Post on 14-Sep-2018
VIIme Journe Normande de Formation en Transfusion et MDSRouen, le 11 juin 2015
Dr Vronique Le Cam-DuchezUF HmostaseCHU de Rouen
Anti-IIa directe par voie orale = prodrogue Inhibiteur direct, puissant et rversible de la thrombine
Circulante Et lie au thrombus
Hydrolyse
Dabigatran
IIa
H
Hydrolyse CatalyseEsterases
Anti-Xa directe par voie orale IIaII
Voie Extrinsque
Voie Intrinsque
Xa
Anti-Xa directe par voie orale Inhibiteur direct et slectif du Xa
Libre Li dans le complexe prothrombinase
Fibrinogne Fibrine
(Daiichi Sankio)
Programme de DvptDabigatran
etixilateRivaroxaban Apixaban Edoxaban
Prophylaxie des ETEV chirurgie orthopdique programme
RE NOVATE/RE MODEL
AMM
RECORD
AMM
ADVANCE
AMM
AMM au Japon
Prvention des AVC dans la FA non valvulaire
RELY
AMM
ROCKET AF
AMM
ARISTOTLEAVERROES
AMM
ENGAGE AF
AMM
Traitement curatif des ETEV
RE COVER
Avis favorable de lEurope
EINSTEIN TVPEINSTEIN EP
AMM TVP/EP
AMPLIFY
AMMHOKUSAI
Prvention secondaire prolonge des ETEV
RE MEDYRE SONATE
EINSTEINEXTENSION
AMPLIFY-EX
Syndrome coronariens aigus
RE DEEM ATLAS ACS APPRAISE
Prventif milieu mdical MAGELLAN ADOPT
Posologies Dabigatran etixilate Rivaroxaban Apixaban
Prophylaxie des ETEV chirurgie orthop. Program.
110 mg x 2/jr75mg x 2/jr *
10 mg / jr 2,5 mg x 2/jr
Prvention des AVC dans la FA non valvulaire
150 mg x 2/jr110 mg x 2/jr*
20 mg / jr15 mg/jr*
5 mg x 2 /jr2,5 mg x2 /jr*
Traitement curatif des TVP
150 mg x 2/jr15 mg x 2/jr 21 jrs
puis 20 mg / jr15 mg/jr*
10 mg x 2/jr 7 jrs5mg x 2/jr
Patients > 80 ans, risque Au - 2 des 3 critres :
*Patients > 80 ans, risque hmorr accru, verapamil,(quinidine, amiodarone)
Cl crat =15 49ml/min
Au - 2 des 3 critres : ge80ans
poids 60KgCratinine133mol/L
Contre indications
HypersensibilitCl crat < 30 ml/min
Sgnt volutif ou lsionpouvant saigner
Insuff hpatique ou maladie du foie
Association ketoconazole, itraconazole, ciclosporine
et tacrolimus
HypersensibilitCl crat < 15 ml/min
(prudence entre 15 & 29)
Sgnt volutif ou lsionpouvant saignerInsuff hpatique
Grossesse et allaitement
HypersensibilitCl crat < 15 ml/min
(prudence entre 15 & 29)
Sgnt volutif ou lsionpouvant saignerInsuff hpatique
Celui dcrit dans les tudes Celui de la vrais vie
Saignements majeurs
Saignements fatals Saignements non majeursmais cliniquement significatifs
Tous les saignements
Saignements intra crniens Saignements digestifs
Saignements majeurs
Diffrents types de saignements
Etude observationnelle dans la prophylaxie de la thrombose veineuse aprs chirurugie orthopdique programme
Suit le programme RECORD Suit le programme RECORD RECORD 1(PTH) et 3 (PTG) : prophylaxie en prothse
totale de hanche et de genou : Rivaroxaban 10mg 1fs / jr vs Enoxaparine 40 mg/jr
RECORD 2(PTH) et 4 (PTG) : prophylaxie en prothse totale de hanche et de genou : Rivaroxaban 10mg 1fs / jr vs Enoxaparine 30 mg x 2/jr (USA)
International, non-interventional, observational, open-label study Decisions about type, duration and dose of drug used for VTE prophylaxis were
made by the attending physician
Elective hip or knee replacement End of follow-
Rivaroxaban
Treatment
XArelto in the prophylaxis of post-surgical venous thromboembolism after elective Major Orthopaedic Surgery of hip or knee
