Es. di rapporti mendeliani atipici dovuti ad epistasi del locus Es. di rapporti mendeliani atipici dovuti ad epistasi del locus hh

iihhiiHhIAihhIAiHh

iiHhiiHHIAiHhIAiHH

IAi hhIAi HhIAIAhhIAIAHh

IAiHhIAiHHIAIAHhIAIAHH

IAi Hh x IAi Hh IAH IAh i H i h

IAH

IAh

i H

i h

Fenotipi 9 (A), 3 (0), 4 (0h) � rapporto fenotipico 9:3:4 (apparentemente 9:7)

00h

9 IA_ H_ g.po A3 IA_hh g.po 0h3 iiH_ g.po 01 iihh g.po 0h

9:79:7

AaBbAaBb X X AaBbAaBb::

9 AB pigmentato9 AB pigmentato

3 3 aBaB albinoalbino

3 3 AbAb albinoalbino

1 1 abab albinoalbino

Epistasi doppia recessiva Epistasi doppia recessiva �������� Es. albinismo nelle lumacheEs. albinismo nelle lumache

AB: AB: AbAb: : aBaB: : abab9 : 3 : 3 : 19 : 3 : 3 : 1

77

NB: NB: tratra i locus A e B i locus A e B cici puòpuò essereessere complementazionecomplementazione!!

aaBBaaBB (albino) x (albino) x AAbbAAbb (albino) = (albino) = AaBbAaBb pigmentatopigmentato

Es. di epistasi dominante Es. di epistasi dominante �� colore del frutto in varietcolore del frutto in varietàà di zuccadi zucca

Due alleli (A e a) di uno stesso gene per il colore del frutto della zucca

determinano: colore giallo (AA o Aa) o colore verde (aa).

L’allele in un altro gene indipendente (B) impedisce la colorazione (genotipo BB o Bb � colore bianco ) mentre il genotipo bb non interferisce con questa.

Gene B Gene Aepistaticoepistatico ipostaticoipostatico

A_bb (Ab)

aabb (ab)

aaB_ (aB)A_B_ (AB)

Rapporti fenotipiciRapporti fenotipici12:3:112:3:1

AB: AB: aBaB: : AbAb: : abab9 : 3 : 3 : 19 : 3 : 3 : 11212

Colore del frutto in varietà di zucca:

B_ colore giallo

Bb colore verde

A_ impedisce la colorazione (colore

bianco)

aa non impedisce la colorazione

Penetranza incompletaPenetranza incompleta

EspressivitEspressivitàà variabilevariabile

ComplementazioneComplementazione

Come possono le interazioni geniche alterare il quadro di Come possono le interazioni geniche alterare il quadro di ereditarietereditarietàà di un carattere?di un carattere?

Penetranza ed espressivitPenetranza ed espressivitàà

PenetranzaPenetranza: la percentuale di individui che possiedono un dato

genotipo ed esibiscono il fenotipo ad esso associato

• Completa (100%): tutti i portatori del genotipo manifestano il

fenotipo

• Incompleta (<100%): non tutti i portatori del genotipo manifestano il

fenotipo, tipico dei disordini dominanti, pur avendo il genotipo-

malattia

NB: La penetranza incompleta non altera la trasmissione del genoNB: La penetranza incompleta non altera la trasmissione del genotipo tipo

alla progeniealla progenie

NB:NB:

difetti di penetranzadifetti di penetranza si possono verificare si possono verificare solosolo nel caso nel caso

si tratti di un si tratti di un carattere dominantecarattere dominante, oppure nel caso di , oppure nel caso di

un un carattere recessivocarattere recessivo in individui omozigoti recessiviin individui omozigoti recessivi

Esempi:

1) malattia AD con una penetranza dell’80%: su 100 soggetti Aa,

80 sono malati e 20 sono sani

2) malattia AR con una penetranza del 70%: su 100 soggetti aa,

70 sono malati e 30 sono sani

Es. di penetranza incompleta: Es. di penetranza incompleta: la polidattilia la polidattilia (mutazione (mutazione autosomicaautosomica

dominante)dominante)

Portatore senza fenotipo

L’epistasi può spiegare la penetranza incompleta (effetto di uno o più geni, cioè del

background genetico)

LL’’espressivitaespressivita’’ misura il grado di espressione di un dato genotipo al

livello fenotipico

Lo stesso allele in individui diversi può dare origine a fenotipi di

grado diverso.

