遥测实验的常见问题与合理操作

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

手术及动物福利

设备使用及维护

实验设计

数据获取

QT校正，波形分析

报告撰写及风险评价

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

遥测实验与SD职责心脏电生理

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

清醒无束缚，数据真实

麻醉动物数据受麻醉程度影响，过量心衰

实现反复检测，准确反应药物时效关系

节省人力

灵敏性

遥测实验的优势遥测实验的优势与SD职责

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

心电，生化指标筛选检测

行为筛选

过于敏感动物不适于安全药理实验富于进攻性也不适于安全药理实验

最好经历适当的单笼筛选期

适当的玩具，每天不同水果，适当的干果，饲喂人员适当的交流

遥测动物需经专门挑选遥测动物需经专门筛选

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

手术植入手术植入

消毒操作是重点手术操作是基础恢复情况是指标

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

充足的康复时间

动物应当有定期的自由活动

定期给药训练

相对安静稳定的环境

安全药理对动物福利有更高的要求安全药理对动物福利有更高的要求

noiseFeeding

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

避开强电磁环境

适当的屏蔽措施

工作接地合理

开关顺序合理

植入子导线导管维护

设备管理及维护设备管理及维护

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

高 低 中 溶媒 高 低 中 溶媒

溶媒 中 低 高 溶媒 中 低 高

中 溶媒 高 低 中 溶媒 高 低

低 高 溶媒 中 低 高 溶媒 中

双拉丁方

实验设计的考虑因素实验设计的考虑因素

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

量效关系

时效关系

设计理由

结合TK

实验设计的考虑因素实验设计的考虑因素

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

采样频率 滤过频率采样频率最少2倍与实际信号越高的频率数据量越大低通滤波时过低的频率会极大改变参数

给药时间避开动物房人员进出高峰

避开动物生物节律影响

给药次序及效率管理

潜在的系统风险 数据溢出

实验设计的考虑因素实验细节管理

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

y = -0.086x + 319.9

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 500 1000 1500 2000

y = -0.025x + 260.1

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 500 1000 1500 2000

QTcB QTcF

比格犬

Fridericials

RR (ms) RR (ms)

QTc

inte

rval

s (m

s)

更高效的QT校正更高效的QT校正

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

y = 0.157x + 218.9

0.00 50.00

100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00

200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00

QTc

F(m

s)

RR(ms)

QTcF

y = 0.057x + 305.6

0.00 50.00

100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00 400.00

200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00

QTc

B (m

s)

RR(ms)

QTcB

食蟹猴 Bazetts

更高效的QT校正

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

y = 0.282x + 94.57

y = 0.005x + 224.3

100.00

150.00

200.00

250.00

300.00

200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00

QT

inte

rval

s(m

s)

RR (ms)

食蟹猴 个体协方差校正

更高效的QT校正

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

了解心电指标了解心电指标

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

Tp-e 反应QT间期的空间离散度

了解心电指标

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

200

250

300

350

400

450

500

200 300 400 500

200

250

300

350

400

450

500

200 300 400 500

溶媒 Sparfloxacin

QTc

Bn+

1

QTcB n

QT间期的时间离散度也是TdP重要预测指标

了解心电指标

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

数据获取与分析

软件自动分析获取的数据不足信

必须对数据逐点核对

数据获取与分析

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200

250

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

#

#

#

* ** *

*

人工取值 心 率

Hea

rt R

ate

(bpm

)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200

250

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

#

#

#

* ** *

*

软件自 动生成心 率

Hea

rt R

ate

(bpm

)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

### ****

人工取值 平 均动脉压

Mea

n ar

teri

al b

lood

pre

ssur

e (m

mH

g)-1h2m

in5m

in10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

### ****

软件自 动生成平 均动脉压

Mea

n ar

teri

al b

lood

pre

ssur

e (m

mH

g)

软件自动分析对心率血压影响较小

自动生成 人工取值0

50

100

150

HR

(bea

t/min

)

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h150

200

250

300

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

#▼#▼# **** #

**

软件 自 动生成Q TcF

QT

cF (m

s)