knee replacement surgery (or hip fracture surgery where approved)
End of follow-up: 3 months after surgery
Standard of care
Treatment decision at
start
Start of VTE prophylaxis
At hospital discharge
1 week after completion of VTE prophylaxis
www.clinicaltrials.gov: NCT00831714
RECORD141
(N=6183)XAMOS(N=8778)
Age, yearsMedian (Q1Q3) 65 (5772) 66 (5873)
GenderFemale, n (%) 3751 (60.7) 5502 (62.7)
Weight, kg Median (Q1Q3) 78 (6790) 76 (6787)Median (Q1Q3) 78 (6790) 76 (6787)
Body-mass index, kg/m2
Median (Q1Q3) 28.0 (25.031.6) 27.5 (24.731.0)
Ethnicity, n (%)White 4848 (78.4) 6209 (70.7)
Asian 617 (10.0) 1326 (15.1)
Black 158 (2.6) 24 (0.3)
Other/missing 560 (9.1) 1219 (13.9)
Type of surgery, n (%)Primary hip/knee replacement 5947 (96.2) 8169 (93.1)
Revision hip/knee replacement 179 (2.9) 447 (5.1)
1. Turpie et al, 2011
7,0
4,7
6,5
4
5
6
7
8Pooled RECORD14,
Total treatment duration*
Incidence (%)
Rivaroxaban
Enoxaparin
LMWH
SOC
0,4
2,2
0,4
1,7
0,2
1,8
0,3
1,4
3,2
0,3
1,4
3,3
0
1
2
3
4
*Different treatment duration in RECORD and XAMOS, all events treatment emergent
Majorbleeding (RECORD)
Incidence (%)
Majorbleeding(EMA)
Anybleeding
Majorbleeding (RECORD)
Majorbleeding(EMA)
Anybleeding
Turpie et al, 2011
Rivaroxaban XALIA : tude observationnelle dans la prise en
charge de la maladie thromboembolique veineuse XANTUS : tude observationnelle dans la prise en
charge de la fibrillation atriale
Dabigatran RELY-ABLE : tude observationnelle suivant RELY confirmation dun risque dhmorragies majeurs pus
important avec 150 mg x 2 quavec 110 mg x 2 Mais pas de signal nouveau ou plus important
Deux tudes sur cohorte danoise Une cohorte qubcoise Cohorte Medicare
1re cohorte : chantillon alatoire 5 % dune cohorte historique : FANV ayant dbut un traitement dans les historique : FANV ayant dbut un traitement dans les 2 mois prcdents octobre 2010 2011: suivi fin dcembre 2011: JAMA intern med 2015; 175: 18-24.1302 Dabigatran versus 8102 AVK
2me cohorte : dbut de ttt entre oct 2010 et dcembre 2012 : Circulation 2015; 131: 157-164.67 494 Dabigatran versus 273 920 AVK mais ltude a port sur 67207 sujets apparis dans chaque groupe
HR 1.58 [1.36 1.83]
HR 0.32 [0.20 - 0.50]
HR 1.85 [1.64 2.07]
Pour lapixaban et ledoxaban, nous ne disposons pas encore de donnes de la vraie vie
En revanche : tudes de la vrais vie de la En revanche : tudes de la vrais vie de la CNAM Nacora Nacora Switch
Suivi : 90 premiers jours de traitement
Pour le Dabigatran, la rduction du risque hmorragique nest pas retrouv quand le HAS BLED est 3 Quand on restreint lanalyse aux patients sans facteur identifi susceptible de majorer le risque hmorragique, la tendance la rduction du risque hmorragique persiste mais nest plus significative. Pour le Rivaroxaban, la tendance est la mme mais non significative, quelque soit lindication du traitement : TVP/EP ou FANV
Patients suivi pour FANV ou TVP/EP 25000 patients
9520 ont un switch des AVK vers un AOD (Dabigatran ou Rivaoxaban)
15300 restent sous AVK 15300 restent sous AVK
Suivi 4 mois
Pas plus dhmorragie dans la vraie vie que dans les tudes initiales
Presque autant dhmorragies digestives mais moins dhmorragies intra crniennes !mais moins dhmorragies intra crniennes !
