Χαράλαμπος Μ. Μουτσόπουλος

Μέτσοβο, Ιανουάριος 2012

Παθολογική Φυσιολογία

Ιατρική Σχολή

Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο

Αθηνών

Παθολογική Φυσιολογία

Ιατρική Σχολή

Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο

ΑθηνώνΝεφρίτιδα του Λύκου

Νεότερα θεραπευτικά δεδομένα

Περίγραμμα

Εισαγωγικά στοιχεία

ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση

Θεραπεία εφόδου

Κλασσική

Εναλλακτική

Θεραπεία συντήρησης

Επιλογές

Θεραπευτικός αλγόριθμος

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος

Πρότυπο αυτοάνοσων συστηματικών νοσημάτων

ήπια > βαριά

οργανοειδική ή συστηματική

εφιππεύοντα σύνδρομα

25-50% → νεφρική προσβολή

Doria et al, Am J Med 2006

Survival

ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ

ΚΝΣΔΕΡΜΑ

ΑΙΜΑΑΦΣ

ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗΠΡΟΣΒΟΛΗ

ΣΕΛΣΕΛ

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος

Νεφρικές εκδηλώσεις

Εκδήλωση% ασθενών

με νεφρική προσβολή

Μικροσκοπική αιματουρία 80

Πρωτεϊνουρία 0.5-1 g 80

Νεφρωσικό σύνδρομο 30

Υπέρταση 30

Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας 20

Υπερκαλιαιμία 15

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις

Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου

Ταξινόμηση κατά WHO

I. Φυσιολογικό σπείραμα 4%

II. Βλάβες στο μεσάγγειο17%

III. Εστιακή υπερπλαστική 24%

IV. Διάχυτη υπερπλαστική 38%

V. Μεμβρανώδης 15%

VI. Προχωρημένη Σκληρυντική 2%

Sisó et al 2010

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις

Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου

Ταξινόμηση κατά WHO

I. Φυσιολογικό σπείραμα

II. Βλάβες στο μεσάγγειο

III. Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραμάτων

IV. Διάχυτη υπερπλαστική ≥ 50% των σπειραμάτων

V. Μεμβρανώδης

VI. Προχωρημένη Σκληρυντική

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις

Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου

Ταξινόμηση κατά WHO

I. Φυσιολογικό σπείραμα

II. Βλάβες στο μεσάγγειο

III. Εστιακή υπερπλαστική

IV. Διάχυτη υπερπλαστική

V. Μεμβρανώδης

VI. Προχωρημένη Σκληρυντικήυποενδοθηλιακές εναποθέσεις

EMIF

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις

Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου

Ταξινόμηση κατά WHO

I. Φυσιολογικό σπείραμα

II. Βλάβες στο μεσάγγειο

III. Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραμάτων

IV. Διάχυτη υπερπλαστική ≥ 50% των σπειραμάτων

V. Μεμβρανώδης

VI. Προχωρημένη Σκληρυντική

υποενδοθηλιακές εναποθέσεις

Silver stain ΕM

υποεπιθηλιακές εναποθέσεις

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρίτιδα

Δυσμενείς Προγνωστικοί Παράγοντες

νεαρή ηλικία

↑ κρεατινίνη ορού

αιματοκρίτης (<26%)

πρωτεϊνουρία >3g/24h

μεμβρανοϋπερπλαστικές βλάβες

υψηλός δείκτης χρονιότητας

μηνοειδείς σχηματισμοί, σωληναριακή ατροφία, σπειραματοσκλήρυνση

αποτυχία επίτευξης ύφεσης/ υποτροπές

Austin et al. 1994; Ηuong et al. 1999; Korbet et al. 2000; Chen et al. 2008; Moroni et al. 1996

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρίτιδα

Θεραπεία

ΣΤΟΧΟΙ

1. Ταχεία επίτευξη πλήρους νεφρικής ύφεσης

2. Αποφυγή υποτροπών

3. Αποφυγή τοξικότητας

Περίγραμμα

Εισαγωγικά στοιχεία

ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση

Θεραπεία εφόδου

Κλασσική

Εναλλακτική

Θεραπεία συντήρησης

Επιλογές

Θεραπευτικός αλγόριθμος

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου

Κλασσική θεραπεία

(ΕΦ) ώσεις κυκλοφωσφαμίδης: 750mg/m2 (NIH)

