Post on 03-Jan-2016
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1
Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné)
Agent anti-cancer utilisé en chimiothérapie contre les tumeurs malignes des poumons et autres.
O
O
O
OH
OH
OH
OSucre
OSucre
Érythromycine
O
O
OH
OHOMe OSucre
OHO
OH
Adriamycine
Les composés
3. Préparation des carbonyles : introduction
O
OH
HC
N
NR2
O
O
R
OH
R
X
O
2
OH
OR
O
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OH
O
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
OR
OR
OR
OR
OR
OOR
OR
OR
OR
OR
OHORO
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OH
OMe2N
3. Préparation des carbonyles : introduction
La synthèse
Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné)
O
O
O
OH
OH
OH
OSucre
OSucre
Érythromycine
Grignard Oxydation Aldol Réduction Aldol Lactonisation
3
Clivage oxydatif des doubles liaisons
XR
HHO Oxydation
3. Préparation des carbonyles : introduction
XR
O
R
R
R
ROR
R O R
R
Oxydation des alcools
Oxydation+
4
3.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools
RR
RHO Oxydation
RR
HHO
HR
HHO
Avec assez d’énergie…
CO
O
RR
OOxydation
‒ H2
HR
OOxydation
‒ H2
Oxydation
OHR
O
‒ H2
Les méthodes
5
3. Préparation des carbonyles : introduction
Les degrés d’oxydation
HH
HH
alcaneH
C
HH
HC
HC
HC
CC
CC
CC
HOH
HH
alcoolBr
C
HH
H2NC
HC
HSC
CC
(H)C
(H)C C(H)
C(H)
OHH
aldéhyde-cétoneHO
CH
OH OC
C(H)C C(H)
HNC
C
OH
HOAcide carboxylique
OC
MeO
OC
H2N(H)C N
H2NC
HSHO
C OODioxyde de carbone
6
Réactif de Jones
3.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools
Réactif de Cr (VI)
RR
HHO
Cr O Cr
O O
O O
NaO ONa
H2SO4, acétoneRR
O
HR
HHO
Cr O Cr
O O
O O
NaO ONa
H2SO4, acétoneOHR
O
7
Dendrobium primulinum Lindl (Orchidaceae)
N
Me
Cbz
OH
OSiMe2t-Bu
PPh3. Et3N
CBr4, CH2Cl2
N
Me
Br
OSiMe2t-Bu
PhH2CO
O
NaBH4, DMSO
90 ºC, 72%
N
Me
Me
Cbz
OSiMe2t-Bu
3.1,1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI)
(-)-dendroprimine
N
Me
Me
8
(-)-dendroprimine
N
Me
Me
N
Me
Me
Cbz
OH
2N HCl (aq)
THF
N
Me
Cbz
OH
OSiMe2t-Bu
PPh3. Et3N
CBr4, CH2Cl2
N
Me
Br
OSiMe2t-Bu
PhH2CO
O
NaBH4, DMSO
90 ºC, 72%
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI)
Jones’
acétone
N
Me
Me
Cbz
OH
O
CH2N2N
Me
Me
Cbz
OMe
O
N
Me
Me
Cbz
OSiMe2t-Bu
9
OCrO
OH
HOO
H
Cr OH2
O
O
CrOCr
O
O
OHHO
O
O
H
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : mécanisme
CrOCr
O
O
OHHO
O
O
CrOCr
O
O
ONaNaO
O
O
HH2O
H2SO4
H2O
HOH
OCrO
OH
HOO
HH
Cr OH
O
O
HO
H
OCrO
OH
HOO H
Cr OH
O
O
H OH2
CrOO
O
HO
HCr
O
OH
HOO
H
+ +
CrOO
O
H O
H- H+
10
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : mécanisme
Cr OO
O H2SO4
H2OCr O
O
OH
RH
RHO
RH
ROCr
O
O
HO
H
HOH
RH
ROCr
O
O
HO
ester chromique, Cr(VI)
R R
OCr
O
OH
HO
Cr(IV)
+Étape déterminante (lente) et forcemotrice (thermodynamique). Irréversible
???? Comment on fait pour savoir ça ????
11
RH
ROCr
O
O
HO
ester chromique, Cr(VI)
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : effet cinétique isotopique (KIE)
R R
OCr
O
OH
HO
Cr(IV)
+
12
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI)
Cr O
O
O
Cl N
H
Pyridinium chlorochromate (PCC)
ClN
H
+Cr OO
O
Cr OO
O
N
H
CrO
O
O
ON
H
Cr OO
O
NCrHO
O
O
OHNNCr O
O
OH2OCr
O
OO
N
Cr O
O
O
N
H
CrO
O
O
ON
H
Pyridinium dichromate (PDC)
13
NO
H
i-Pr
Me
H
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : mécanisme avec PDC
Cr OO
O
CrO
O
O
O
H
i-Pr
Me
HN
Cr
O
O
HO
O
H
i-Pr
Me
ester chromique, Cr(VI)
CrO
OH
HO
Cr(IV)
+O
14
R OH
HO HH2O
R O
OHCr(VI)
?
