Post on 04-May-2019
Human Papillomavirus(HPV) Aşıları
Prof.Dr. İsmail Mete İtil
EÜTF Kadın Hastalıkları
ve Doğum Anabilim Dalı
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Human Papillomavirus
• Zarfsız DNA virüsü….
• >100 değişik tip
• ~40 tipi cinsel yolla bulaşıyor..
– “düşük risk”
(6,11, 42, 43, 44…)
– “yüksek risk”
(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58….)
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
İnfeksiyöz HPV Partikülü
KKapsidapsid
proteinproteinlerileri::L1L1L2L2
Viral DNAViral DNA
Dış İç
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
HPV DNA’sı•
L1: Virüsün kılıfı
• L2: Virüs kılıfının bir kısmı
• E6 –
E7: Konak
hücresinde kontrolsüz hücre bölünmesi
• LCR: DNA replikasyonu
başlangıç noktası.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
İnsan Vücudu ve HPV1.
HPV hasarlı
alandan girer.
2. İnfekte hücre bölündükçe, E6 ve E7 oluşturur.
3. E6 –
E7 kontrolsüz
çoğalmaya neden olur.4.
Hiperplazi Siğil
5. HPV DNA’sı
kopyalanır.
6. HPV L1 ve L2 üretilir.
7. Viral
partiküller üretilir ve
salınır.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
>100 HPV tipi
Kutanöz(~60 tip)
“sık rastlanan”siğiller
(eller/ayaklar)
Mukozal(~40 tip)
“yüksek riskli”Tipler(16-18)
“düşük riskli”Tipler(6-11)
• düşük
grade servikal
anomaliler• yüksek
grade anomaliler
/
cancer prekürsörleri• anogenital
kanserler
•
düşük
grade servikal anomaliler
• genital siğiller• laringeal
papillomlarTürk
Jinekoloji v
e Obstetrik
Derneği
Genital HPV Enfeksiyonu•
HPV ABD’de en sık rastlanan cinsel yolla bulaşan hastalıktır..
• İlk enfeksiyon korunmasız cinsel ilişki sonrası
başlar.
Birden fazla tiple enfekte
olmak mümkündür..
• Enfeksiyon genel olarak geçicidir ve % 90’ı
2 yıl içinde
temizlenir.
• Persistent HPV enfeksiyonu servikal
kanser başta
olmak üzere anogenital
kanserlere yol açar..
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Kadınlarda yaş gruplarına göre invaziv
kanser
insidansı, A.B.D, 2000
United States Cancer Statistics: 2000 Incidence; NPCR
5,56,0
8,79,29,59,810,712,4
15,415,8
23,547,0
52,5128,9
8,4
0 20 40 60 80 100 120 140
Brain & CNSOral Cavity & PharynxKidney & Renal Pelvis
LeukemiasCervix Uteri
PancreasUrinary Bladder
ThyroidMelanomas of the Skin
Non-Hodgkin LymphomaOvary
Corpus & Uterus, NOSColon & Rectum
Lung & BronchusBreast
Rate per 100,000
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
HPV İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLARIN
DAĞILIMI, A.B.D•
Servikal kanser: 9,710 vaka
& 3,700 ölüm
(2006 tahmini)
% 70’i 16,18
tiplerinden kaynaklanıyor
• Pap testi: 50 milyon; 2.8 milyonu
anormal sonuç…
• Genital siğiller: 0.5 -1 milyon arası
% 90’ı
, 6-11
tiplerinden kaynaklanıyor..
• Recurrent
laringeal
papillomatosis
(nadir)
% 90’ı
, 6-11
tiplerinden kaynaklanıyor..
