Inhibidores en hemofilia y su tratamiento

16 Marzo 2011

Colegio Médicos Zaragoza

Carlos Aguilar

Servicio de Hematología

Hospital General Santa Bárbara- Soria

FVIII

FIX

Hemofilia A congénita

Aloanticuerpos

Hemofilia adquirida

Autoanticuerpos

Hemofilia B congénita

Aloanticuerpos

Inhibidores anti-FIX

Autoanticuerpos

Hematoma músculo psoas iliaco- RNM

Dominios y lugares de acción de los inhibidores FVIII

Unión FVIII-FIX Unión FvW

Unión fosfolípidos

Tipos de inhibidor

• ALTA RESPUESTA– Respuesta amnéstica

intensa– Título >5 UB

• BAJA RESPUESTA– Respuesta amnéstica

suave– Título<5 UB

Prevalencia de inhibidores

UKHCDO Annual Report 2009

Generación de anticuerpos

¿Cuándo aparecen?

• Comienzo del tratamiento• Tratamientos intensivos• Estimulación antigénica

¿CÓMO RECONOCERLOS?

• Screening periódico• Mala respuesta al tratamiento sustitutivo habitual

Los inhibidores no aumentan la frecuencia de las hemorragias en hemofílicos graves, pero sí que dificultan su tratamiento

En hemofilias moderadas o graves sí que pueden modificar el perfil clínico del paciente

Hematoma muscular glúteo derecho

Hematoma muscular muslo izquierdo

Diagnóstico del inhibidor Método Bethesda

Tubo 1 Tubo 2

0.2 mL Pnormal+ 0.2 mL buffer glioxalino (Control)

0.2 mL Pnormal + 0.2 mL Pproblema (no diluido)

Incubación 2h, 37ºC

FVIII residual FVIII residual

Utilizar tubos de plástico

Una vez finalizada la incubación colocar los tubos en un baño de hielo o en nevera

En el caso de inhibidores frente al FIX incubar durante 5 minutos

Si FVIIIr tubo 2 >75% FVIIIr tubo 1 (FVIIIr 2/FVIIIr 1<0.75): Inhibidor negativo

Si FVIII residual 25-75% (FVIIIr 2/FVIIIr 1 0.25-0.75): Inhibidor+ (título 2-0.4 UB)

Si FVIII residual <25% (FVIIIr 2/FVIIIr 1<0.25): Inhibidor + (DILUCIONES)

Factores de riesgo para la aparición de inhibidores

• Factores genéticos– Tipo defecto genético– Sistema HLA– Historia familiar– Raza– Gravedad de la hemofilia

• Factores no genéticos– Edad de la primera

exposición– Modo de administración– Intensidad del tratamiento– Profilaxis vs tto. a demanda– Tipo de concentrado – Activación sistema inmune

Factores genéticos- Hemofilia A

Defectos moleculares graves

(mutaciones nulas)

- Grandes deleciones

- Mutaciones sin sentido

- Inversiones (intrón 22)

Alto riesgo

Prevalencia >30%

Defectos moleculares leves

- Pequeñas deleciones

- Inserciones

- Mutaciones puntuales (cambio aminoácido/lugares procesamiento ARN)

Bajo riesgo

Prevalencia <10%

Otros factores genéticos- Sistema HLA

Alelo Inhibidor + Inhibidor- RR

A3 37.85% 21% 2.2

B7 48.3% 19.1% 4.0

C7 58.6% 38.1% 2.3

DQA0102 30.4% 19.1% 2.2

DQB0602 31% 19.1% 2.7

DR15 32.8% 20.2% 1.9

C2 3.4% 14.3% 0.2

DQA0103 1.7% 14.3% 0.1

DQB0603 0.0% 7.1% 0.1

DR13 1.7% 10.7% 0.1

Marcadores genéticos indirectos

Historia familiar Raza Tipo/ Gravedad

hemofilia

Factores de riesgo no genético

• Edad primera exposición

• Modo de administración– Infusión continua

• Tipo de producto– Recombinante vs. plasmático

0-6 meses 6-12 meses >12 meses

Lorenzo et al (2001) 41% 29% 12%

Van der Bom (2003)