(ΕΦ) ώσεις κορτικοστεροειδών

Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs

Austin et al N Engl J Med 1986

Combination Treatment with Pulse Cyclophosphamide plus Pulse Methylprednisolone Improves Long-Term Renal Outcome without Adding Toxicity in Patients with Lupus Nephritis

Illei GG et al Ann Intern Med 2001

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου

Κυκλοφωσφαμίδη

Ερωτήματα

Ύφεση

Υποτροπή

Ύφεση μετά από υποτροπή

Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258

Πότε ;;

Προγνωστικοί παράγοντες

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου

Κυκλοφωσφαμίδη

Διάμεσος χρόνος για ύφεση: 10 μήνες

Αποτυχία ύφεσης μετά από 2 έτη θεραπείας: 22%

καθυστέρηση έναρξης θεραπείας >3 μήνες

πρωτεινουρία >1gr/24ωρο

Διάμεσος χρόνος για υποτροπή: >6 χρόνια

προσβολή ΚΝΣ

χρόνος για ύφεση

ιστολογική βλάβη IV κατά WHO)

Διάμεσος χρόνος για ύφεση μετά από υποτροπή: 32 μήνες

Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου

Εναλλακτικές θεραπείες - Γιατί;

Κυκλοφωσφαμίδη – Προβλήματα

Αποτυχία ύφεσης (30%)

Υποτροπή (20-40% σε 5 έτη)

Ανεπιθύμητες ενέργειες: δοσοεξαρτώμενες, αθροιστικές

τοξική δράση σε γονάδες

καταστολή του μυελού των οστών

αιμορραγική κυστίτιδα

καρκίνος ουροδόχου κύστεως

Ioannidis JPA et al. Kidney Int. 2000

Katsifis GE et al. Rheumatology 2002Ιoannidis JPA et al. J Rheumatol 2002

Νεφρίτιδα του Λύκου

Εναλλακτική θεραπεία εφόδου

από του στόματος

Μυκοφαινολική μοφετίλη (mycophenolate mofetil - MMF)

Πρόδρομο μόριο του μυκοφαινολικού οξέος

Αναστρέψιμος αναστολέας της μονοφωσφορικής αφυδρογονάσης της ινοσίνης (IMPDH)

σύνθεση των πουρινών (γουανίνη)

Τ & Β λεμφοκύτταρα: αναστολή πολ/σμού

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου

MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη

Χαρακτηριστικά της μελέτης

140 ασθενείς:

Υπερπλαστική νεφρίτιδα: 98

Μεμβρανώδη: 27

Μεικτή: 15

56%: άτομα της μαύρης φυλής

Θεραπευτικά σχήματα

(PO) MMF: 1 g/d → 1.5 g/d (week 2) → 3 g/d

(ΕΦ) CYC 0.5 - 1 g/m2 +

(ΕΦ) Πρεδνιζόνη 1 mg/kg/d

Αποτελέσματα

Πλήρης ύφεση (p=0.005)

Μερική ύφεση (p=0.51)

Σοβαρές λοιμώξεις

ΥΠΕΡΟΧΗ MMF

Ginzler et al, NEJM 2005

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου

MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη

ASPREVA

Μεγάλη μελέτη (ν=370)

(PO) MMF 1.5g BID (ν=184)

(ΕΦ) CYC 0.5–1 g/m2 (ν=180)

Στους 6 μήνες

Ανταπόκριση: παρόμοια αποτελέσματα

Ανεπιθύμητες ενέργειες : παρόμοια αποτελέσματα

Appel G for the ALMS Group, JASN 2009

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου

MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη

Συμπεράσματα

MMF: αποτελεσματική θεραπεία εφόδου

ιδίως στην εστιακή υπερπλαστική νεφρίτιδα

Δεν υπερέχει της Κυκλοφωσφαμίδης

Appel G for the ALMS Group, JASN 2009

Περίγραμμα

Εισαγωγικά στοιχεία

ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση

Θεραπεία εφόδου

Κλασσική

Εναλλακτική

Θεραπεία συντήρησης

Επιλογές

Θεραπευτικός αλγόριθμος

Νεφρίτιδα του Λύκου

Θεραπεία Συντήρησης

(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη

ή

(PO) Μυκοφαινολική μοφετίλη

ή

(PO) Aζαθειοπρίνη

Νεφρίτιδα του Λύκου

Θεραπεία Συντήρησης

Ασθενείς (n=59)