• Diğer
anogenital
kanserler: (anal, penile, vaginal, vulvar)Türk
Jinekoloji v
e Obstetrik
Derneği
Adolesanlarda vaginal
seks oranları,
cins ve yaşa göre,
National Survey of Family Growth (NSFG), 2002
Mosher et al., 2005; Vital and Health Statistics: No. 362
26
4049
7077
25
3746
6269
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
15 16 17 18 19
Age
kızerkek
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Yüksek Risk
HPV Prevalansı, yaş
gruplarında,
A.B.D. 2003-2004 (N=5555)
CDC, unpublished data
0
10
20
30
40
50
14-19 20-29 30-39 40-49 50-65
Age in years
%
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Liseli kız öğrencilerde,ilk seksüel ilişkiden sonraki kümülatif HPV enfeksiyonu oranları
Winer
et al. Am J Epidemiol
2003;157
4 yıl, > 50%
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
HPV Prevalansı Nüfus tahminleri, A.B.D.
• 20 milyon kişi enfekte
• 15-49
yaş
arası
nüfusun 15%’i enfekte
• Her yıl 6.2 million yeni enfeksiyon
• Seksüel aktif kadın ve erkeklerin > % 50 HPV enfeksiyonuna yakalanıyor.
Cates, STD 1999; Weinstock, Perspectives on Sexual and Reproductive Health 2004; Koutsky
Am J Med 1997 Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Servikal Kanser – 2002
Vaka Sayıları
ve Mortalite
Hızları
59,929 29,814
Avrupa
78,896 61,670
Afrika48,328
21,402Güney Amerika
14,670 5,796
ABD / Kanada
1,063 330
Avustralya/Yeni Zellanda
42,538 22,594
Güneydoğu Asya
61,132 31,314
Doğu Asya
17,165 8,124
Orta
Amerika
157,759 86,708
Orta/Güney
Asya
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Türkiye Verileri
Kanser Türü % Göreceli SıklıkMeme kanseri 31,7Kolorektal 8,2Diğer cilt 5,9Korpus
Uteri 5,7
Akciğer 4,6Serviks
Uteri 4,5
Over 42000 YILI VERİLERİ
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Türkiye VerileriİZMİR (1995-96)
ASR1. Meme
26.5
2. Kolorektal
6.43. Serviks
5.7
4. Over
5.55. Uterus
5.4
6. Akciğer
4.37. Mide
3.6
Total
96.2Türk
Jinekoloji v
e Obstetrik
Derneği
Hacettepe Verileri
• 1968 –
1990 yılları
arasındaki CIN ve Kanser vakalarından
retrospektif inceleme.
– 100 randomize
doku örneği
• İmmünohistokimyasal
yöntem ve İn situ
hibridizasyon
• HPV varlığı
%65:
– %71,2 HPV-18 (42 olgu)
– %23,7 HPV-16 (14 olgu)
Sungur A. 1994 Proje No: TAG-1009Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Ankara Üniversitesi Verileri
• Eylül 2005 –
Mart 2006 dönemi
• Kadın –
Doğum Polikliniğine başvuran toplam
501 kadın
• HPV pozitifliği: %4.2
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
HPV’nin Ekonomik Yükü
Insinga
RP ve ark. Am
J Obstet
Gynecol
2004
Ortalama yaş
1998 ABD kadın nüfusuna uyarlanmış
ve maliyet 2002 USD üzerinden hesaplanmıştır.ASC: Atipik
Skuamöz
Hücre; AGC: Atipik
Glandüler
Hücre
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
HPV Enfeksiyonu ve
Servikal
Kanserin Doğal Seyri
İlk HPV enfeksiyonu
GEÇİRİLMİŞ HPV ENFEKSİYONU
CIN* 1
PersistentHPV
EnfeksiyonuCIN* 2/3
KANSER
20 yıla kadar1 yıl 5 yıla kadar
*servical
intraepithelial neoplaziTürk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Tarama/Tanı/Tedavi/TakipPap – smear
Kolposkopi
HPV DNA’sının saptanması: PCR. Virüs varlığı.Anti-HPV antikor aranması: Geçirilmiş
HPV inf.
LEEP
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Rutin Tarama: Pap-Smear
• Rutin pap-smear
gelişmiş
ülkelerde servikal
kanseri %75 azaltmıştır.
• Bazı
smear
testlerinde durum atlanabilir:
–
Yetersiz hücre sayısı.
–
Kontamine
örnek. (Kan)
–
Az sayıda atipik
hücre oluşturan lezyon.
