ТЕОРЕТИЧНІ ОСНОВИ ТЕОРЕТИЧНІ ОСНОВИ КЛІНІЧНОЇ АЛЕРГОЛОГІЇКЛІНІЧНОЇ АЛЕРГОЛОГІЇ

Ю.В.Корсак

Кафедра госпітальної терапії

Ужгородський національний університет

Основні питання лекціїОсновні питання лекції

1. Типи імунних реакцій (реакцій гіперчутливості)

2. Алергени і алергія

3. Діагностика алергійних захворювань

4. Диференційна діагностика атопічної і псевдоатопічної патології

5. Принципи лікування алергійних захворювань

1. Типи1. Типи імунних реакцій імунних реакцій (реакцій гіперчутливості)(реакцій гіперчутливості)

Імунні порушенняІмунні порушення

• гіперчутливість - це перебільшена або спотворена відповідь імунної системи на антиген

• імунодефіцитімунодефіцит – це нездатність адекватно реагувати на вторгнення чужорідного антигену

ГіперчутливістьГіперчутливість

• алергіяалергія – надмірна відповідь на чужорідний антиген (алерген)

• автоімунна реакціяавтоімунна реакція – надмірна відповідь на власний антиген (автоантиген)

• аллоімунна реакціяаллоімунна реакція – надмірна відповідь на трансплантовані антигени

Типи імунних реакцій Типи імунних реакцій (гіперчутливості)(гіперчутливості)

(за Джеллом і Кумбсом, (за Джеллом і Кумбсом, 19641964))

1.1. АнафілактичніАнафілактичні (атопічні, реагінові) реакції

2.2. ЦитотоксичніЦитотоксичні реакції

3.3. ІмунокомплексніІмунокомплексні реакції

4.4. КлітинніКлітинні реакції

Стадії (фази) імунних реакцій Стадії (фази) імунних реакцій (гіперчутливості)(гіперчутливості)

1.1. імунологічнаімунологічна – розпізнавання антигену і формування специфічних імунних факторів – антитіл або імуноцитів

2.2. патохімічнапатохімічна – дія численних медіаторів, що вивільняються внаслідок реалізації імунологічної стадії

3.3. патофізіологічнапатофізіологічна – порушення функцій органів і тканин, що проявляється тими чи іншими клінічними проявами

Атопічні реакціїАтопічні реакції

• опосередковані IgE (IgG4)

• розвиваються при проникненні антигену (алергену) з молекулярною масою 10-70 кD

• в нормі захищають слизові оболонки від мікробного вторгнення

• клінічно такі реакції гіперчутливості проявляються алергічними захворюваннями

ІЛ-4

Fc-рец

АПК

Атопічні реакціїАтопічні реакції

Алерген

Тh2 CD40L

CD40B-лімф

Плазмоцит

IgE

Тромбоцит

Серотонін

Еозинофіл

ТАФГістамінХемоатрактантиГепаринФерментиКініни

ТАФ, LtОсн.білокКатіонні білкиПероксидазаНейротоксин

ІЛ-3ІЛ-4

ІЛ-3ІЛ-5

Атопічні реакціїАтопічні реакції

ТАФ, LtОсн.білокКатіонні білкиПероксидазаНейротоксинЕозинофіл

ГістаміназаАрилсульфатазаФосфоліпазаPgE

Fc-рец

Симптоми пізньої фази:

1. клітинне запалення2. гіперсекреція слизу3. звуження бронхів4. руйнування

епітелію

1. активація тромбоцитів2. активація комплементу3. активація гемостазу4. підвищення проникності

судин5. скорочення гладких м’язів6. залучення Нф, Еф, Лф, Мн7. розширення судин8. набряк

Симптоми гострої фази:

1. чхання2. бронхоспазм3. свербіж4. сльозотеча

Цитотоксичні реакціїЦитотоксичні реакції

• опосередковані IgG (крім IgG4) та IgM, які зв’язують компоненти клітинної мембрани або речовини, фіксовані на ній (бактеріальні токсини, лікарські препарати тощо)