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : oxydation des alcools primaires en acides
R OH
H H
alcool primaire
R O
HCr(VI)
hydrate
Cr OO
OH
H2ORH
OHOCr
O
O
HO
HRH
OHOCr
O
O
HO
ester chromique, Cr(VI)
15
R OH
HO HH2O
3.1.2 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base d’autres métaux
Réactif de Mn(VII) : oxydation des alcools primaires en acides
R O
OHMn(VII)
R OH
H H
alcool primaire
R O
HMn(VII)
hydrate
MnO
O
O
OK
RH
OHOMn
O
O
O HOHK
RH
OHOMn
O
O
O
ester manganique, Mn(VII)
-H2O
MnO
O
HO+
16
perruthénate d’ammonium
Réactif de Ru(VII) : cycle catalytique
N
O
MeO
oxyde de N-méthylmorpholine(NMO)
N(n-Pr)4RuO
O
O
O
R CH2OH
R CHO
O
O
ORu
N(n-Pr)4
N
O
Me O
RuO O
O
N(n-Pr)4
N
O
Me
N-méthylmorpholine(NMM)
mécanisme identique à KMnO4
3.1.2 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base d’autres métaux
17
Anti-cancer/anti-apétant
O
OH
OAcMe
O
O
OAcMe Me
O
OO
O
(les oxydants à base de Cr et autres conduisent à des produits de décomposition)
TPAP (5%)
NMO, 40% rdt.
calodendrolide
OH OH
O
TPAP (10%)
3 eq. NMO2 eq. H2O
Réactif de Ru(VII) : applications
3.1.2 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base d’autres métaux
18
Cl
O
OH
H
R OH
HO HH2O
Réactif de Cl(III) : oxydation des alcools primaires en acides
R O
OHCl(III)
R OH
H H
alcool primaire
R O
H
NaClO2
(eau de javel)
NaH2PO4
hydrate
NaCl
O
O
RH
OHOCl
OHOH
RH
OHOCl
O-H2O
Cl
OH+
H3O+
pour trapper le chlore
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
19Réactif de I(V) : periodinanes
RH
RHO
O
O
OAcOAc
RH
RO
I
H
OAc
R R
O
OI
O
OAc
I(III)
+
OI
O
HOO
OI
O
AcO OAcOAc
Ac2Op-TsOH
90 ºCO
O
OAcOAc
RH
RO
I-H+
I
OH
O
KBrO3
H2SO4
periodinane de Dess-Martin, I(VI)
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
20
cytovaricine
Isolé par Isono et collaborateurs en 1981 de cultures de Streptomycettes diastatochromogénus.Fait parti de la famille des antibiotiques oligomycin et rutamycin
Structure elucidée par analyse des rayons-X en 1983.Puissant inhibiteur des cellules cancéreuse de type Sarcoma (Yoshida)
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
OH O OOMe
OHMe
OMe
MeMe
H
Streptomycettes
Réactif de I(V) : periodinanes
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
21
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
O O OOMe
OHMe
OHMe
MeMe
H
Réactif de I(V) : periodinanes
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
OH O OOMe
OHMe
OHMe
MeMe
H
O
OO
Me
Et3SiO
O
O
O
OSiEt3
Me
Me
OSiEt2iPr
Me
OSiEt3
OH O OOMe
OSiEt3Me
OMe
MeMe
H SiMeMe
t-BuMe2Si
Periodinane de Dess-Martin, 90%
O
OO
Me
Et3SiO
O
O
O
OSiEt3
Me
Me
OSiEt2iPr
Me
OSiEt3
O O OOMe
OSiEt3Me
OMe
MeMe
H SiMe
Me
t-BuMe2Si
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
22
O
OO
Me
Et3SiO
O
O
O
OSiEt3
Me
Me
OSiEt2iPr
Me
OSiEt3
O O OOMe
OSiEt3Me
OMe
MeMe
H SiMe
Me
t-BuMe2Si
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
O O OOMe
OHMe
OHMe
MeMe
H
HF, pyridine, 91%
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
OH O OOMe
OHMe
OMe
MeMe
H
cytovaricine
Réactif de I(V) : periodinanes
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
23Moffatt
Réactif de S(IV)
MeS
Me
O
MeS
Me
OC
NCy
NCyH
H2PO4
t.p.
C NN
DCC
HPO4
MeS
Me
O
NHCy
NCy
O
H H
RH
MeS
Me
O
NHCy
NCyHPO4
RCH2 OH
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
t.p.
