH2
CH3 NH2Estructura química del metformin
METFORMINA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
Mecanismo de acción:
• Disminución en la absorción de glucosa.
• Disminución en la gluconeogénesis hepática.
• Aumento en la glucolisis anaeróbica.
• Aumento en la captación tisular de glucosa.
• Aumento en la unión de la insulina al receptor.
• Aumento en la acción de la insulina post-receptor.
DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
Mecanismo de acción:
• No estimulan la producción o secreción de insulina.
• Disminuyen niveles de insulina plasmática.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
la glucemia en ayuno. la glucemia post-prandial. las cifras de HbA1c. los niveles de insulina plasmática. los triglicéridos. el colesterol total. el colesterol LDL y VLDL. de peso.
Efectos:Efectos:
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
INDICACIONES:
• Droga de primer elección en DM tipo 2.
• Monoterapia.
• En combinación con tiazolidinedionas.
• En combinación con sulfonilureas.
• Después de falla secundaria a sulfonilureas.
• En combinación con insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
• Insuficiencia renal crónica
• Enfermedad hepática
• Acidosis metabólica aguda o crónica
• Edad >80 años
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Embarazo y lactancia
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESAGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESMETFORMINA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONTRAINDICACIONES
Efectos colaterales:
• Ocurren en 5 - 20% de los pacientes.
• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea,
discomfort abdominal.
• Acidosis láctica.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
TIAZOLIDINEDIONASGLITAZONAS
PIOGLITAZONAROXIGLITAZONA
MECANISMO DE ACCIÓN:
• Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
• Actúan primariamente en tej. adiposo.– Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos.
– Disminuyen secreción de TNF.
– Incrementan la secreción de adiponectina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA
EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.
Mecanismo de acción.-Mecanismo de acción.-
No tienen un efecto estimulatorio sobre la No tienen un efecto estimulatorio sobre la
secreción de insulina.secreción de insulina.
No producen hipoglucemia.No producen hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos sobre los lípidos:Efectos sobre los lípidos:
de triglicéridos.de triglicéridos. de ácidos grasos libres.de ácidos grasos libres. de HDL-colesterol.de HDL-colesterol. de LDL -colesterol (< 10%).de LDL -colesterol (< 10%).No cambio en Apo B.No cambio en Apo B.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos adversos:Efectos adversos:
Ganancia de peso:Ganancia de peso: Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 librasRoxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras Troglitazona: 1.3 libras .Troglitazona: 1.3 libras .
Anemia.Anemia.Edema.Edema.Falla hepática.Falla hepática.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Contraindicaciones:Contraindicaciones:
Embarazo.Embarazo.
Lactancia.Lactancia.
Pediatría.Pediatría.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
• Ventajas:– No causan hipoglucemia.– Mejoría en componentes del sind. metabólico
• Lípidos.
• Función endotelial.
• Presión arterial.
• Estado procoagulante e inflamación.
– Reducción de peso (metformina).– Reducción de IAM (metformina).– Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina).
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS
Lancet 1998; 352:854-865
INHIB. ALFA GLUCOSIDASASACARBOSA
GENERALIDADES.-
– 1982.- Interferir en la digestión de los
carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría
ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Eventos fisiológicos al ingerir alimentos:
– Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones)
– Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos)
– Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal).
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
CHO´s complejos Oligosacáridos
Oligosacáridos Monosacáridos
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
DIGESTIÓN DE AZÚCARES
LIPASA PANCREÁTICA
GLUCOSIDASAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
• Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos.
• Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Efectos:• Disminución en la digestión de los CHO´s
• Disminución en la absorción de los CHO´s
(oligosacáridos-disacáridos)
• Disminución de hiperglucemia postprandial
• Retraso de hiperglucemia postprandial
• Disminución de hiperinsulinemia postprandial
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Consecuencias:
• de hiperglucemia postprandial.
• de hiperinsulinemia postprandial.
• de hiperglucemia de ayuno.
• de Hb A1c.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Efectos colaterales:
• Gastrointestinales:– Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal– Elevación de PFH´s
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
SECRETAGOGOS DE INSULINA
MEGLITINIDAS SULFONILUREAS
• Meglitinidas:– Repaglinida.– Nateglinida.
• Sulfonilureas:– Tolbutamida, Clorpropamida.– Glibenclamida.– Glipizida.– Glimepirida.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
• La historia natural del desarrollo de la DM 2 es a una pérdida progresiva en la función de las células beta.
• Este evento no es alterado por dieta, metformina, sulfonilureas e insulina (UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA
• Causada por una pérdida en la habilidad de la glucosa para producir el cierre de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana plasmática de las células beta.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
MECANISMO DE ACCIÓN:
• En forma directa aumentan el cierre
estimulado por la glucosa de los canales
de potasio dependientes de ATP.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
MEGLITIDINAS
REPANGLINIDA NATEGLINIDA
MECANISMO DE ACCIÓN
• Incrementan la secreción de insulina
mediada por alimentos en la fase temprana.
– Mejoría en glucemia en ayuno.
– Mejoría en glucemia postprandial.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
• Simular el perfil de liberación de insulina con
respecto al estimulado por la glucosa
fisiológicamente ( fase 1).