• у нормі забезпечують захист проти внутрішньоклітинних мікробів, гельмінтів, чужорідних та генетично змінених власних клітин

• цим реакціям властива локальність ураження (органний тропізм)

• клінічно проявляються автоімунною гемолітичною анемією, тромбоцитопенією, нефротоксичним нефритом, автоімунним тироїдитом, алергійним медикаментозним агранулоцитозом

Власний білок

Цитотоксичні реакціїЦитотоксичні реакції

Гаптен

Антиген

IgG

IgG

IgG

Активація системи комплементу за

класичним шляхом

Опсонізація клітини-мішені

Антитіло-залежна активація Т-

кілерів

Осмотичний лізис

Фагоцитоз

клітини-мішені

Апоптоз

клітини-

мішені

КлітинКлітинамішеаміше

ньнь

Імунокомплексні реакціїІмунокомплексні реакції• опосередковані IgG та IgM, які формують ЦІК з

розчинними антигенами• патологічний потенціал ЦІК визначається:

– розчинністю ЦІК та його масою (900-1000 кD)– наявністю у складі ЦІК комплементактивуючих IgG та

IgM– тривалістю циркуляції ЦІК (тривале надходження

антигену в організм, порушення виведення ІК)– підвищеною проникністю судинної стінки (під впливом

вазоактивних амінів базофілів і тромбоцитів, лізосомних ферментів)

• клінічно проявляються гломерулонефритом, сироватковою хворобою, екзогенними алергійними альвеолітами, автоімунними хворобами (РА, СЧВ)

Базофіл

Імунокомплексні реакціїІмунокомплексні реакції

IgG

Активація системи

комплементу за класичним

шляхом

С3а

С4а

С5а

С2b

С4bС5b

ТАФ Гістам

ін

МАК

Хемотаксис

Нейтрофіл

Активація калікреїн-кінінової системи

Брадикінін

Тромбоцити

Ендотелій

Клітинні реакціїКлітинні реакції• активуються при недостатній ефективності

гуморального механізму (внутрішньоклітинні патогени) або якщо в ролі антигену виступає чужорідна клітина чи власна клітина зі зміненими білками

• реалізується шляхом антитіло-незалежної активації Т-кілерів

• в нормі захищає від внутрішньоклітинних патогенів (туберкульоз, лепра, сифіліс, бруцельоз, мікоз)

• клінічно проявляється контактним алергійним дерматитом, відторгненням трансплантату, автоімунними захворюваннями (розсіяний склероз)

Макрофаг

Клітина

мішень

АПК

Клітинні реакціїКлітинні реакціїПатоген

HLA-II

Тh1Т-АРР

+ CD4

T-кілер

T-APP +

CD8HLA-I

ІЛ-2

ІФ-γ

T-кілер

T-кілер

Гранзими

Гранзими

Перф

орин

Перф

орин

ии

2. Алергени2. Алергени і алергія і алергія

АлергіяАлергія

• імунопатологічна реакція організму при повторному контакті з речовинами антигенної або гаптенної природи (алергенами), яка супроводжується порушенням структури і функції власних клітин, тканин, органів і систем

АлергениАлергени

• це антигени і гаптени, здатні індукувати алергійні реакції

• Алергени поділяють на:

1. Ендоалергени

2. Екзоалергени

ЕкзоалергениЕкзоалергени

• Неінфекційні:Неінфекційні:пилкові

харчові

побутові

епідермальні

інсектні

медикаментозні

промислові

• Інфекційні:Інфекційні:бактеріальні

вірусні

грибкові

гельмінтні

Причини зростання частоти Причини зростання частоти алергійних захворюваньалергійних захворювань

1.1. Зміна структури інфекційної Зміна структури інфекційної захворюваності:захворюваності: зменшення контакту з бактеріальними і вірусними

антигенами веде до превалювання активності Th2 над Th1

2.2. Спадкові фактори:Спадкові фактори: генетичний контроль кількості ІЛ-4 і ІЛ-5 Th2-

лімфоцитами генетичний контроль підвищеної продукції IgE генетичний контроль гіперреактивності бронхів

