β-Lactamines Introduction aux cephalosporines

Dr Florence ADER

SMIT CHU de Lyon Inserm U1111–Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI)

florence.ader@chu-lyon.fr

ATB « irremplaçables » car proposés dans toutes les recommandations ou presque

Pneumonies communautaires Pneumonies nosocomiales Infections urinaires hautes Méningites Maladie de Lyme Etc…

ATB dont l’usage « intensif » est à l’origine de l’émergence de résistances

Entérobactéries et résistances naturelles Les entérobactéries sont naturellement résistantes aux pénicillines G et M, en fonction des résistances supplémentaires aux autres β-lactamines, elles sont classées en 4 groupes

Pression de sélection ATB et impact écologique

Foyer infectieux

(1 pop° microbienne)

Flore commensale

(microbiote intestinal) des milliers de pop°

microbienne

± Concentrations sub-inhibitrices ± Fort inoculum ± Tissu profond/matériel ± Dysimmunité locale

Emergence d’un mutant de la population microbienne

± ATB oraux ou à élimination biliaire ± Agression muqueuse/mucite ± Alimentation entérale

Dysbiose Sélection de mutants résistants au

sein de différentes populations microbiennes

Microbiote intestinal: -  en majorité de bactéries

anaérobies strictes; -  102 à 103 fois plus

nombreuses que les aérobies et anaérobies facultatives.

-  « Entérotypes »

Gradient

Exemples du rôle des C3G dans l’émergence des résistances La résistance bactérienne est le principal effet indésirable des antibiotiques

Pression de sélection hors cible bactérienne = IMPACT ECOLOGIQUE Usage massif des C3G et des FQ = émergence des entérocoques dans la flore digestive è usage massif des GP = émergence des ERV

Pression de sélection sur la cible bactérienne = DIFFUSION de la résistance enzymatique Emergence des Entérobactéries BLSE sur un mode de diffusion épidémique en milieu hospitalier « On insistera sur le caractère particulièrement sélectionnant des C3G et des FQ. »

Recommandations relatives aux mesures à mettre en œuvre pour prévenir l’émergence des entérobactéries BLSE et lutter contre leur dissémination –

HCSHP 2010 http://www.hcsp.fr/explore.cgi/hcspr20100202_enterobactBLSE.pdf

C3G versus entérobactéries BLSE

CMI ≥ 2 corrélées à l’échec clinique

Les taux d’incidence des entérobactéries productrices de BLSE (E. coli et, à un moindre degré, de K. pneumoniae), ont beaucoup augmenté en France depuis les années 2000 (de 1 à 6% de bactériémies à E. Coli BLSE entre 2001 et 2008 en France) è sur-utilisation des carbapénèmes. Les entérobactéries BLSE sont aussi résistantes à d’autres familles d’antibiotiques (AMS, FQ, Cotrimoxazole).

Dernier recours Dispensation contrôlée

Point 1: Bactéries jugées problématiques : EBLSE, les ERV et les EPC (particulièrement KPC). Point 2: la forte implantation des EBLSE est due :

-  remaniement de la flore anaérobie digestive sous l’effet d’une utilisation d’ATBs à large spectre (dysbiose);

-  colonisation facilitée ensuite par des bactéries ayant archivées les critères de la résistance des EBLSE.

Point 3: il est à craindre pour le futur que ces flores colonisées par les EBLSE fassent le lit d’une colonisation par des EPC.

Focus 1. Céphalosporine 1ère génération

DCI Voie et rythme d’adm° Posologies (fn rénale normale)

Adultes Enfants Cefalexine PO x3-4/j 1 à 4g/j 50-100 mg/kg/j Cefapirine IM-IV x3-4/j 2 à 6g/j 50-100 mg/kg/j Cefazoline IM-IV x2-3/j 2 à 6g/j 50-100 mg/kg/j Cefradine PO x3-4/j 2g/j 50-100 mg/kg/j Cefadroxil PO x3-4/j 2 à 4g/j 50-100 mg/kg/j Cefaclor PO x3/j 750 mg/j 20-40 mg/kg/j Cefatrizine PO x2/j 1g/j 15-25 mg/kg/j

Diffusion satisfaisante dans de nombreux tissus (foie et voies biliaires, os et articulations, poumon...) mais INSUFFISANTE dans le LCR et en intracellulaire Demi-vie : 90-150 min Élimination urinaire sous forme inchangée (80-100%)

Spectre utile

Active sur : 1.  Cocci à Gram positif (streptocoques, staphylocoques oxa-S), 2.  BGN non producteurs de B-lactamases, 3.  certaines bactéries anaérobies