– İnsani hata.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
HPV VLP Aşıları
• İmmunizasyon
için kullanılan
antijen virüsün HPV L1 major capsid proteinidir..
• L1 protein ekspresyonunda recombinant teknoloji kullanılmıştır..
• L1 proteinleri
virüs partikülleri
(virus-like particles (VLP)
) şeklinde biraraya
toplanmıştır..
HPV VLP
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL®
• Kuadrivalan
HPV (6, 11, 16, 18)
• L1 virüs-benzeri
partikül
(VLP)
• VLP’ler
S
cerevisiae’den üretilir.
• Adjuvant:
Al 225 μg/doz
• 0.5 mL
injeksiyon
hacmi
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Niye Kuadrivalan HPV Aşısı?
Tip Kadın Erkek
6/11%90: Genital siğiller%5
-25: Düşük Dereceli Servikal Lezyon
%90: Genital siğillerKadınlara bulaştırma
16/18
%25: Düşük Dereceli Servikal Lezyon%70:
Yüksek Dereceli Servikal Lezyon
%70: Servikal Kanser%70: Diğer Genital Kanserler
%70: AIN 2/3%70: Anal KanserKadınlara bulaştırma
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL®’in Yapısı
L1 Proteinleri
(5) L1 PentameriVirüs-Benzeri
Partikül
(VLP)Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Nasıl Koruyor?
Aşıdaki VLP’ler
Antigen presenting cell Yardımcı
T
Hücresi B Hücresi
Makrofajlar
antikor kaplı
virüsleri yok
eder.
Antikorlar virüse
bağlanır
Anti-HPVNötralizan antikorlar
Plazma Hücresi
Nötralizan antikorlar HPV infeksiyonundan
korur
Servikal epitelyum
Sitokinler
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Endikasyon
• HPV 16 ve 18 kaynaklı
aşağıdaki
durumların engellenmesi:–
Servikal kanser
–
Servikal adenokarsinoma
insitu
(AIS)
–
CIN 2/3
–
VIN 2/3
–
VaIN
2/3Türk
Jinekoloji v
e Obstetrik
Derneği
GARDASİL® Endikasyon
• HPV 6, 11, 16 ve 18 kaynaklı
aşağıdaki
durumların önlenmesi:–
CIN1
–
Genital Siğiller –
Kondiloma
–
VIN1
–
VaIN1
–
HPV İnfeksiyonuTürk
Jinekoloji v
e Obstetrik
Derneği
GARDASİL® Etkinlik
• 9 –
26 yaş
arası
serokonversiyon: %99
(3. doz sonrası)
• Aşılama sonunda tüm olguların %90 ↑
saptanabilir anti-HPV antikorları
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Dozaj
• 3 doz: 0, 2. ay ve 6. ay
• Her biri 0,5 ml
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Kontrendikasyon
ve Önlemler
• İçeriğindeki aktif maddelere duyarlı
ise.
• Bir doz sonrası
aşırı
duyarlılık geliştiyse.
• Aşılama döneminde gebelikten kaçınılmalı.
• 9 yaş
↓
ve 26 yaş
↑
veya HIV (+) değerlendirilmemiştir.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Etkileşimler
• Hepatit B aşıları
ile aynı
anda kullanılabilir; ancak farklı
aşılama bölgesi uygulanmalı.
• Analjezik, antiinflamatuar, antibiyotik, vitamin veya
steroidlerden
etkilenmez.