MeS
Me
O
NHCy
NCy
O
H H
R
H
O
NHCy
NHCy
urée
O
NHCy
NCyH Me
SMe
O
H
R
DMS
++
DMSO, H2PO4, DCC
DMSO
24
CH2S
Me
O H
HR
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
Swern
DMSO, Cl(CO)2Cl, Et3N
MeS
Me
O
MeS
Me
O
DMSO
OCl
O Cl
MeS
Me
O O
O Cl
Cl
MeS
Me
O O
O Cl
Cl MeS
Me
ClO
CO
O Cl
O
Réactif de S(IV)
CH2RO
H
MeS
Me
O
HH
RH
Cl
NEt3
CH2
SMe
O
HH
R
Cl HNEt3
CH2S
Me
O
HH
R
O
R
H
MeS
Me
DMS
25
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
Réactif de S(IV)
PMBO
OMe
OH PMBO
OMe
O
H
Swern
97%
C5H11 OH
O
C5H11 O
OH
C5H11
OO
C5H11 O
OPDC, CH2Cl2
ou
TPAP, NMO
+
2 diastéréoisomères
C5H11 OH
O
C5H11 O
OHSwern
97%C5H11
OHO
C5H11 O
O
via
26
O
H
3.1.4 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; alcools allyliques et benzyliques
Réactif de Mn(IV)
MnO2
CHCl389%
OH
HO OH5
O OH
H
5
MnO2
Et2O75%
HO
OH
H
HHO
OH
H
HH
testostérone
MnO2 (10 éq.)
EtOAc78%
27
3.1.4 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; alcools allyliques et benzyliques
Pratique toé !
OH
HO
CO2H
HO
OHHO CHOHO
28
PO
PO O
N NOR
O
O
O
O
HO
NN
NH2
OO
HOOH
N
H2NO
NADP+
3.1.4 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; biooxydation
La bio-oxydation
O
H
H
H
Rétinol(vitamine A1)
O
HRétinal
Enzyme
PO
PO O
N NOP
O
O
O
O
HO
NN
NH2
OO
HOOH
N
H2NO
H
H
NADP-H
29Réactif de Pb(IV) et I(VII)
HO
R
OH
RX X
R R
OI
O
OO
ONa
X XI
O
ONa
O
OR R
OPb
O
AcO
X X
OAc
Pb
OAc
AcO
OAc
OAc
O
RX
O
RX
OO
OO
OH
OH OO
O
H
NaIO4 / CH2Cl2
satd. NaHCO3 / H2O72%
+
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
30Réactif de Pb(IV) et I(VII)
O
O
OH
HO
O
OH
H
O
O
IOO ONa
NaIO4
(ou Pb(OAc)4)
O
OPb(OAc)3
HAcO
Pb(OAc)4
O
O
PbAcOOAc
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
31Réactif de Pb(IV) et I(VII)
R
O
R
O
OI
O
O OOH
HH
R R
OI
O
O OOH
OHHO
R R
OO HO
IO
O OOH
HH3IO5
R
O
HOR
O
OH
IO O
OH
+
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
32
OsO
O
O
OOsO4
éther / eau
Réactif de Os(VIII) et I(VII)
RR R
R
OsO
O
O
O OH
H
OH
H
OsO
O
O
OO
HO
HH H
OHHO
OsO O
HO OH
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
33
Stéréospécifique (stéréospécificité)Le mécanisme oblige les deux ‘OH’ à être sur la même face.
Réactif de Os(VIII) et I(VII)
Me
H
OsO4
éther / eau
Me
HOH
OHMe
HOH
OH
stéréospécifique et stéréosélectif (stéréosélectivité)deux ‘OH’ sur la même face mais choix d’une des faces.
Me
HPh
Me
HOH
OH
Ph
OsO4
éther / eau
Me
HHO
HO
Ph
+
95 : 5
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
34Réactif de Os(VIII) et I(VII)
Me
Me O
MeO
Me
OsO4 (cat.)
éther / eau NaIO4
+
Le tétraoxyde d’osmium est très toxique (paralyse les poumons)et il coûte très cher.
solution : quantité catalytique
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
35
tétraoxyde d’osmium
IO
NaO O
Operiodate de sodium
OsO
O
O
O
OH
OOOs
HO
IO
O O
O
O
OOOs
O
Na
HH
Réactif de Os(VIII) et I(VII)
Me
Me
O
MeO
Me+
IO
O
OH2O +
O
ONaOOs
O
IHO
O O
OH
IO
O
ONaH2O +
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
36
R2
H O
R2
H
OO R2 R2
H HO
OO
ozonide
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R2
HO
R1
H
OO
R1
H O
R1
H
OO R1 R1
H HO
OO
ozonide
a) O3, CH2Cl2b) H2O2
R1
H O O R2
H
37
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) H2O2
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R1 R2
H HO
OO
H
H2OLa solution devient légèrement acide
OO
H
R1 R2
H HO
H2O
H2O
t.p.R1 R2
H H
OO
OH
H
OHO
HH
R1
H
OO
H
O R2
H
OO
HH
t.p.R1
H O O R2
H
R1 CO2HR2 CO2H
H2O2
38
R1 R2
H HO
OO
H
Zn / HOAc
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) Zn / HOAc
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R2
OH
HO
O
H
ZnH2Ot.p.