Θεραπεία εφόδου (κλασσική)

(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη 0.5-1.0 gr/m2 επιφάνεια σώματος

(ΕΦ) Κορτικοστεροειδή

Θεραπεία συντήρησης

(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη: 0.5 - 1.0 gr για 3 μήνες

(PO) AZA: 1 - 3 mg /Kg/ημέρα

(PO) MMF: 500 - 3000 mg /ημέρα

Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. G. Contreras et al., NEJM, March, 2004

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης

Επιβίωση

Contreras et al., NEJM, March, 2004

AZA, MMF > Κυκλοφωσφαμίδη

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης

ΧΝΑ - Θάνατος

Contreras et al., NEJM, March, 2004

Χρόνος χωρίς να σημειωθεί ΧΝΑ ή Θάνατος

AZA, MMF > Κυκλοφωσφαμίδη (p=0.009 και p=0.05 αντίστοιχα)

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης

Υποτροπές

Contreras et al., NEJM, March, 2004

Χρόνος χωρίς υποτροπές

MMF > Κυκλοφωσφαμίδη (p=0.02)

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Contreras et al., NEJM, March, 2004

Μέρες νοσηλείας/ασθενή-χρόνο

Κυκλοφωσφαμίδη: 10

AZA ή MMF: 1

Αμηνόρροια

Κυκλοφωσφαμίδη > MMF, AZA

Λοιμώξεις και μείζονες λοιμώξεις (πνευμόνια, σήψαιμία, μηνιγγίτιδα)

Κυκλοφωσφαμίδη > MMF, AZA

Ναυτία, εμετοί

Κυκλοφωσφαμίδη > MMF, AZA

Λευκοπενία

παρόμοια αποτελέσματα

Νεφρίτιδα του Λύκου

Θεραπεία Συντήρησης

Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis: a long-term observational prospective study. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208

Θεραπεία εφόδου

προοπτική ομάδα (n=33) ιστορική ομάδα ελέγχου (n=46)

5-7 μηνιαίες ώσεις iv CYC 0.75-1 g/m2

iv ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης

6 μηνιαίες ώσεις iv CYC 0.75-1 g/m2

Θεραπεία συντήρησης

MMF 2 g/d

iv ώσεις CYC0.75-1 g/m2

6 διμηνιαίες, 4 τριμηνιαίες, 3 τετραμηνιαίες, 2 εξαμηνιαίες

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αποτελέσματα

Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208

CYC-MMF

no. % pts

CYC

no. % pts

▫Ύφεση 73 70

▫ Πλήρης νεφρική ύφεση 58 37

▫ Υποτροπή 17 31

▫ Πλήρης ύφεση νόσου 51 30

P=0.022

P=0.011

P=0.188

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αποτελέσματα

Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208

P=0.002

P=0.165

CYC-MMF

no. % pts

CYC

no. % pts

24 39

14 52

9 6

- 4 (2 ασθ)

6 15

▫ Υπερχοληστερολαιμία 12 -

▫ Γαστρεντερικές διαταραχές

▫ Λοιμώξεις

▫ Αμηνόρροια

▫ Μυελοτοξικότητα

▫ Αιμορραγική κυστίτιδα

Περίγραμμα

Εισαγωγικά στοιχεία

ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση

Θεραπεία εφόδου

Κλασσική

Εναλλακτική

Θεραπεία συντήρησης

Επιλογές

Θεραπευτικός αλγόριθμος

Νεφρίτιδα του Λύκου

Θεραπεία Συντήρησης

(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη

ή

(PO) Μυκοφαινολική μοφετίλη

ή

(PO) Aζαθειοπρίνη

Νεφρίτιδα του Λύκου

Θεραπεία Συντήρησης

Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Houssiau et al., Ann Rheum Dis 2010;69:2083