Il faut nanmoins rester prudents Respecter les AMM Surveiller la clairance de la cratinine en Cockroft
et
La priode de relais entre les diffrents anticoagulants est toujours une priode risque tant au niveau hmorragique qu'au niveau du risque thrombotique.
Vers les AOD
AVK Les NACO peuvent tre initis une fois que lINR est infrieur
2,5
Tran
siti
on
dep
uis
INR < 2.0
INR 2.0 2.5
INR > 2.5
Dbuter les NACO immdiatement
Dbuter les NACO le lendemain
Refaire une INR 1 3 jours plus tard, selon la
demi-vie de lAVK
HBPM Dbuter les NACO lheure prvue de linjection suivante de
lHBPM
HNF IV Dbuter les NACO immdiatement aprs avoir arrt
ladministration IV dHNF
Vers
AVK HBPM HNF IV
Tran
siti
on
dep
uis
Les AVK doivent tre
administrs conjointement
jusqu ce que lINR soit
LHBPM doit tre
administre
lheure laquelle
Initier lHNF IV
lheure laquelle
la dose suivante
Tran
siti
on
dep
uis
les
AO
D
jusqu ce que lINR soit
2,0.
Important! LINR doit tre
mesur au moins 24 heures
aprs la dernire dose du
NACO et avant la dose
suivante.
lheure laquelle
la dose suivante
du NACO aurait
d tre prise.
la dose suivante
du NACO aurait
d tre prise.
Risque hmorragique faible Risque hmorragique modr ou lev
J-5 Dernire prise de NACO
J-4
Pas de relais si risque thrombotique standard
Relais HBPM (ou HNF) dose curative si risque
thrombotique levJ-3
thrombotique standardthrombotique lev
J-2
Pas de NACO la veille au soir J-1 Dernire injection HBPM le matin - HNF le soir
Pas de NACO le jour de lintervention
J0 Intervention
Reprise du NACO le matin ou le soir
J+1 Prvention de la MTEV si indique
* laspirine ne modifie pas le schmaJ+2
Reprise NACO ou HBPM (ou HNF) dose curativeDbut en fonction du risque hmorragique
La surveillance biologique nest pas utile au quotidien
Les tests de coagulation globaux sont perturbs (mais pas toujours : APIXABAN) perturbs (mais pas toujours : APIXABAN) par ces traitements et ne sont pas utilisables pour valuer lefficacit ou la tolrance
1. Arrter la prise2. Mettre en uvre les gestes hmostatiques
ncessaires et le traitement symptomatique3. Prlever une Cratininmie et un dosage spcifique
du mdicament en notant la molcule, la posologie du mdicament en notant la molcule, la posologie et l'heure de la dernire prise
Les agents de rversion non spcifiques doivent tre rservs aux hmorragies non contrles par les moyens usuels.Lusage titre prventif, en labsence de saignement, nest pas recommand
Hmorragie aigue dans un organe critique (intracrbral, sous-dural, oculaire) ou menaant le pronostic vital
PPSB 50 UI/kg en premire intention ou
FEIBA 30UI/kg
Hmorragie aigue grave hors cas prcdents:
baisse de lhmoglobine de plus de
[Mdicament] 30 ng/ml ou TCA 1,2 et TP 80% : imputabilit faible
Privilgier un geste hmostatique si ralisable
baisse de lhmoglobine de plus de
2 g/dL, ncessit de transfuser le patient
de plus dun concentr rythrocytaire,
saignement retro-pritonal.