• İmmün yanıt oluşumu kontrasepsiyondan
etkilenmemekte.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Tolerabilite
• Pireksi:
– ↑
%10
• İnjeksiyon
bölgesinde hafif-orta reaksiyon:
– ↑
%10
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Klinik Çalışmaları
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Çalışma Sonlanım Noktası
0 -
1 Yıl 0 -
5 Yıl 20 Yıla Kadar
Başlangıç HPV
İnfeksiyonu
Süren İnfeksiyon
CIN 2/3
Servikal Kanser
CIN 1
HPV İnfeksiyonunun Temizlenmesi Pagliusi
ve Aguado
(WHO) Vaccine
2004Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Ocak
2003
Ocak
2004
Ocak
2005
Ocak
2009
Ocak
2006
Ocak
2008
Ocak
2007
Ocak
2010
Faz
III–FUTURE I CIN/EGL (N=5455)3
16-24
yaş
kadınlar
Faz
II–P007 (N=1158)2
Doz Belirleme16-23
yaş
kadınlar
Yıl 5 İmmün
Hafıza Yanıtı
Değerlendirmesi
Faz
III–P016, P018 (N=4836) Güvenilirlik / İmmünojenisite9-15
yaş
erkek ve kızlar5,6
Faz III–FUTURE II CIN 2/3 (N=12,167)4
15-26
yaş
kadınlarEtkinlik Kayıt Çalışması
Süresi Kuzey Baltık Bölgesi / Nordic
Region
Norveç
HPV Takip ve Hastalık Yükü/Nüfus Etkinlik Çalışması
Faz
II–P005 (N=2392)1
Proof of Principle 16-23
yaş
kadınlar
Klinik Program
~33,000 kişiÇok Uluslu
45 yaşa kadar kadınlarda etkinlik6
16-26
yaş
erkeklerde etkinlik6
1. Koutsky
LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl
J Med.
2002;347:1645–1651. 2. Villa LL, Costa RLR, Petta
CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 3. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Submitted. 2006 4. FUTURE II study group. Submitted. 2006. 5. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Submitted. 2006. 6. Data on
file, MSD.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® Çalışmalar
• Mao ve ark. Obstetrics
& Gynecology
2006;
– HPV 16 aşısının servikal intraepitelyal
neoplaziden
korunmadaki etkinliği:
Randomize
kontrollü
bir çalışma. 2391 Kadın. Doğrulanmış
persistan
HPV infeksiyonunda
ve CIN 2/3’te etkinlik %100.
• Villa ve ark. Lancet
Oncology
2005
– Genç
kadınlarda profilaktik
kuadrivalan
HPV (tip 6,11,16 ve 18) L1 VLP aşısı:
Randomize, çift kör, plasebo
kontrollü, çok merkezli faz II etkinlik çalışması.
• FUTURE-I –
NEJM yayına hazırlanıyor.
• FUTURE-II –
NEJM yayına hazırlanıyor.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
0 7 12 18 30 42 481
10
100
1000
30005000
Seru
m c
RIA
Nöt
raliz
anA
ntik
orla
rG
MT,
mM
U/m
LHPV 16 L1 VLP (40 μg)HPV 16 Seropozitif vePCR-Negatif
(Plasebo
Grubu) Per-Protokol
Plasebo
Aşılama
Ay
cRIA
= Competitive radioimmunoassay
HPV 16 L1 VLP aşısı doğal infeksiyondan daha
yüksek anti-HPV antikor seviyeleri oluşturur
Mao C
ve ark. Obstet Gynecol. 2006;107:18–27.
Adapte edilmiştir.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® FUTURE-I Çalışması
5455 Kadın
Randomize,
16 –
23 yaş,
Hamilelik (-),
Önceden
anormal pap
(-)
<5 partner
Kuadrivalan
Aşı
(n=2261)
Plasebo
(n=2279)
IM injeksiyon0, 2.ay ve 6.ay
Primer
Son Noktalar:
HPV 6,11,16,18
CIN/AIS/Kanser
Genital Siğil
VIN/VaIN
Likid
bazlı
sitoloji; eksternal
genital/servikal HPV testleri; HPV serolojisi; Kolposkopi; Her 6 ayda bir
vizit
ve takip süresi 48 ay. Sattler
ve ark’nın
sunumu. ICAAC 2005Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® FUTURE-I Çalışması
• Etkinlik sonuçları:–
7. ayda serokonversiyon
%99,4
–
%100 etkinlik:•
HPV 6/11/16/18’e bağlı
genital siğil
• HPV 6/11/16/18’e bağlı
VIN/VaIN
• HPV 6/11/16/18’e bağlı
CIN
• Aşı
alan grupta servikal kanser görülmedi.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® FUTURE-I Çalışması
Aşı Plasebo Etkinlik%
%95 GAn Vaka n Vaka
>CIN 2240 0 2258 37 100 87 –
100
Genital siğil; VIN, VaIN 2261 0 2279 40 100 88 –
100
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® FUTURE-II Çalışması
Kuadrivalan
Aşı
(n=6082)
Plasebo
(n=6075)
IM injeksiyon0, 2.ay ve 6.ay
Primer
Son Noktalar:
HPV 6,11,16,18
CIN/AIS/Kanser
Likid
bazlı
sitoloji; eksternal
genital/servikal HPV testleri; HPV serolojisi; Kolposkopi; Her 12 ayda bir vizit
ve takip süresi 48 ay.