R1
H O O R2
H
Zn
R1
HO
OH H
H
39
Ph3P
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) PPh3
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R2
HO
OPPh3
- Ph3P=OR1
H O O R2
H
PPh3
R1
HO
40
R1
R2HH
O
OO
MeOH
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) NaBH4 / MeOH
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
OMeH
OHR1
H H
a) NaBH4 chap. 4b) H3O+
H
R2H
OOMe
HH
HOR2
HH
NaBH4
R1
R2HH
O
OOOMe
H
T.P.R2
H
HO O
MeO
R1
H O
T.P.
HO-HOMe
O R2
H
T.P.
41
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
O
Ha) O3, CH2Cl2
b) Zn/ HOAc
OH
OH
a) O3, EtOH
b) NaBH4
HO
H
OMe
O
OMe
OH
a) O3, CH2Cl2
b) PPh3O
OMe
OOH
a) O3, acétone
b) H2O2
42
- CO2
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Pratique toé !
OMOM
O
Me
OMe
Me
OBn
Me
OMOM
O
Me
OMe
Me
OBn
Me
HOa) O3, CH2Cl2
b) H2O / H2O2
O3 / H2O2
OMOM
O
Me
OMe
Me
OBn
Me
O
OO
O
HO
HO
HO
Par quel intermédiaire cette ozonolyse passe-t-elle pour donner l’acide?
43
H
HO
H H
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Clivage de diols dans les systèmes vivants
H
HO
H H
OH
Cytochrome
>1 étape
H
HO
H H
O O OHH
O2
NADPH(HO—OH)
Cholestérol
O
H
HO
H H
O
Pregénolone
H2O
Enzyme
Bris du lien O—O= force motrice
Précurseur biosynthétique de la progestéroneUtilisé en hormonothérapie
44
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
Oxydation benzylique avec KMnO4
MeMeO
O
H
MeOKMnO4
H2O, pyr.79%
MeMe
O
O
OHKMnO4
H2O, pyr.75%
O
OH
MeO
Me
Me MeKMnO4
H2O, pyr.0%
45Oxydation benzylique avec KMnO4
Me
MeMe
MeKMnO4
H2O, pyr.Me
MeMe
HO2C
PhAcHN
MeKMnO4
H2O, pyr.
PhAcHN
O
O
NaOCl
CO2HCO2H
CO2H
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
46
CO2H
Pratique toé !
Br
Me
a) Mg(0), CuI, etherb) MeI
KMnO4
H2O, pyr.
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
47
H
H
Oxydation allylique enzymatique
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
H
H
OH
H
H
O
HO O
O
H
O
O
H
O
amorpha-4,11-diène artémisineacide artémisinique
Cytochrome
(O2, Fe+3 Fe+2)
2 x
NADP+
48
O
OH O OH
Oxydation benzylique enzymatique
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
O
OH O OH
OH O
OH O OH
OH
OCytochrome
(O2, Fe+3 Fe+2)
2 x
NADP+
chrysophanol Aloe-émodine Rhein
Propriétés purgatives et laxatives
49
3.2 Préparation des carbonyles : hydrolyse d’alcynes
Hydrolyse avec de l’acide
R H R Me
OH2SO4
H2O
H
HSO4
HSO4
R H
HH2O HO
R
H
HHSO4
HR
H
50
3.2 Préparation des carbonyles : hydrolyse d’alcynes
Oxymercuration
R H R Me
OH2SO4
H2O
R H R Me
OHg(OAc)2
H2SO4
acide très dilué
51
AcO Hg OAc
AcO
R H
Hg OAc
H2O
3.2 Préparation des carbonyles : hydrolyse d’alcynes
Oxymercuration
R H R Me
OHg(OAc)2
(cat).
H2SO4
HO
R
HgOAc
t.p.
O
R
HgOAc
tautomérisation
O
R
HgOAc
H
t.p.
HOAc.
O
R
HtautomérisationHg(OAc)2
52
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Pratique toé !
O O
C7H12
OC6H10
O
C12H12O2
53
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Pratique toé !
CR
H
HH
Me
O
R
Hg(OAc)2
(cat).
H2SO4