Ne pas antagoniser[Mdicament] > 30ng/ml ou TCA>1,2 (isol) ou TP < 80% ou pas de geste hmostatique ralisable :
Antagoniser : PPSB 25 50 UI/kg renouvelable une fois
Pas de solution dgradedgrade pour lAPIXABAN et on applique les mmes propositions pour les rsultats de dosage spcifique mais
Tests Spcifiques A dfaut tests globaux CAT
[mdicament] 30 ng/ml TCA 1,2 et TP 80% Geste possible
30 400 ng/ml Risque hmorragique majeur
L'antagonisation sapplique essentiellement dans les situations durgence o lon ne peut pas attendre:
CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilit
Pas de donnes disponibles sur le risque Pas de donnes disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients,
La rversion par PPSB ou FEIBA ne corrige pas compltement les anomalies biologiques de lhmostase,
Le rFVIIa est une option en dernier recours.
Deux antidotes en cours de dveloppement ou dtudes Antidote du Dabigatran : Idarucizimab (Boeringher
Ingelheim) = PraxbindIngelheim) = Praxbind Antidote universel des mdicaments anti-Xa
directs : Andexanet-alfa (Portola)
Anticorps monoclonal de souris anti-dabigatran humanis et rduit sa fraction Fab
Produit sur CHO Rversion immdiate des effets anticoagulants du
dabigatran par liaison entre lAc et le dabigatran qui ne peut plus inhiber la thrombine
Affinit entre Ac et Dabigatran 350 fois plus leve que celle du dabigatran pour la thrombine
Spcifique du dabigatran (pas dautres cibles) Voie IV, action trs rapide vie : 9 heures et limination rnale rapide du
complexe antidote - dabigatran Ac humanis et pas de fragment Fc : peu de risque
immunogne Pas deffet prothrombotique ou anti thrombotique car
ne se lie aucun substrat de la IIa Pas dactivit sur les tests de coagulation ou
dagrgation plaquettaire
Doses IV uniques dantidote augmentes progressivement jusqu 8 g
Doses de 1, 2 et 4g in IV sur 5 minutes des sujets recevant Dabigatran 220 mg x 2 /je pdt 4 jrsRsultats Rsultats Bonne tolrance jusqu 8g en 1h et 4g en 5 minutes Pas dvnements indsirables notables Neutralisation es effets du dabigatran corrle la dose Pas deffet sur les tests de coagulation aux doses
leves dantidote
Rversion des effets anticoagulants du Dabigatran par 5 g didarucizimab en IV chez des patients ayant un saignement non contrl ou ncessitant une chirurgie ou des procdures en urgences
tude ne ouvert, multicentrique avec un seul bras, tude ne ouvert, multicentrique avec un seul bras, mais deux groupes de patients A = hmorragie B = chirurgie urgente
Vrification de la rversion sur des tests de coagulation + critre clinique A= heure darrt du saignement B = survenue dun saignement majeur
2 doses de 2,5 g administrer dans un intervalle de 15 minutes maximum
En IV rapide : 5 10 minutes max Tout traitement concomitant possible !
Rsultats des 90 premiers patients lISTH Toronto le 22 juin
Pour ATU de cohorte espre avant la fin de lanne
Variation en pourcentage de lactivit anti-Xa entre avant le bolus et 2 5 minutes aprs la fin du bolus : diminution en moyenne de 92%
Rduction rapide significative et rversible du dosage de Rivaroxabanrversible du dosage de Rivaroxaban
Leffet dure 1 2 heures Restauration de la gnration de
thrombine Bien tolr chez les sujets de 50
65 ans
Chez des patients sous Apixaban, Edoxaban ou Rivaroxaban
tude en ouvert, internationale Chez des patients prsentant une hmorragie Chez des patients prsentant une hmorragie
majeure Vrification
Amlioration des tests d hmostase : activit anti-Xa
Amlioration clinique
En cours
Risque hmorragique conforme celui des tudes Prudence Respecter les AMM et les contre indications Attention aux terrains fragiles Les antidotes pour bientt
Rappel sur la dernire commission de transparence Rappel sur la dernire commission de transparence
Merci Irene Savelieva, MD and A. John Camm, MDClin. Cardiol. 37, 1, 3247 (2014)