ESPRESSIVITESPRESSIVITÀÀ VARIABILEVARIABILE

individui portatori dello stesso allele malattia possono individui portatori dello stesso allele malattia possono presentare caratteristiche cliniche e gravitpresentare caratteristiche cliniche e gravitàà diversediverse

Gene sp (s = spotting) recessivo

rispetto al gene che dà mantello

uniformemente colorato, S.

L’estensione delle aree bianche può

essere più o meno marcata ed andare

da animali quasi completamente

bianchi a animali quasi

completamente colorati.

La distribuzione delle aree bianche e

colorate è soggetto all’azione di geni

modificatori che aumentano o

diminuiscono l’estensione del bianco o

del colore

Es. di espressivitEs. di espressivitàà variabile: variabile: la pezzatura del mantello del braccola pezzatura del mantello del bracco

Es. di espressivitEs. di espressivitàà variabile: variabile: la neurofibromatosila neurofibromatosi

Macchie caffè-latte Neurofibromi cutaneiMacchie e lentiggini

La La penetranza incompletapenetranza incompleta e e ll’’espressivitespressivitàà variabilevariabile

sono dovute a fattori ambientali e/o allsono dovute a fattori ambientali e/o all’’influenza di influenza di

altri genialtri geni

ComplementazioneComplementazione: mutazioni in loci diversi ma con uno stesso

fenotipo (eterogeneiteterogeneitàà geneticagenetica)

2 individui malati della stessa patologia

(es. sordità autosomica recessiva)

hanno figli tutti sani

NB:NB:

La La complementazionecomplementazione tra due mutazioni si può tra due mutazioni si può

verificare verificare solosolo nel caso si tratti di loci non nel caso si tratti di loci non alleliciallelici per per

caratteri recessivicaratteri recessivi, con un fenotipo comune , con un fenotipo comune

Altre variazioni dellAltre variazioni dell’’ereditarietereditarietàà mendeliana sono dovute a:mendeliana sono dovute a:

Influenza del sessoInfluenza del sesso•• espressione diversa tra maschi e femmine (espressione diversa tra maschi e femmine (caratteri legati ai cromosomi caratteri legati ai cromosomi

sessualisessuali))

•• effetto maternoeffetto materno

•• espressione preferenziale in uno dei due sessi (espressione preferenziale in uno dei due sessi (caratteri influenzati dal sessocaratteri influenzati dal sesso))

•• espressione differenziale di geni materni e paterni (espressione differenziale di geni materni e paterni (imprinting genomicoimprinting genomico) )

•• trasmissione di caratteri da parte di un solo individuo parentaltrasmissione di caratteri da parte di un solo individuo parentale (e (ereditereditàà

citoplasmaticacitoplasmatica per caratteri codificati da geni non nucleari, per es. mitocondrper caratteri codificati da geni non nucleari, per es. mitocondriali)iali)

Anticipazione geneticaAnticipazione genetica•• espressione piespressione piùù evidente e in etevidente e in etàà pipiùù precoce di un fenotipo patologico tra precoce di un fenotipo patologico tra

generazioni successivegenerazioni successive

EffettoEffetto maternomaterno: : ilil genotipogenotipo delladella proleprole èè determinatodeterminato daldal genotipogenotipo

delladella madremadre

La direzione dell’avvolgimento della conchiglia è

regolata da una singola coppia di geni ad effetto singola coppia di geni ad effetto

maternomaterno, perciò non è determinato dal genotipo

dell’individuo che si sta sviluppando ma da quello

della madre; essa infatti fornisce il citoplasma

dell’uovo contenente il prodotto di questi geni.

Le Le variazionivariazioni delldell’’ereditarietereditarietàà

mendelianamendeliana non non cambianocambiano la la modalitmodalitàà

didi trasmissionetrasmissione deglidegli allelialleli ma solo la ma solo la

loroloro espressioneespressione fenotipicafenotipica……..ad ..ad

eccezioneeccezione delldell’’ereditereditàà citoplasmaticacitoplasmatica

EreditEreditàà citoplasmaticacitoplasmatica

EreditarietEreditarietàà del DNA mitocondrialedel DNA mitocondriale

� Eredità uniparentale non mendeliana

� I mitocondri vengono trasmessi dalla madre alla progenie attraverso il citoplasma dell’oocita (ereditàcitoplasmatica).

� Malattie ereditarie che dipendono da mutazioni nel DNA mitocondriale vengono perciò ereditate per via materna (eredità matrilineare).