3.3. Фактори середовища:Фактори середовища: NO2, SO2, NO підвищують активність Th2 і

продукцію IgE

Найпоширеніші алергійні Найпоширеніші алергійні захворюваннязахворювання

• Бронхіальна астма

• Кропив’янка

• Набряк Квінке• Поліноз• Алергійний риніт

• Атопічний дерматит

• Медикаментозна алергія• Багатоформна еритема (с-м Стівенса-Джонсона)

• Токсичний епідермальний некроліз (с-м Лаєлла)

• Анафілактичний шок

3. Діагностика3. Діагностика алергійних алергійних захворюваньзахворювань

Етапи діагностики алергійЕтапи діагностики алергій

1. Збирання алергологічного анамнезу

2. Клініко-лабораторне обстеження

3. Проведення шкірних алергійних проб

4. Провокаційні тести

5. Імунолабораторне обстеження

Збирання алергологічного Збирання алергологічного анамнезуанамнезу

1. Установлення алергійної природи захворювання, нозологічної форми

2. Приблизне виявлення значущого алергену3. Визначення факторів ризику розвитку алергії (спадковість,

вплив навколишнього середовища, клімат, погода, фізичні фактори, сезонність)

4. Виявлення супутньої патології5. Виявлення інших алергійних захворювань6. Вплив побутових факторів (скупченість, домашні тварини,

птахи, вогкість приміщення, м’які меблі, килими)7. Установлення зв’язку загострень з іншими захворюваннями

(ШКТ, ендокринні, ЦНС)8. Вплив професійних шкідливостей9. Установлення зв’язку захворювання з прийомом їжі10. Оцінювання клінічного ефекту від застосування антиалергійних

засобів і елімінації алергену

Клініко-лабораторне Клініко-лабораторне обстеженняобстеження

• проводять огляд хворого

• призначають дослідження крові, сечі, носового секрету, мокротиння

• рентгенографія ОГК, приносових пазух

• визначають наявність і ступінь обструкції дихальних шляхів

За результатами можна встановити:– локалізацію процесу (ніс, очі, шкіра, бронхи, травний

тракт)

– нозологію (поліноз, бронхіальна астма, дерматит)

– фазу захворювання (гостра фаза або ремісія)

Шкірні алергійні пробиШкірні алергійні проби

1. Нашкірні (крапельні, аплікаційні)

2. Скарифікаційні

3. Проба тест-уколом (prick-тест)

4. Внутрішньошкірні проби (з інфекційними алергенами)

ПоказаннямиПоказаннями є відомості анамнезу про роль алергену в генезі захворювання

Протипоказання до шкірних Протипоказання до шкірних алергійних пробалергійних проб

1. Гостра фаза алергії

2. Загострення супутніх хронічних захворювань

3. Гострі інтеркурентні інфекційні захворювання

4. Туберкульоз і віраж туберкулінових проб

5. Декомпенсовані стани при хворобах серця, печінки, нирок

6. Захворювання крові, онкологічні, системні й автоімунні захворювання

Протипоказання до шкірних Протипоказання до шкірних алергійних пробалергійних проб

7. Період лікування антигістамінними препаратами і мембраностабілізаторами, кортикостероїдами, бронхолітиками

8. Судомний синдром, нервові й психічні хвороби

9. Вагітність, грудне вигодовування, перші 2-3 дні менструального циклу

10.Вік до 3 років

11.Анафілактичний шок, синдроми Лаєлла і Стівенса-Джонсона в анамнезі

Провокаційні тестиПровокаційні тести

застосовують у разі розбіжності анамнезу і результатів шкірного тестування

1.1. НазальнийНазальний

2.2. КонКон’’юнктивальнийюнктивальний

3.3. ІнгаляційнийІнгаляційний

4.4. ПідПід’’язиковийязиковий

5.5. ПероральнийПероральний (елімінаційний, лейкоцитопенічний)