(ΕΦ) CYC 6 ώσεις 500 mg/15ήμερο (N=105) πολλά άτομα Καυκάσιας φυλής

MMF 2g/d

(N=53)

AZA 2mg/kg/d

(N=52)

Θεραπεία Εφόδου3 μήνες

Θεραπεία Συντήρησης3 χρόνια

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Αζαθειοπρίνη - Μυκοφαινολική μοφετίλη

MAINTAIN Nephritis Trial, Ann Rheum Dis2010;69:2083

AZA vs MMF παρόμοια ανταπόκριση

ομάδα της AZA: κυτταροπενία (12 vs 2, p=0.033)

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη

Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis.Dooley et al., NEJM, Nov 2011

Ασθενείς (n=227) (πολλά άτομα μαύρης φυλής)

36-μήνες, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη

MMF (ΠΟ, 2 g/day)

AZA (ΠΟ, 2 mg/Kg/day)

Στους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης μετά από 6μηνη θεραπεία εφόδου

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη

Dooley et al., NEJM, Nov 2011

Αποτυχία θεραπείας

MMF: 16.4% (19/116)

AZA: 32.4% (36/111)

Αλλαγή θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

AZA (39.6%) > MMF (25.2%) (p = 0.02)

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη

Οι μελέτες παρουσιάζουν αντικρουόμενα αποτελέσματα πιθανώς λόγω

Διαφορετικού σχεδιασμού

Διαφορών στα φυλετικά χαρακτηριστικά

Αφροαμερικάνικη φυλή

Καυκάσια φυλή

Συμπεράσματα

AZA Vs MMF

Οικονομικότερη

Πιο ασφαλής στην εγκυμοσύνη

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF)

Για πόσο χρονικό διάστημα;;

Νεφρίτιδα του Λύκου

Θεραπεία Συντήρησης

Long-term Follow up after tapering Mycophenolate Mofetil during maintenance treatment for proliferative lupus nephritis. J Rheumatol. 2011; 38(7):1304

44 ασθενείς με υπερπλαστική νεφρίτιδα του Λύκου

Παρακολούθηση για 3 έτη

MMF ως θεραπεία συντήρησης

18 ασθενείς: 2 gr/d 0.5-1.5 gr/d

26 ασθενείς: Χωρίς μείωση (2-3 gr/d)

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF)

Μακροχρόνια παρακολούθηση μετά από μείωση του MMF

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 20 40 60 80Time from dose reduction to relapse

Μείωση 18 μήνες μετά την ύφεση

Μείωση >18 μήνες μετά την ύφεση

Surv

ival

pro

babi

lity

HR P

Καμία μείωση 1.00 -

≤18 μήνες 6.85 0.001

>18 μήνες 1.14 0.822

J Rheumatol. 2011; 38(7):1304

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης

Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF)

J Rheumatol. 2011; 38(7):1304

Συμπεράσματα

Η μείωση της δόσης του MMF κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης της υπερπλαστικής νεφρίτιδας του λύκου μπορεί να είναι ασφαλής

Μετά τα 3 έτη θεραπείας…

Περίγραμμα

Εισαγωγικά στοιχεία

ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση

Θεραπεία εφόδου

Κλασσική

Εναλλακτική

Θεραπεία συντήρησης

Επιλογές

Θεραπευτικός αλγόριθμος

Μεμβρανώδης

Όχι ύφεση

ή Υποτροπή

Υπερπλαστική

Σοβαρή Ήπιας-Ενδιάμεσης βαρύτητας

Ύφεση

ΣυντήρησηMMF

ΎφεσηΌχι

Ινιδοειδής νέκρωση

Μηνοειδείς σχηματισμοί

Διάμεση ίνωση

Σωληναριακή ατροφία

ΣυντήρησηMMF

Βιοψία νεφρού

Ευρήματα ενδεικτικά νεφρικής προσβολής

Θερ. εφόδουMMF

Θερ. εφόδουiv CYC+ iv MP

πχ

Νεφρίτιδα του Λύκου

Θεραπευτικός Αλγόριθμος