Skjeldestad
ve ark’nın
sunumu. IDSA 2005
12167 Kadın
Randomize,
13 Ülke ve 90
Merkez,
16 –
26 yaş,
Hamilelik (-),
Önceden
anormal pap
(-)
<5 partner
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
GARDASİL® FUTURE-II Çalışması
Primer
Sonlanım Noktası Aşı Plasebo Etkinlik (%)
HPV 16/18/6/11’e bağlı CIN 1, 2/3 ve AIS
0 37 100
HPV 16/18’e bağlı
CIN 2/3 ve AIS
0 21 100
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
HPV 6, 11, 16, 18
Kuadrivalan Aşı
Plasebo
N Vaka N Vaka Etkinlik (%) %95 GA
Persistan İnfeksiyon 235 2* 233 45 96 83–100
Hastalık 235 0 233 6 100 12–100
CIN 1, 2, 3 235 0 233 3 100 <0–100
Vulvar/vaginal neoplazma
veya
genital siğil235 0 233 3 100 <0–100
5 Yıllık Veriler
Villa et al., B J Cancer, Nov 2006Türk
Jinekoloji v
e Obstetrik
Derneği
08.Haz.2006 FDA Onayı
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
29.Haz.2006 ACIP Tavsiyesiwww.cdc.gov
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
ACIP ( Advisory Committee
on
Immunization Practices)
Önerileri•
11-12 yaşlarda rutin aşılama yapılmalı.
(Aşılamaya 9 yaşından itibaren başlanabilir[FDA])•
Catch-up
aşılama 13-26 yaşlar arasında.
• 0, 2 ve 6.aylarda 3 doz aşılama yapılmalı.
• Diğer aşılarla birlikte aynı
gün yapılabilir.
• Aşılanan bireylerde servikal kanser tarama programı
aynen sürdürülmeli.
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
5.Ocak.2007 MMWR
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
FIGO
• “ACCELERATING GLOBAL ACCESS TO HPV VACCINES”
13 DECEMBER 2006
create awareness
and
demand
ensure affordability
and
financing
support rapid
prequalification
build partnerships
maximize effective
delivery
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
48 Ülkede Onaylanmış Durumda
Kuzey Amerika:KanadaMeksikaABD
Asya
Pasifik:
Avustralya, Hong Kong, Makau, Malezya, Yeni Zellanda, Filipinler,
Tayvan, Singapur
Güney Amerika:ArjantinBrezilyaPeru
Orta Doğu ve Afrika:ÇadFasTogoBAE
Avrupa
(EU):
Avusturya, Belçika, Estonya, Finlandiya, Fransa, Güney Kıbrıs, Çek Cumhuriyeti, Danimarka, Almanya, Yunanistan, Macaristan, İrlanda, İtalya, Letonya, Litvanya, Lüksemburg, Malta, Hollanda, Polonya, Portekiz, Slovakya, Slovenya, İspanya, İsveç, İsviçre,
İngiltere
Avrupa
(non-EU): Norveç,
Sırbistan, Türkiye
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i
Meksika –
Ruhsat Onayı: 01.Haziran.2006
Avustralya –
Ruhsat Onayı: 08.Haziran.2006
A.B.D. –
FDA Onayı: 08.Haziran.2006
Avrupa Birliği Onayı: 22.Eylül.2006
Türkiye -
Ruhsat Onayı: 15.Ocak.2007
Son Durum
Kanada –
Ruhsat Onayı: 18.Temmuz.2006
Türk Jin
ekoloji ve Obste
trik Derneğ
i