• Diseñada para ser tomada solo cuando el
paciente va a comer.
• Vida media corta con baja probabilidad de
producir hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
• Producen un cierre de los canales de
potasio ATP dependientes lo cual conduce
a aumento en el calcio intracelular y a la
secreción de insulina.
• Instalación de acción mas rápida y vida
media mas corta que las sulfonilureas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
Indicaciones:
• Diabetes mellitus tipo 2.
– Monoterapia.
• En combinación con:
– Metformin.
– Tiazolidinedionas
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
SULFONILUREAS
• Aumentan la secreción de insulina en ayuno.
• Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos.
• NO estimulan la biosíntesis de insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
• Primera generación:– Carbutamida.– Tolbutamida.– Clorpropamida.– Acetohexamida.– Glucodiacina.– Tolazamida.
• Segunda generación:– Glibenclamida.– Glipizida.– Glibomurida.– Gliclazida.– Glimepirida.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Eficacia.-
• 20 - 30% DM tipo 2 tienen falla primaria.– Adherencia a la dietaAdherencia a la dieta
– Disminución severa en la función de la célula Disminución severa en la función de la célula
beta pancreáticabeta pancreática
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Falla secundaria:
5-10 % por año.
50 - 75% en buen control a 10 años. Causas:
Paciente no bien seleccionado
Dieta
Célula exhausta
Medicamento (tiazidas, Bloqueadores)
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Indicadores de éxito:
• Mayor de 40 años
• DM tipo 2 de < 5 años
• Peso corporal entre 110-160% del ideal
• Glucemia en ayuno 180 mg/dl
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Contraindicaciones:
• Alergia a las sulfas • Diabetes mellitus tipo 1• Embarazo y lactancia• Insuficiencia renal crónica
( Dep creat 30 ml/min.) • Estrés, infección, IAM, ACV
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Efectos colaterales.-• Ocurren en 2% de los pacientes
– Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular.
– Gastro: Náusea, vómito, colestasis, Alt. de PFH´s.
– Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia, hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Hipoglucemia.-
• Efecto colateral más común asociado a sulfonilureas.• 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un
episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.• FACTORES DE RIESGO
– Mayor de 60 años.Mayor de 60 años.– Disminución del aclaramiento renal.Disminución del aclaramiento renal.– Malnutrición.Malnutrición.– Polifarmacia.Polifarmacia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
SULFONILUREAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA
DOSIS 1 – 2 /día antes alimentos antes alimentos
GLUC. BASAL 50 – 60 mg/dl 50 – 60 mg/dl 20 mg/dl
GLUC. PC efecto ligero efecto moderado gran efecto
INSULINA F. tardía F. temprana/tardía 10 min – 4 hr.
PESO 1 – 3 kg 1.0 kg. 1.0 kg
HbA1c 1.5% 1.5% 0.8%
COSTO Económicas Cara Cara
TRATAMIENTOSCOMBINADOS
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C
• Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0 %
• Metformina 1.5 a 2.0 %
• Glitazonas 1.5 a 2.0 %
• Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %
• Insulina 2.0 a 4.0 %
(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)
• Biguanidas + Tiazolidinedionas.• Biguanidas + Meglitinidas.• Biguanidas + Sulfonilureas.• Tiazolidinedionas + Meglitinidas.• Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas.• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TRATAMIENTOS COMBINADOS
¿CUÁNDO UTILIZARLOS?
• Al momento del diagnóstico o antes de 5 años:– Biguanidas o TZD´s
• Después de 5 años:– Biguanidas o TZD´s + Secretagogos
• Para mejorar glucemia postprandial:– Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?
Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años
Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó / + + + + TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?
Inhibidores de alfa glucosidasas
+
• La DM 2 es una enf. con una alta incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad.
• De todas las opciones terapéuticas farmacológicas en la DM 2, los antidiabéticos orales son los más utilizados.
• Múltiples estudios científicos han demostrado la eficacia del control glucémico para prevenir las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM 2.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
• A pesar de más herramientas tx. en la DM 2, el control metabólico ha empeorado.
• En las metas de tx. en la DM 2, además de la glucemia es muy importante el control de los factores de riesgo cardiovascular.
• Los principales mecanismos patogénicos en DM 2 son la resistencia a la insulina y una deficiente secreción de insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
• Para mejorar la resistencia a la insulina:– Biguanidas– Tiazolidinedionas - Glitazonas
• Para mejorar la secreción de insulina:– Meglitinidas.– Sulfonilureas.
• Para disminuir la absorción de disacáridos:– Inhib. alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
• Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2.
• Al fallar las biguanidas puede añadirse:1.Tiazolidinediona
2.Meglitinida.
3.Sulfonilurea.
4.Inhib. alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
1. Lebovitz HE. Oral antidiabetic agents:2004. Medical Clinic of North Am. July 2004; Vol: 88, Num 4.
1. Harrigan RA. Oral agents for the tratment of type 2 diabetes mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medicine. July 2001; Vol. 38: Num 1. pag. 68 – 78.
1. Luna B. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63: Num 9. pag. 1747 – 1756 y 1759 - 1780
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
BIBLIOGRAFÍA