Імунолабораторне обстеженняІмунолабораторне обстеження

1. Можливість обстеження дітей до 2-3 років

2. Можливість дослідження в гострій фазі алергії

3. Виявлення полівалентної сенсибілізації в обмежений строк

4. Можливість дослідження при зміненій реактивності шкіри

5. Безпечні для хворого, не спричиняють додаткової сенсибілізації

6. Не вимагають відміни препаратів

Імунолабораторне обстеженняІмунолабораторне обстеження

радіоалергосорбентний тест (РАСТ) із визначенням специфічних IgE до різних алергенів

метод ПРІСТ для визначення загального IgE

тест Шеллі

тест дегрануляції тканинних базофілів

реакція лейкоцитолізу

тест ушкодження нейтрофілів

реакція гальмування міграції лейкоцитів

реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТР)

метод ІФА для визначення специфічного IgE

Імунолабораторне обстеженняІмунолабораторне обстеження

Неспецифічні методи дослідженняНеспецифічні методи дослідження:

концентрація гістаміну і гістамінази

гістамінопексична активність сироватки крові

метод визначення триптази

визначення кількості і функції популяцій та субпопуляцій Т- і В-лімфоцитів

концентрація ІК, Ig

функція моноцитів, макрофагів, нейтрофілів, ПК-клітин

4. Диференційна діагностика 4. Диференційна діагностика атопії та псевдоатопіїатопії та псевдоатопії

Псевдоатопічні реакціїПсевдоатопічні реакції

це реакції гіперчутливості, які не мають в основі свого розвитку імунного механізму, а формуються внаслідок безпосереднього впливу патогенів на джерела біологічно активних речовин

Механізми псевдоатопіїМеханізми псевдоатопії

1. Гістамінний механізм

2. Неадекватне посилення активації класичного й альтернативного шляхів комплементу

3. Порушення метаболізму жирних кислот і продуктів їх обміну

Гістамінний механізмГістамінний механізм

1. Гістамінолібераційний шлях: селективний неселективний (цитотоксичний)

2. Гістамінопектичний шлях

3. Надмірне надходження екзогенного гістаміну з іжею

4. Дизбактеріоз (посилення утворення біоактивних амінів)

Біологічні ефекти гістамінуБіологічні ефекти гістаміну

Рецептор Ефект

Н1-рецептори Вазоконстрикція. Посилення судинної проникності. Звуження бронхів. Тахікардія. Посилення свербежу. Посилення виділення лізосомних ферментів із нейтрофілів.

Н2-рецептори Вазодилатація. Розширення бронхів. Посилення шлункової секреції. Активація Т-лімфоцитів-супресорів. Інгібування виділення лізосомних ферментів із нейтрофілів.

Н3-рецептори Пригнічення синтезу й вивільнення гістаміну в центральній нервовій системі

Посилення активації Посилення активації комплементукомплементу

• активація фактора Хагемана під впливом патогенів, фізичного й емоційного навантаження

• активація калікреїн-кінінової системи

• активація комплементу

Порушення метаболізму Порушення метаболізму жирних кислотжирних кислот

• активація метаболізму арахідонової кислоти під впливом патогенів (ендотоксинів бактерій, ліків)

• підвищене утворення ейкозаноїдів

Дифдіагноз атопії та Дифдіагноз атопії та псевдоатопіїпсевдоатопії

ОзнакаОзнака АтопіяАтопія ПсевдоатопіяПсевдоатопія

Імунна стадія реакції обов’язкова відсутня

Алергійні захворювання в сімейному анамнезі

часто рідко

Залежність від дії конкретного антигену

є немає

Кількість антигену, що викликає реакцію

мінімальна відносно велика

Залежність між дозою антигену і виразністю реакції

немає є

Моно- чи поліалергія частіше моноалергія

частіше поліалергія

Дифдіагноз атопії та Дифдіагноз атопії та псевдоатопії (продовження)псевдоатопії (продовження)

ОзнакаОзнака АтопіяАтопія ПсевдоатопіяПсевдоатопія

Виникнення реакції при наступних введеннях антигену

виникає при повторному

введенні

реакції може не бути

Результати спеціальних методів обстеження:

Шкірні проби з алергенами

зазвичай позитивні

частіше негативні

Рівень загального IgE підвищений у межах норми

Імунорегуляторний індекс

зрушення в бік Т-хелперів

у межах норми

Ефективність терапії ефективне специфічне лікування

неспециф. лік-ня веде до зникнення клінічних проявів

5. Принципи5. Принципи лікування лікування алергійних захворюваньалергійних захворювань

Тактика терапії алергійних Тактика терапії алергійних захворюваньзахворювань

1.1. Гостра фазаГостра фаза – застосовують симптоматичні або неспецифічні патогенетичні засоби, засоби невідкладної терапії, елімінаційні заходи

2.2. Фаза ремісіїФаза ремісії – терапія спрямована на запобігання рецидиву захворювання (вторинна профілактика)

Групи антиалергійних Групи антиалергійних препаратівпрепаратів

1. Препарати антимедіаторної дії

2. Бронхолітики

3. Інгібітори розвитку запалення

4. Імунотропна терапія

Препарати антимедіаторної дії Препарати антимедіаторної дії (антигістамінні)(антигістамінні)

І поколінняІ покоління:

дифенгідрамін

мебгідролін

клемастин

хлоропірамін

ципрогептадин

ІІ поколінняІІ покоління:

цетиризин

астемізол

терфенадин

лоратадин

акривастин

ІІІ поколінняІІІ покоління:

дезлоратадин

фексофенадин

Антигістамінні препаратиАнтигістамінні препаратиІ поколінняІ покоління

• короткочасність терапевтичної дії (1,5-3 год)

• неповне зв’язування з Н1-рецепторами (~30%)

• прохідність через ГЕБ (сонливість, погіршення координації рухів)

• тахіфілаксія (звикання до 7-12 доби)

• неселективність дії (блокатори М-холінових, серотонінових та α-адренорецепторів)

• стимуляція апетиту

• потенціювання седативного ефекту під впливом алкоголю та депресантів ЦНС

Антигістамінні препаратиАнтигістамінні препаратиІІ поколінняІІ покоління

• швидкий початок і достатня тривалість дії (12-24 год)

• висока спорідненість до Н1-рецепторів

• низька (або відсутня) прохідність через ГЕБ (відсутність седативного ефекту)

• відсутність тахіфілаксії (можливе тривале застосування)

• селективність дії (відсутність блокади інших рецепторів)

• відсутність впливу на апетит

• відсутність посилення седативного ефекту під впливом алкоголю та можливість поєднання із депресантами ЦНС

Антигістамінні препаратиАнтигістамінні препаратиІІІ поколінняІІІ покоління

• властивості препаратів такі ж, як і препаратів ІІ покоління

• є активними метаболітами лоратадину та терфенадину

• блокують виділення прозапальних цитокінів і хемокінів, як ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-13

• блокують продукцію супероксидного аніону активованими нейтрофілами

• гальмують адгезію і хемотаксис еозинофілів

• гальмують експресію молекул адгезії

• блокують IgE-залежне виділення гістаміну, простагландину D2 і лейкотрієну С4

БронхолітикиБронхолітикиСимпато-Симпато-

міметикиміметики:адреналінізопреналінтербуталінсальбутамолфенотеролефедринтеофедрин

ХолінолітикиХолінолітики:іпратропію бромідтіотропію бромід

Метил-Метил-ксантиниксантини:

теофілін

теотард

теопек

Інгібітори розвитку запаленняІнгібітори розвитку запалення

1. Мембраностабілізатори

2. Глюкокортикоїди

3. Модифікатори лейкотрієнів

МембраностабілізаториМембраностабілізатори

• недокроміл натрію

• кромоглікат натрію

• кетотифен

стабілізують мембрани опасистих клітин

попереджують вивільнення медіаторів алергійного запалення (гістаміну та інших БАР)

ГлюкокортикоїдиГлюкокортикоїди• Посилення транскрипції протизапальних генівПосилення транскрипції протизапальних генів:

– посилення синтезу протизапальних білків (ліпокортину 1, інгібітору SLP, інгібітору κВ, ІЛ-10, антагоніста рецептора ІЛ-1, нейтральних ендопептидаз)