34% 20% 13%

CANAL (2007) 35% 23% 20%

Factores de riesgo no genético

• Profilaxis– Efecto protector

• Intensidad del tratamiento– Dosis altas ≥5 días en primera exposición

• Cambio de producto• Activación del sistema inmune

– Exposición al factor coincidiendo con fenómenos inflamatorios, infecciones bacterianas, víricas, vacunaciones, cirugía, hemorragias importantes, extravasación de factor

Score estratificación riesgo desarrollo inhibidores

Puntos score Probabilidad Historia familiar inhibidores

Alteración genética

Tratamiento intensivo inicial

0 0.09 Ausente Bajo riesgo Ausente

2 0.22 Ausente Alto riesgo Ausente

3 0.36 Ausente Bajo riesgo Presente

4 0.47 Presente Alto riesgo Ausente

5 0.63 Ausente Alto riesgo Presente

7 0.84 Presente Alto riesgo Presente

Ter Avest PC et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 2048-2054

Score: Historia familiar inhibidores: 2 ptos.- Alteración genética alto riesgo: 2 ptos.- Tratamiento inicial intensivo: 3 ptosAlteraciones genéticas alto riesgo: Grandes deleciones, mutaciones sin sentido, inversiones del intrón 22 e intrón 1Alteraciones genéticas bajo riesgo: Pequeñas deleciones, mutaciones misense, otras mutaciones

Patrón de riesgo

• Hemofilia A grave• Genéticamente predispuesto• Primeros meses de tratamiento• Primera exposición intensiva

Protocolo de Kurnik: Prevención aparición inhibidores

Kurnik K et al. Haemophilia 2010; 16: 2565-262

Fase desarrollo tolerancia50 primeras dosis

25 UI/kg 1-3 veces por semanaEvitar FVIII (20 primeras dosis)- Durante infección- Evitar cirugía- Vacunas- Tratamiento intensivo en 1ª exposición

Fase de protección articular>50 primeras dosis

25 UI/kg 3 veces por semana

Tratamiento de los inhibidores

• Erradicación de inhibidor: Tratamiento de inmunotolerancia• Tratamiento de los episodios hemorrágicos• Profilaxis de los episodios hemorrágicos

Tratamiento de inmunotolerancia-Objetivos paso a paso

• Erradicación del inhibidor• Normalización de la recuperación (>66%)• Normalización de la vida media del FVIII (>6 h)• Ausencia de respuesta amnéstica

Protocolos clásicos de inmunotolerancia

BONN MALMÖE VAN CREVELD

FVIII 100-150 UI/ Kg/día

FEIBA 50 UI/kg/12 h

FVIII infusión continua (10-14 días)

Ciclofosfamida

Inmunoglobulinas IV

Columnas adsorción proteína A (si título inicial >10 UB)

FVIII 25-50 UI/12 h x 1-2 semanas

Después 25 UI/kg a días alternos

90-100% 85-90% 60-82%

No modificables

Potencialmentemodificables

Factores predictivos confirmados

Factores predictivos propuestos

Título máximo histórico inhibidor

Título previo inicio inmunotolerancia

Dosis FVIII

Genotipo FVIII

Coestimulación inmunológica

Tipo concentrado FVIII

Factores que influyen en resultado inmunotolerancia

Título del inhibidor

Óptimo: <10 UB

Retrasar inicio inmunotolerancia hasta <10 UB (o <5UB)

Evitar uso de productos que contengan FVIII

Uso episodios de hemorragia con productos bypass

Éxito 85-95%

Otros factores

• Dosis factor– Dosis más altas más

importante en casos de mal pronóstico (>10 UB, título máximo >200 UB)

– www.itistudy.com

• Tipo de factor– Estudio RESIST (2007)

• Momento de inicio– Descenso títulos <5-10 UB

• Edad• Infección• Genotipo FVIII

Inmunotolerancia en otros grupos de hemofilia

• Hemofilia A moderada/grave– Desaparición espontánea – Inmunotolerancia con dosis

bajas– Inmunosupresión

• Hemofilia B– Reacciones alérgicas– Síndrome nefrótico– Malos resultados

inmunotolerancia– Inmunosupresores

¿Cuándo interrumpir el tratamiento de inmunotolerancia?