#*

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h150

200

250

300

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

#▼#▼#▼#

▼#

*****

#**

人 工取值Q TcF

QT

cF (m

s)

自动生成 人工取值150

200

250

300

*

QTc

F (m

s)

软件自动分析对QTc间期影响较大2016年 中国银川

药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会

暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

20

40

60

80

100

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

软件 自 动生成T p-e

T p-e

(ms)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

20

40

60

80

100

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

人 工取值T p-e

T p-e

(ms)

自动生成 人工取值0

20

40

60

80

*T p-e间

期(m

s)

软件自动分析对Tp-e间期影响较大2016年 中国银川

药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会

暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h

60

80

100

120

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

***#

软件自 动生成PR间期

PR in

terv

al(m

s)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h

60

80

100

120

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

***

人工取值PR间期

PR in

terv

al(m

s)

自动生成 人工取值60

80

100

120

*

PR间

期(m

s)

软件自动分析对PR间期影响较大2016年 中国银川

药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会

暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h20

30

40

50

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

软件 自 动生成Q R S时限

QR

S du

rati

on (m

s)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h20

30

40

50

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

# ##* * *

人 工取值Q R S时限

QR

S du

ratio

n (m

s)

自动生成 人工取值0

10

20

30

40

50

QR

S时

限 (m

s)

软件自动分析对QRS时程影响较大2016年 中国银川

药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会

暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

软件 自 动生成ST段电压

ST v

olta

ge (m

V)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

##***

人 工取值ST段电压ST

vol

tage

(mV

)

软件自动分析对ST段电压影响较大

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

分析标准

ECG测量标准，确定起始结束点确定异常情况处理原则

犬数据连续分析至少10s的波形

分析标准

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

数据获取要求

人工逐点核对数据

每个课题仅用一名数据分析人员

制定标准，严格执行标准

分析过程合理避开干扰

数据获取要求

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

避开活动及环境刺激干扰

避开心率变化的滞后干扰

避开肌电干扰

分析过程进行记录，适当描述

数据获取数据获取

0

50

100

150

200

250

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

结果分析与报告撰写

历史数据，药前数据及溶媒对照

时效量效关系

指标间联系

依赖统计，但不唯统计

结果分析

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

-1 0.5 1 2 3 4 5 8 24250

300

350

400

450VehicleAC201 20mg/kgAC201 40mg/kg

Time (h)

QTc

B(m

s)

-1 0.5 1 2 3 4 5 8 24

-10

0

10

20

30VehicleAC201 20mg/kgAC201 40mg/kg

Time (h)Q

TcB

(%)

评价案例

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

-1 0.25 0.5 1 2 3 6 12 240

50

100

150

Vehicle1 mg/kg3 mg/kg10 mg/kg

**

Time (h)

Hear

t rat

e (bp

m)

-1 0.25 0.5 1 2 3 6 12 24180

200

220

240

260

Vehicle1 mg/kg3 mg/kg10 mg/kg

**

Time (h)

QTcF

(ms)

评价案例

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10min

15min20min

30min45min 1h 2h 4h 8h

0

50

100

150

200

250

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

Time

Hear

t Rat

e (bp

m)

-1h2min

5min10min

15min20min

30min45min 1h 2h 4h 8h

150

200

250

300

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

Time

QTc

F (m

s)

评价案例

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

评价案例

IC5020.93 µM

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

R-on-T

室性早搏

房扑

TdP

室性心动过速

交界性心律

了解异常心电图异常心律的产生

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

化合物致QT间期延长作用的特点

TdP

广谱性

延长-效应不明确

反使用依赖性

化合物致QT间期延长作用的特点

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

确定剂量下游离血药浓度与IC50

抑制hERG不一定导致QTc延长

QTc延长不一定导致TdP

当前研究策略并不完善风险评估

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

追加策略？

核心组合实验

追加实验

APD

Na+,Ca2+离子通道

血流动力学

ECG异常 血压异常

血管环

追加策略？

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

QT间期不是心脏安评的全部

电-机械偶联电生理

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班

谢谢

2016年 中国银川 药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班