Inactive (résistance naturelle) sur : entérocoques, Listeria, staphylocoques oxa-R, entérobactéries du groupe 3 (Enterobacter, Serratia, Morganella,...), BGN non fermentaires (A. baumanii, P. aeruginosa,...), bactéries à développement intracellulaire (Legionella, Coxiella, Rickettsia etc…)

Indications

1.  Antibioprophylaxies en chirurgie pour les formes injectables

2.  Exacerbations aigues de bronchite chronique

3.  Angines à streptocoque β hem. gp A (SBHA)

Focus 2. Céphalosporine 2ème génération

DCI Voie et rythme d’adm° Posologies (fn rénale normale)

Adultes Enfants C2G

Cefamandole IM-IV x3-4/j 3 à 6g/j / Cefuroxime IM-IV x3-4/j 2 à 6g/j / Cefuroxime axetil PO 2x/j 500 mg à 1g/j /

Cephamycines Cefoxitine IM-IV x3-4/j 3 à 6g/j / Cefotetan IM-IV x2-3/j 2 à 6g/j 30-60 mg/kg/j

Diffusion satisfaisante dans de nombreux tissus (foie et voies biliaires, os et articulations, poumon...) mais INSUFFISANTE dans le LCR et en intracellulaire

Spectre utile

Active sur : 1.  Cocci à Gram positif (streptocoques, SAMS), 2.  BGN non producteurs de B-lactamases ou producteurs de

pénicillinase. Activité plus étendue sur entérobactéries/C1G. 3.  certaines bactéries anaérobies

MAIS ≈ 68% de E. coli EBLSE sont sensibles à la cefoxitine (resistance trimethoprim/sulfamethoxazole et ciprofloxacine) Inactive (résistance naturelle) sur : entérocoques, Listeria, SARM, entérobactéries gp3 (Enterobacter, Serratia, Morganella,...), BGN non fermentaires (A. baumanii, P. aeruginosa,...), bactéries à développement intracellulaire

Point focus Cefoxitine

R. Lepeule et al AAC 2012;56:1376-81

PHRC National 2014

COLIFOX Essai randomisé, contrôlé, ouvert de non infériorité de la céfoxitine versus ertapénème dans le traitement des infections urinaires à Escherichia coli producteurs de BLSE. Multicentrique = 25 centes

Indications

1.  Antibioprophylaxies en chirurgie pour les formes injectables

2.  Exacerbations aigues de bronchite chronique

3.  Angines a streptocoque B Hem. du gp A

4.  OMA

5.  Sinusites aigues de l’adulte.

Focus 3. Céphalosporine 3ème génération

Focus 3. Céphalosporine 3ème génération è C3G orales

DCI Voie et rythme d’adm° Posologies (fn rénale normale)

Adultes Enfants Cefixime PO x2-3/j 400 à 600mg/j 8 mg/kg/j Cefpodoxime proxetil PO x2/j 200 à 400mg/j / Cefotiam hexétil PO x2/j 400mg/j /

Céfixime : •  Cystite aiguë compliquée, en probabiliste et en documenté •  Pyélonéphrite, en relais et sur antibiogramme Cefpodoxime proxétil : •  Otite moyenne aiguë de l'adulte et de l'enfant, •  sinusite aiguë bactérienne de l'adulte et de l'enfant, •  angine à streptocoque A de l'adulte et de l'enfant, è En cas d'allergie aux pénicillines de type hypersensibilité retardée •  Exacerbation de BPCO (EABC) Céfotiam hexétil : •  sinusite aiguë bactérienne de l'adulte et de l'enfant, •  angine à streptocoque A de l'adulte et de l'enfant, è En cas d'allergie aux pénicillines de type hypersensibilité retardée •  Exacerbation de BPCO (EABC)

Indications

Point de synthèse C3G orales

La biodisponibilité des C3GO < C1GO Prise fractionnée en 2x/j Conséquence: les concentrations sériques et tissulaires des C3GO

sont régulièrement sub-inhibitrices

Prudence dans la prescription des C3GO dans les infections pneumococciques, notamment OMA de l’enfant

A réserver plutôt à des infections SANS critères de sévérité Exacerbations de BPCO, IU basses, PNA en relai de forme IV

Focus 3. Céphalosporine 3ème génération è C3G injectables

Critères généraux sur les spectres

OUI: -  BGN mais avec une couverture de spectre particulière pour

chacune -  Cas particulier du BGN non fermentant Pseudomonas

aeruginosa = C3G dédiées -  Streptococcus pneumoniae, y compris de sensibilité diminuée

pénicilline (PSDP) NON:

BGN Anaérobies (Bacteroides fragilis) Listeria Staphylocoque (sauf ceftaroline) Entérocoques Intracellulaires

Principales indications thérapeutiques

1.  Infections localisées ou systémiques à BGN 2.  Infections à Streptococcus pneumoniae, PSDP inclusivement 3.  Fièvre chez le neutropénique 4.  Pneumopathies bactériennes à pneumocoque (ceftriaxone) ou BGN 5.  Exacerbations de bronchite chronique (2ème intention) 6.  Infections urinaires graves et/ou à BMR 7.  Infections nosocomiales/liées aux soins, ± en association un aminoside 8.  Suspicion clinique de Purpura Fulminans (ceftriaxone) 9.  Borréliose/Lyme: formes secondaires (neuroborreliose) et tertiaire

(ceftriaxone) 10. Fièvre typhoïde (ceftriaxone) 11. En association à la fosfomycine dans certaines infections documentées à

Staphylococus aureus oxa-R sensible à la fosfomycine (méningites, ostéites)

Distinction arbitraire entre les C3G injectables suivantes:

C3G SANS activité sur P. aeruginosa Cefotaxime, Ceftriaxone C3G AVEC activité anti-P. aeruginosa Ceftazidime C3G à « très large spectre » Cefepime C3G AVEC activité anti-staphylococcique Ceftaroline

C3G SANS activité sur P. aeruginosa Cefotaxime, Ceftriaxone

Cefotaxime Ceftriaxone T½ vie (h) 1 8 Liaison protéines (%) faible faible

Elimination U inchangée Biliaire

Biliaire++

U inchangée Grossesse/allaitement OUI OUI Adaptation fn rénale < 5 mL/min = /2 < 5 mL/min = 1 inj°/48h Adaptation fn hptq Non Non

Dialysables è EER: injection après la dialyse Surveillance biliaire sous Ceftriaxone

C3G AVEC activité anti-P. aeruginosa Ceftazidime

Caractéristiques PK/PD IV/IM, pas de résorption digestive T ½ vie : 1-2h Fixation aux protéines faible à modérée d’où dialysable 50-100% Bonne diffusion tissulaire, Os, Oeil et LCR inclusivement Élimination urinaire (à 80-90% sous forme inchangée) Indications Infections graves dues à bactéries sensibles, notamment Pseudomonas aeruginosa, y compris méningites = ATB réservé. NEUTROPENIE FEBRILE Doses et maniement Posologie adulte : 3-6 g/j Posologie enfant : 50-100 mg/kg/j En 3-4 adm°/j, ou en perfusion continue après une dose de charge de 2 g Adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale pour clairance créatinine < 50 mL/min

C3G à « très large spectre » Cefepime Caractéristiques PK/PD IV/IM, pas de résorption digestive T ½ vie: 2h Élimination urinaire (à 85% sous forme inchangée) Indications Infections graves, notamment nosocomiales, à bactéries sensibles, en particulier :

bactériémies pneumonies pyélonéphrites épisodes fébriles chez les patients neutropéniques infections biliaires

Doses et maniement Posologie adulte : 2-6 g/j En 2-3 adm°/j Adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale (clairance créatinine < 50 mL/min)

Relative stabilité vis-à-vis des céphalosporinases Place particulière vis-à-vis des entérobactéries du gp 3 ayant déréprimé leur céphalosporinase chromosomique Epargner l’utilisation des carbapénèmes.

C3G AVEC activité anti-staphylococcique Ceftaroline (confère cours nouveaux ATB)

Caractéristiques PK/PD IV, pas de résorption digestive T ½ vie: 2-4h Élimination urinaire (à 88% sous forme inchangée) Spectre/Indications Nouvelle céphalosporine dont le spectre rejoint celui des C2G cephamycines, mais avec une activité sur les staphylocoques oxa-R AMM: Infections compliquées de la peau et des tissus mous, et pneumonies communautaires Doses et maniement Posologie adulte : 600 mg x 2/j Adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale (clairance créatinine < 50 mL/min)

Conclusion Famille INDISPENSABLE Famille TEMPS-DEPENDANTE Famille SOUS PRESSION (réservoir des entérobactéries, BMR, EBLSE) Schématiquement, prescription dans 2 situations : •  Majoritaire: situation requérant une approche probabiliste de 1ère

ligne en milieu H = importance critique d’y associer la démarche de documentation de la part des praticiens è dispensation (auto-)contrôlée

•  Minoritaire : maladie bactérienne identifiée (Lyme, Typhoïde, Syphilis, etc…) où prescription recommandée sur des durées contrôlées.