� Possono essere affetti da queste patologie sia gli individui di sesso maschile che quelli di sesso femminile ma solo la madre trasmetterà alla progenie la patologia

� Le patologie si manifestano con intensità variabile (a causa dell’eteroplasmia)

� I mitocondri vengono trasmessi dalla madre alla progenie attraverso il citoplasma dell’oocita (ereditereditààcitoplasmaticacitoplasmatica).

� Malattie ereditarie che dipendono da mutazioni nel DNA mitocondriale vengono perciò ereditate per via materna (ereditereditàà matrilinearematrilineare).

� Possono essere affetti da queste patologie sia gli individui di sesso maschile che quelli di sesso femminile ma solo la madre trasmetterà alla progenie la patologia

� Le patologie si manifestano con intensità variabile (a causa dell’eteroplasmiaeteroplasmia)

I caratteri ereditati per via citoplasmatica

mostrano un’ampia variazione fenotipica, a causa dell’eteroplasmia

Eteroplasmia: presenza di due

popolazioni di mitocondri che

possiedono DNA mitocondriale (con genotipo diverso).

EteroplasmiaEteroplasmia:: presenza di due

popolazioni di mitocondri che

possiedono DNA mitocondriale (con con genotipo diversogenotipo diverso).

EteroplasmiaEteroplasmia in cellule somatichein cellule somatiche � gradi diversi di espressione fenotipica nei tessuti

EteroplasmiaEteroplasmia in cellule germinaliin cellule germinali � diversi fenotipi nella prole

EreditarietEreditarietàà matrilinearematrilineare

Nell’uomo le malattie associate al mtDNA si ereditano solo per via materna.

II

III

IV

1 2

1 2 3 4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5

Analisi dell’ereditarietà associata al DNA mitocondriale

Es. la sindrome MELASEs. la sindrome MELAS

Inoltre le femmine affette trasmettono il carattere a tutti i figli, maschi e femmine, mentre i maschi affetti non lo trasmettono a nessuno.

Il rapporto maschio/femmina tra gli affetti è pari a 1/1, ma tutti hanno ricevuto il carattere dalla madre.

Pedigree di una famiglia con cardiomiopatia ereditariacardiomiopatia ereditaria

La severità della malattia è indicata dalle lettere: mild (m), intermediate (i), severe (s).Da notare:a) Eredità materna che suggerisce mutazione mitocondrialeb) L’espressività variabile della cardiomiopatia in questo pedigree può essere spiegata da eteroplasmia dovuta a diversa segregazione dei mitocondri mutati durante la divisione cellulare.

� Effetto sogliaEffetto soglia

�� Effetti dellEffetti dell’’ambienteambiente?? (casi di pazienti omoplasmici per la mutazione non affetti)

�� Identiche mutazioni del Identiche mutazioni del mtDNAmtDNA possono non produrre identiche possono non produrre identiche manifestazioni clinichemanifestazioni cliniche ((genocopiegenocopie))

�� Patologie legate a mutazioni del Patologie legate a mutazioni del mtDNAmtDNA sono più gravi quanto maggiore è il numero di sequenze mutanti. Inoltre i segni della malattia si manifestano specialmente nei tessuti con alto consumo energetico, ossia cervello, cuore e muscoli.

�� EreditEreditàà paterna?paterna? Non sempre i mitocondri degli spermatozoi vanno perduti

Situazioni di maggiore Situazioni di maggiore complessitcomplessità…à…

Caso clinico di un uomo affetto da una miopatia mitocondriale determinata

da una delezione nel gene ND2 che codifica una subunità essenziale del

complesso della NADH mitocondriale.

La mutazione non era presente nel mtDNA materno ma in quello paterno!

N Engl J Med 347: 576-80 (2002).

Brief Report: Paternal Inheritance of Mitochondrial DNASchwartz, M.; Vissing, J.

PleiotropiaPleiotropia

Un gene può influenzare più di un carattere � si dice pleiotropicopleiotropico

Es. gene per la Es. gene per la fenilalaninafenilalanina--idrossilasiidrossilasi, mutato nella PKU, mutato nella PKU

Effetti fenotipici multipli:

•danni cerebrali per accumulo della fenilalanina,

•ridotta sintesi della melanina (albinismo),

•danni epatici per l’assenza della fenilanina-idrossilasi

Es. gene per la Es. gene per la fibrillinafibrillina, mutato nella sindrome di , mutato nella sindrome di MarfanMarfan

Disturbo del tessuto connettivo con effetti multipli su:

•sistema scheletrico

•occhi

•sistema cardiovascolare

•polmoni