• Respuestas tardías• 6 meses sin descenso de títulos

– Cambio régimen– Cambio producto

• Descenso progresivo pero no total– Según criterio clínico

• Transición tras inmunotolerancia

Tratamiento de los episodios hemorrágicos

• Baja respuesta– Dosis altas factor VIII/IX

• Alta respuesta– CFCP activados (FEIBA®)

– FVIIr activado (NovoSeven®)

PRECOCIDAD

FEIBA® vs FVIIra®

FEIBA® FVIIr activado

Origen plasmático Origen recombinante

Riesgo trombótico Menor riesgo trombótico

Elevación título inhibidor No elevación título inhibidor

Anafilaxia hemofilia B No anafilaxia hemofilia B

Mayor vida media Vida media más corta

Menor coste Mayor coste

Temperatura ambiente (6 meses) Temperatura ambiente

Teitel J et al. Haemophilia 2007; 13: 256-263

MONITORIZACIÒN CLÍNICA

Mecanismo de acción FVIIra

FVIIr activado: Novoseven®

Hedner. Haemophilia 1998; 4: 355 (Abstract)

Lindley. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 638-48

1 (ml/kg/h) 2(h)

Aclaramiento1 Vida media2

Adultos hemofílicos

32.8 2.72

Niños hemofílicos

67.0 1.32

FVIIr activado: Dosificación

• Dosis estándar– 90 g/kg cada 2-3 horas iv (80-90%)

• Megadosis– 270-300 g/kg dosis única iv– 85% eficacia 1 dosis– Menor duración del dolor– Baja tasa resangrado– No mayor consumo factor– No efectos adversos– Mejor calidad de vida

• Infusión continua (60-75%)

Concentrado factores complejo protrombínico (FEIBA®)

Concentrado factores complejo protrombínico (FEIBA®)

• Dosificación– 50-100 UI/12 h (máximo 200 UI/kg/día)– No asociar antifibrinolíticos

• Riesgo trombótico (4/100.000)

• Respuesta amnéstica• Infecciones víricas

- Antes tratamiento inmunotolerancia- Durante tratamiento inmunotolerancia- Tras fracaso inmunotolerancia

Estudio ESOS

• Pacientes con inhibidor mayor artropatía– Peores scores Petterson y Gilbert

• No mayor número hemartros

Morfini M et al. Haemophilia 2007; 13: 606-612

• Menor eficacia del tratamiento• Necesidad estrategias profilácticas más eficaces

Período preprofilaxis 3 meses

Período profilaxis 3 meses

Período postprofilaxis 3 meses

N=22 15.7 años (5-56) (27% <12 años) Hemofilia A o B Inhibidores alta respuestaFVIIra 90 g/kg/día (11 pacientes)/270 g/kg/día (11 pacientes)

• Reducción sangrado período profilaxis:– Global: 48% (90 g/kg) 64% (270 g/kg) (p<0.0001)

– Diana: 43% (90 g/kg) 63% (270 g/kg) (p<0.0001)

• Reducción sangrado período postprofilaxis:

– 27% (90 g/kg) (p<0.01) 50% (270 g/kg) (p<0.0001) (p<0.0001)

• Situación articular similar durante período estudio

• Mejora calidad vida– Absentismo 38% (p. preprofilaxis) vs 16.7% (p. profilaxis) (p=0.012)

• Descenso consumo FVIIra

• No efectos secundarios

• Meta-análisis. N=33• Dosis media 50-100 UI/kg 3-4 veces/semana• Reducción media 70% hemartros en 94% pacientes• Pacientes en inmunotolerancia: Reducción 78%• No complicaciones

Estudio PROFEIBA

Tratamiento a demanda seguido de FEIBA 85 UI/kg 3 veces/semana x 6 meses y viceversa

≥24 meses, hemofilia AInhibidor alta respuesta (>5 UB)≥ 6 episodios hemorrágicos últimos 6 mesesNo sometidos a inmunotolerancia

62% reducción total sangrados y 63% en hemartros en profilaxis