– посилення експресії β2-АР

• Пригнічення транскрипції прозапальних генівПригнічення транскрипції прозапальних генів:– пригнічення синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ФНП-α,

ГМ-КСФ, ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-11, ІЛ-8 та ін.)– інгібування запальних ферментів (NO-синтази, ЦОГ-2,

фосфоліпази А2, ендотеліну 1)

– вплив на клітинні рецептори (зростає продукція розчинного рецептора до ІЛ-1)

– виживання клітин (посилюється апоптоз еозинофілів, тканинних базофілів)

– пригнічення експресії молекул адгезії (ІСАМ-1, Е-селектин)

ГлюкокортикоїдиГлюкокортикоїди

1.1. системної діїсистемної дії: гідрокортизон – 20 мг кортизон – 25 мг преднізолон – 5 мг метилпреднізолон – 4 мг дексаметазон – 0,75 мг бетаметазон – 0,75 мг триамцинолон – 4 мг

2.2. місцевої діїмісцевої дії: беклометазон – 1000 мкг будесонід – 800 мкг флунізолід – 800 мкг мометазон – 600 мкг флютиказон – 500 мкг

Модифікатори лейкотрієнівМодифікатори лейкотрієнів

Інгібітори синтезу Lt (зілеутон)

Блокатори рецепторів до Lt (монтелукаст, зафірлукаст)

зменшується утворення і дія Lt C D E (повільно реагуючої субстанції анафілаксії)

зменшення проявів алергійного запалення у слизовій оболонці бронхів

Імунотерапія алергійних Імунотерапія алергійних захворюваньзахворювань

1. Специфічна імунотерапія

2. Неспецифічна імунотерапія

Специфічна імунотерапія Специфічна імунотерапія алергійних захворюваньалергійних захворювань

проводиться тільки при атопічних захворюваннях із чітко доведеним причинним алергеном і неможливістю його усунення

використовують алергенні вакцини дозування в одиницях NOON (об’єм антигену, який

екстрагують з 1 мкг пилку), TNU (од. загального азоту), PNU (од. білкового азоту) – 1 PNU = 2,6 TNU = 2 NOON

вирізняють цілорічну, передсезонну і сезонну імунотерапію

класичний метод полягає в підшкірному введенні в період ремісії алергену серійного виробництва у зростаючих дозах, що веде до планомірного виснаження запасів медіаторів патохімічної стадії реакції

Неспецифічна імунотерапія Неспецифічна імунотерапія алергійних захворюваньалергійних захворювань

1. Тимічні препарати тваринного походження (тималін, тактивін, тимоптин) синтетичні (тимоген) тимоміметичні препарати (левамізол, діуцифон)

2. Препарати кістково-мозкового походження (мієлопід)

3. Препарати грибкового походження (нуклеїнат натрію)

4. Лізати мікроорганізмів, екстракти і препарати з рибосом (бронхо-мунал, рибомуніл)

5. Імуноглобуліни

6. Цитокіни (інтерферони, ІЛ-2)

7. Імунодепресанти

8. Плазмаферез, імуноферез

Неспецифічна імунотерапія Неспецифічна імунотерапія алергійних захворюваньалергійних захворювань

1. Сприяє перемиканню імунної реакції на Th1-залежний шлях, що зменшує прояви атопії (Th2-залежної)

2. Блокуючий ефект антитіл, індукція антиідіотипової імунної відповіді проти IgE, імуномодулювальний вплив на В-лімфоцити (дія на Fc-рецептори)

3. Зниження концентрації ЦІК

Особливості лікування Особливості лікування псевдоатопічних реакційпсевдоатопічних реакцій

1. Виключити або зменшити вплив провокуючого фактору: дієта сорбенти лікування основного захворювання

2. При переважанні гістамінного механізму: антигістамінні препарати мембраностабілізатори

3. При переважанні неадекватної активації системи комплементу: С1-інгібітор (свіжозаморожена плазма) ε-амінокапронова кислота (інгібітор плазміну)

4. При переважанні порушень обміну арахідонової кислоти: модифікатори лейкотрієнів